不寧腿綜合征發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

1、.不寧腿綜合征發(fā)病機(jī)制不寧腿綜合征發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展及診療進(jìn)展唐黎黎唐黎黎.不寧腿綜合征的定義 發(fā)病機(jī)制尚不明確，沒有明確定義 是一種主觀癥狀，從字面看，是一種一刻不得安寧的腿部癥狀。病人常抱怨有一種難以抑制的內(nèi)在沖動(dòng)想要移動(dòng)患肢，通常是腿部，88%病人同時(shí)有難以言喻的不舒服感覺（如麻、脹、緊、酸、癢、灼熱、螞蟻爬感等） 特點(diǎn)：靜息時(shí)明顯，夜間睡眠時(shí)加重，活動(dòng)下肢后可暫時(shí)緩解。.Restless Legs Syndrome，RLS RSL是一種常見的感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病 夜間睡眠或安靜時(shí)出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，迫使捶打、活動(dòng)雙腿、下床走動(dòng)以緩解癥狀，是導(dǎo)致睡眠障礙最常見的原因之一。.RLS的

2、醫(yī)學(xué)史 1685年，最早的描述，由Thomas Willis以拉丁文記載了相關(guān)癥狀：當(dāng)這些人躺在床上準(zhǔn)備睡眠的時(shí)候，上下肢的肌腱跳躍抽動(dòng)，肢體的每一部分都不安的抖動(dòng)，就像他們處在巨大的痛苦之中一樣。 （The London Practice of Physick，1st edn） 19世紀(jì)，Wittmaack進(jìn)一步認(rèn)為該病癥與焦慮癥密切相關(guān)。.RLS的醫(yī)學(xué)史 1945年，Carl Ekbom提出了“Restless Legs Syndrome，RLS”這一名稱，并清楚界定了這一癥候群的臨床癥狀。 1995年，國際不寧腿綜合征研究組發(fā)表了診斷不寧腿綜合征的基本要素。 2003年，美國國立衛(wèi)生研究

3、院和國際不寧腿綜合征研究組對診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。.RLS的醫(yī)學(xué)史 2006年，在European Journal of Neurology雜志EFNS發(fā)表了RLS和周期性睡眠性肢動(dòng)癥的診治指南 2009年，在中華神經(jīng)科雜志發(fā)表了中國的不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南.RLS 任何年齡段均可起病，隨年齡增加患病率升高 女性多于男性，男女比例約為1:2 慢性病程，病程可以有波動(dòng) 臨床醫(yī)師認(rèn)識不足，早期誤診和漏診率高.The REST General Population StudyRLS sufferers N=41619%未尋求診治81%咨詢醫(yī)師25%未診斷75%診斷94%誤診6%診斷為RLSR

4、LS sufferers：患者RLS癥狀出現(xiàn)至少每周2次，并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生中度到重度的影響。ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.認(rèn)識不足，易漏診/誤診 原因： 診斷依賴病史，目前無簡單有效的檢測方法來幫助診斷 患者給出的非特異性、單一的描述，常使醫(yī)生診斷為其他常見疾病 “睡不著覺，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼痛”.RLS對患者的危害 影響睡眠入睡困難，睡眠難以維持，睡眠質(zhì)量差 日間功能減退疲憊乏力，工作易出錯(cuò) 容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙 影響生活質(zhì)量 健康狀況惡化 發(fā)生認(rèn)知功能障礙；已有疾病難以控制（糖尿病、高血壓病

5、）； 妊娠婦女易出現(xiàn)并發(fā)癥；尿毒癥患者預(yù)后變差甚至致死Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346.ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.Sevim S,et al.Neurology.2003;61:1562-1569.流行病學(xué) 一般人群患病率為7.2%-11.5%。 亞洲人群患病率低于西方國家 日本4.6%，韓國12.1%，新加坡55y）0.6%Primary healthcare center1000（=21y）0.1%臺(tái)灣General population1.5%日本Non-institui

