自身免疫性肝病治療進(jìn)展-廣西[1]

1、王貴強(qiáng)王貴強(qiáng)北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心感染疾病科暨肝病中心 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases)自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）重疊綜合征重疊綜合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性膽管炎（自身免疫性膽管炎（AIC）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH)女性多見女性多見免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸

2、潤(rùn)病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤(rùn)ALT，AST升高，升高， -球蛋白或球蛋白或/和和IgG增高增高自身抗體自身抗體: ANA, SMA，抗，抗LKM1，抗，抗SLA/LP急性、慢性、重型急性、慢性、重型免疫抑制劑治療有效免疫抑制劑治療有效Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497新的簡(jiǎn)化的診斷積分系統(tǒng)新的簡(jiǎn)化的診斷積分系統(tǒng)變量變量 cutoff值值 分值分值A(chǔ)NA或或SMA 1:40 1ANA或或SMA 1:80 2或或LKM 1:40 2或或SLA 陽(yáng)性陽(yáng)性 2I

3、gG ULN 1 1.1ULN 2 肝組織學(xué)肝組織學(xué) 符合符合AIH 1 典型典型AIH 2排除病毒性肝炎排除病毒性肝炎 26 疑診，疑診， 7 確診。確診。Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12.Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176.自身免疫性肝炎的治療自身免疫性肝炎的治療特異性治療方法：抗炎或免疫抑制劑特異性治療方法：抗炎或免疫抑制劑v長(zhǎng)期病情穩(wěn)定長(zhǎng)期病情穩(wěn)定v維持病情穩(wěn)定：強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，維持病情穩(wěn)定：強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，UDCA預(yù)防和治療免疫抑制劑的副作用預(yù)防和治療免疫抑制劑的

4、副作用v骨質(zhì)疏松，感染，糖尿病，消化道潰瘍，精骨質(zhì)疏松，感染，糖尿病，消化道潰瘍，精神神經(jīng)癥狀等神神經(jīng)癥狀等預(yù)防和治療肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥預(yù)防和治療肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥v門脈高壓，門脈高壓，HCC，肝衰竭（黃疸，腹水，肝，肝衰竭（黃疸，腹水，肝性腦病等）性腦病等）AIH治療適應(yīng)癥治療適應(yīng)癥絕對(duì)絕對(duì)相對(duì)相對(duì)血清血清AST10倍正常值上倍正常值上限限癥狀（乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸）癥狀（乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸）血清血清AST5倍正常值上限，倍正常值上限，-球蛋白球蛋白2倍正常值上限倍正常值上限血清血清AST和（或）和（或）-球蛋白球蛋白低于絕對(duì)指征標(biāo)準(zhǔn)低于絕對(duì)指征標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)檢查示橋接壞死或組織學(xué)檢查示橋接壞死或

5、多小葉壞死多小葉壞死界面性肝炎界面性肝炎藥物治療藥物治療 聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 強(qiáng)的松方案強(qiáng)的松方案 給藥時(shí)間給藥時(shí)間(周周) 強(qiáng)的松強(qiáng)的松(mg/d) 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(mg/d) 強(qiáng)的松強(qiáng)的松(mg/d) 1 30 50 60 1 20 50 40 2 15 50 30 維持至治療維持至治療終點(diǎn)終點(diǎn) 10 50 20 相對(duì)禁忌癥相對(duì)禁忌癥 血細(xì)胞減少、活動(dòng)的惡性腫血細(xì)胞減少、活動(dòng)的惡性腫瘤、懷孕或計(jì)劃懷孕、不能瘤、懷孕或計(jì)劃懷孕、不能耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷、短程（基轉(zhuǎn)移酶缺陷、短程（6個(gè)月）實(shí)驗(yàn)性治療個(gè)月）實(shí)驗(yàn)性治療絕經(jīng)期后、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)期后、骨

6、質(zhì)疏松、情緒不穩(wěn)定、痤瘡或情緒不穩(wěn)定、痤瘡或庫(kù)興樣征、肥胖、高庫(kù)興樣征、肥胖、高血壓、糖尿病血壓、糖尿病治療建議治療建議初始劑量：?jiǎn)斡茫撼跏紕┝浚簡(jiǎn)斡茫?0mg40mg/日，聯(lián)合硫唑日，聯(lián)合硫唑嘌呤：嘌呤：30mg20mg/日日逐漸減量：逐漸減量：5mg/周至周至5mg/月月維持量：維持量：105mg/日日基本療程：至少基本療程：至少1年，肝硬化者長(zhǎng)期維持治療年，肝硬化者長(zhǎng)期維持治療鞏固治療：出現(xiàn)組織學(xué)改善后繼續(xù)治療至少半鞏固治療：出現(xiàn)組織學(xué)改善后繼續(xù)治療至少半年。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定比例：年。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定比例：v維持治療維持治療4年：年：67% ，維持治療，維持治療2年：年：17%，維持

7、治，維持治療少于療少于2年：年：10%Kanzler S, et al. J Hepatol 2001;34:354355其它有治療價(jià)值的藥物其它有治療價(jià)值的藥物藥物藥物 劑量劑量 機(jī)制機(jī)制 環(huán)孢素環(huán)孢素 56mg/kg/日日 鈣調(diào)磷酸蛋白酶抑制劑，鈣調(diào)磷酸蛋白酶抑制劑，(Ciclosporin) IL-2 ，T細(xì)胞增值細(xì)胞增值 ，TGF- 他克莫司他克莫司 4mg，2次次/日日 同上同上(Tacrolimus)霉酚酸酯霉酚酸酯(驍悉驍悉) 1g，2次次/日日 嘌呤抑制劑，嘌呤抑制劑，DNA合成合成 T細(xì)胞增值細(xì)胞增值布地奈德布地奈德 3mg，3次次/日日 皮質(zhì)激素類，皮質(zhì)激素類，(Budes

8、onide) 但肝臟首過(guò)效應(yīng)高，副作用小但肝臟首過(guò)效應(yīng)高，副作用小膽汁淤積性肝病膽汁淤積性肝病肝細(xì)胞肝細(xì)胞膽管妊娠肝內(nèi)妊娠肝內(nèi) 膽汁淤積膽汁淤積 (ICP)原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)Be 07-06膽汁膽汁Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary CirrhosisPBC的治療的治療 藥物藥物皮質(zhì)激素（皮質(zhì)激素（cort

9、icosteroids)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素秋水仙素 (cochicine)馬洛替脂馬洛替脂 （malotilate)沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸熊去氧膽酸(UDCA) 布地奈德布地奈德 (budesonide) 療效療效可能可能很小很小無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)研究中研究中很小很小無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)肯定肯定有待深入有待深入 副作用副作用 000 Schiffs Disease of the Liver, 8th ed, 1999

10、:684UDCA（優(yōu)思弗）（優(yōu)思弗）UCDA為二羥膽酸，是機(jī)體正常膽汁酸為二羥膽酸，是機(jī)體正常膽汁酸的一部分，約占的一部分，約占1。UCDA最初用于治療膽固醇性膽結(jié)石最初用于治療膽固醇性膽結(jié)石對(duì)對(duì)PBC，PSC，囊性纖維