6、tionalized population8900（=65y）1.06%.歐美國家RLS患病率國家/樣本量RLS任何頻率（%）RLS=一次/周（%）RLS=2次/周（%）Clinically relevant RLS sufferers（%）France（n=1884）10.86.65.54.2Germany（n=1929）4.12.72.01.3Italy（n=1768）6.74.23.12.4Spain（n=1896）4.93.53.12.0UK（n=1950）8.65.64.92.3USA（n=5964） 7.65.84.83.1總樣本量n=153917.25.04.12.7.RLS年齡

7、分布和流行病學(xué)ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.臨床表現(xiàn) 部位：發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的、難以忍受的、痛苦的異常感覺，以腓腸肌最常見，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn)，通常為對稱性。 異常感覺：下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂、蠕動(dòng)、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續(xù)數(shù)秒或1分鐘，反復(fù)發(fā)生?；颊咄稳荨皼]有一個(gè)舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強(qiáng)烈要運(yùn)動(dòng)的感覺。 強(qiáng)迫性動(dòng)作：患者被迫踢腿、活動(dòng)關(guān)節(jié)或者按摩腿部，并導(dǎo)致過度活動(dòng)。休息時(shí)出現(xiàn)癥狀，活動(dòng)可以部分或者完全緩解癥狀。一夜數(shù)次發(fā)生，具有典型的晝夜規(guī)律，多出現(xiàn)在晚上和上半夜，發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點(diǎn)

8、之間。 失眠是其必然的結(jié)果，對患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。.臨床表現(xiàn) 睡眠中周期性肢動(dòng)(PLM)：大多數(shù)患者伴發(fā)，發(fā)生在快速動(dòng)眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運(yùn)動(dòng)，形式多樣。典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動(dòng)指數(shù)增高可支持RLS。.RLS臨床特征和診斷 睡眠相關(guān)癥狀 腿部難以描述的不適感 疼痛 不能靜息/被迫運(yùn)動(dòng) 不能獲得舒適感 精力耗竭/疲乏 腿部抽動(dòng) 日間過度睡眠 其他癥狀患者主訴癥狀43.4%27.0%21.4%11.8%11.1%10.2%9.3%6.0%15.8%.RLS臨床特征和診斷 2003

9、年Allen RP提出四項(xiàng)基本診斷標(biāo)準(zhǔn)、三項(xiàng)支持性臨床特點(diǎn)&三項(xiàng)相關(guān)的臨床特點(diǎn) 四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 被迫活動(dòng)下肢，通常伴有或者起因是下肢難以形容的感覺異常和不適 休息時(shí)或不活動(dòng)時(shí)被迫活動(dòng)或者感覺異常開始或加重 通過活動(dòng)，例如走動(dòng)或拉伸，能部分或完全減輕被迫活動(dòng)或者感覺異常，而且這種緩解作用能至少持續(xù)到活動(dòng)結(jié)束 被迫活動(dòng)或感覺異常在傍晚或夜間重于白天，或者僅發(fā)生在傍晚或夜間.RLS臨床特征和診斷 支持點(diǎn) 家族史：約50%患者有陽性家族史 幾乎所有患者使用多巴胺能藥物治療有效 患者在睡眠中或醒時(shí)出現(xiàn)周期性肢動(dòng) 臨床相關(guān)特點(diǎn) 臨床病程多樣：在輕度患者中波動(dòng)，在中重度患者中為慢性進(jìn)展性 睡眠障礙；白天疲

10、倦乏力 除鐵缺乏、懷孕，終末期腎病等原發(fā)病外，查體和輔助檢查無異常.中國2009年不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南 臨床診斷依據(jù)，必須具備下面4個(gè)臨床特點(diǎn)： 因腿部不適引發(fā)的腿部活動(dòng) 休息后（坐和躺）可使癥狀出現(xiàn)或加重 持續(xù)活動(dòng)可使癥狀部分或完全緩解 夜間癥狀加重 支持診斷證據(jù) 陽性家族史者 周期性肢體運(yùn)動(dòng) 多巴胺能藥物治療有效.鑒別診斷 夜間腿肌痙攣：夜間突發(fā)的肌肉痙攣，伸展腿部、站立、走動(dòng)可使癥狀緩解，有明顯的肌肉疼痛，而不是感覺異常，可觸及痙攣肌肉。 靜坐不能：應(yīng)用多巴胺受體阻斷劑后因?yàn)閮?nèi)心不安寧而出現(xiàn)坐立不安，常伴輕度錐體外系癥狀，無家族史，無晝夜節(jié)律變化，很少影響睡眠。.鑒別診斷 焦

11、慮癥：以焦慮情緒為主要表現(xiàn)，常伴有頭痛、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、出汗、尿頻、運(yùn)動(dòng)性不安，無晝夜節(jié)律，活動(dòng)后癥狀不能緩解。 周圍神經(jīng)病變：多有壓迫、外傷、骨折、腫瘤、炎癥、糖尿病、鉛中毒等病史，病變范圍符合神經(jīng)分布，有明確的感覺和運(yùn)動(dòng)功能異常，一般不引起腿部活動(dòng)，無晝夜節(jié)律，活動(dòng)后癥狀不能緩解。.RLS發(fā)病機(jī)制假說 RLS 家族家族/基因基因鐵缺乏鐵缺乏帕金森?。颗两鹕。坷^發(fā)因素：腎繼發(fā)因素：腎臟疾病、周圍臟疾病、周圍神經(jīng)病神經(jīng)病腦、脊髓腦、脊髓功能異常功能異常妊娠妊娠.遺傳因素 5092%原發(fā)性原發(fā)性RLS有陽性家族史，有陽性家族史， RLS 在單卵雙胎孿生子中的發(fā)病率有很高在單卵雙胎孿

12、生子中的發(fā)病率有很高的一致性，的一致性， 在一項(xiàng)對在一項(xiàng)對12對單卵雙胎孿生子的研究中有對單卵雙胎孿生子的研究中有10對呈現(xiàn)出對呈現(xiàn)出RLS發(fā)病一致性，表明遺傳因發(fā)病一致性，表明遺傳因素與素與RLS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 可疑基因?yàn)?2q、14q和19q，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。.RLS基因?qū)W特征定位遺傳方式發(fā)病年齡人群RLS112q22-23.3AR非特異加拿大，法國，德國RLS214q13-22AD26y，18-42y意大利RLS39q24-22AD非特異美國RLS42q33AD33y，12-60y意大利RLS520p13AD27y法國，加拿大未命名4q25-26AD21y

13、，9-40y未命名17p11-13AD未知.中樞多巴胺通路失調(diào)支持RLS中樞多巴胺通路失調(diào)的證據(jù)Turjanski N et al. PET顯像RLS尾狀核、殼核18F-DOPA攝取降低。Ruottinen HM et al. 18F-DOPA PET顯像PLMD-RLS患者尾狀核、殼核攝取率88%、89%。反應(yīng)多巴脫羧酶活性。Ruottinen HM et al.,Neurology,2000Turianski N et al., Neurology,1999.中樞多巴胺通路失調(diào) RLS經(jīng)顱磁刺激（TMI）短潛伏期皮質(zhì)內(nèi)抑制（SICI）較正常組織顯著減少，提示皮層興奮性增加。 多巴胺受體激動(dòng)

14、劑卡麥角林（Carbergoline）增加RLS TMI引起的SICI。 RLS源于多巴胺通路失調(diào)。Nardone R et al.,Acta Neurol Scand 2006.中樞多巴胺通路失調(diào)(多巴胺能A11細(xì)胞) A11區(qū)位于下丘腦，與睡眠相關(guān)核團(tuán)毗鄰，是脊髓多巴胺能纖維聯(lián)系的唯一區(qū)域。 6-羥多巴胺-小鼠A11細(xì)胞毀損-D2/D3受體表達(dá)下降，均導(dǎo)致小鼠運(yùn)動(dòng)增加，制造RLS動(dòng)物模型。 羅匹尼羅（Ropinirole）治療有效。 RLS發(fā)生與A11區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元相關(guān)。黑質(zhì)致密部的病理檢查沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺的減少。黑質(zhì)致密部的病理檢查沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺的減少。中樞神經(jīng)其他多巴胺通路而不是黑質(zhì)

15、紋狀體多巴胺通路的中樞神經(jīng)其他多巴胺通路而不是黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路的神經(jīng)元退變與神經(jīng)元退變與RLS發(fā)病密切相關(guān)。發(fā)病密切相關(guān)。Zhao H et al.,J Neurosci Res,2007.腦皮質(zhì)功能異常 高分辨率3D MRI，優(yōu)化體素形態(tài)學(xué)研究（optimized voxel-based morphometry） RLS雙側(cè)初級感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)灰質(zhì)容積減少，波及左側(cè)初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)。Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007.腦白質(zhì)異常 部分各項(xiàng)異性（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）評估白質(zhì)完整性。 初級、次級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和基底節(jié)聯(lián)系

16、白質(zhì)纖維FA降低。Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007.脊髓功能異常 局灶性脊髓傳遞通路異?；蛘呒顾钃p傷 脊髓上位神經(jīng)元對脊髓發(fā)放抑制沖動(dòng)的作用缺失 脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周期性肢動(dòng)） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺減少可能是引起脊髓上抑制性沖動(dòng)減少的原因。.脊髓H-反射異常 PLMs（periodic limb movements）-周期性肢動(dòng) 表現(xiàn)為不自主的重復(fù)的腿部抽動(dòng)，通常多發(fā)生在睡眠時(shí)，一分鐘內(nèi)科重復(fù)多次，單側(cè)或雙側(cè)均可出現(xiàn)，但該表現(xiàn)非RLS特有。 PLM患者H-反射晚期抑制減弱，RLS脊髓水平抑制減弱。 H反射是脊髓單突觸反射，代表脊髓前角

17、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性。Rijsman RM et al.,Clinical Neurophysiology 2005.鐵異常鐵缺乏多巴胺能異常，其他神經(jīng)遞質(zhì)（阿片、谷氨酸、組氨酸等異常）RLSAllen RP et al.,Movement disorder 2007ID導(dǎo)致RLS動(dòng)物及細(xì)胞模型鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可影響多巴胺系統(tǒng)功能。.下肢循環(huán)障礙 對RLS患者進(jìn)行腓腸肌活檢，發(fā)現(xiàn)67.6%的患者有血管炎性改變，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹或內(nèi)膜增厚，甚至血管閉塞壞死，周圍炎性細(xì)胞浸潤和肌束間結(jié)締組織增生。 體外反搏增強(qiáng)法改善全身的血液循環(huán)對RLS有效。肢

18、體血液循環(huán)障礙可能是導(dǎo)致RLS感覺癥狀的原因。.妊娠研究者年份人群患病率%可能機(jī)制Ekobom194548611生理激素Jolivet195310027Ekobom196020222激素（高泌乳素、雌激素等）Goodman198850019心理精神-行為Manconi200220019妊娠導(dǎo)致鐵代謝異常、低血紅蛋白血癥.繼發(fā)性因素 尿毒癥/終末期腎功能不全 RLS/PLM 6.6-62% 高磷酸血癥，低甲狀旁腺素，低血紅蛋白與尿毒癥合并RLS/PLM相關(guān)。 糾正貧血，使用促紅素，透析，腎移植使RLS癥狀改善。 周圍神經(jīng)病變 DM周圍神經(jīng)病合并RLS 8.8% 多發(fā)性周圍神經(jīng)病合并RLS 5.2

19、% 感覺傳入通路障礙在感覺傳入通路障礙在RLS發(fā)病中起重要做用；許多發(fā)病中起重要做用；許多RLS患者感覺和運(yùn)患者感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常；神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常；神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)RLS患者的軸索有輕度萎縮。患者的軸索有輕度萎縮。.與帕金森病的關(guān)系 Tan（2002） 125PD患者 0.8%RLS一樣表現(xiàn) 0例符合IRLSSG標(biāo)準(zhǔn) Krishnan（2003） 126PD患者 7.9%RLS一樣表現(xiàn) Ondo（2002） 303PD患者 20.8%RLS一樣表現(xiàn)RLS和和PD為兩種病理過程，為兩種病理過程，PD患者可有患者可有RLS樣表樣表現(xiàn)，多為繼發(fā)現(xiàn)象，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者少，原發(fā)性現(xiàn)，多

20、為繼發(fā)現(xiàn)象，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者少，原發(fā)性RLS患者并不增加患者并不增加PD患病風(fēng)險(xiǎn)?；疾★L(fēng)險(xiǎn)。.RLS的治療 一般治療： 改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，建立規(guī)則的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素，如酒精、咖啡，適度運(yùn)動(dòng)，松弛療法，按摩，生物電反饋等。 原發(fā)性RLS的藥物治療： AASM（美國睡眠障礙協(xié)會(huì)） 多巴胺能藥物為一線用藥 中重度患者推薦使用多巴胺受體激動(dòng)劑.RLS的治療 繼發(fā)性RLS的治療 首先治療病因 如缺鐵者補(bǔ)鐵，避免誘發(fā)或加重RLS的藥物，如抗抑郁藥，多巴胺受體拮抗劑等。.RLS的治療藥物適用劑量常見不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)多巴胺能藥物一線用藥左旋多巴左旋多巴癥狀較輕或間斷發(fā)作50-200mg惡心嘔

21、吐，體位性低血壓，癥狀加重，幻覺等羅匹尼羅中重度1-6mg普拉克索普拉克索中重度0.125-0.75mg惡心，頭痛抗癲癇藥物二線用藥加巴噴丁加巴噴丁對Das不耐受的患者300-2400mg鎮(zhèn)靜，頭暈，疲勞，欲睡，共濟(jì)失調(diào)阿片類三線用藥羥考酮其他藥物無效5-25mg鎮(zhèn)靜、便秘、惡心藥物依賴苯二氮卓輔助治療氯硝西泮存在睡眠障礙而對其他藥物療效欠佳0.25-2mg耐受，鎮(zhèn)靜.RLS的治療確定有效的藥物確定有效的藥物多巴胺類藥物：美多巴、羅匹尼羅、普拉克索抗癲癇藥物：加巴噴丁可能奏效的藥物可能奏效的藥物多巴胺類藥物：羅替戈汀、溴隱亭阿片類藥物：羥考酮抗癲癇藥物：卡馬西平、丙戊酸鈉維生素及礦物藥物：靜脈

22、鐵劑注射（由終末期腎功能衰竭引起的RLS）研究中的藥物研究中的藥物多巴胺類藥物：二氫麥角隱亭、麥角乙脲阿片類藥物：反胺苯環(huán)醇 、美沙酮（非常嚴(yán)重患者）抗癲癇藥物：托吡酯NMDA拮抗劑：金剛烷胺維生素及礦物質(zhì)：鎂，葉酸.RLS治療藥物-左旋多巴 8項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑有效性 首劑100-300mg睡前服用，3小時(shí)后可加服第二劑 改善運(yùn)動(dòng)和感覺癥狀評分，PLMS和生活質(zhì)量評分 癥狀加重、癥狀反彈癥狀加重（80%出現(xiàn)）：RLS患者在下午、傍晚及休息后更快發(fā)病，服藥后癥狀緩解時(shí)間縮短，癥狀波及手臂及軀干。大劑量左旋多巴、低血清鐵易引發(fā)，機(jī)制與紋狀體D1受體過度刺激有關(guān)，可嘗試多巴受體激動(dòng)劑。癥狀反彈（25%出現(xiàn)）：晨間感覺癥狀、運(yùn)動(dòng)癥狀加重，可嘗試控釋片.RLS治療藥物-多巴胺受體激動(dòng)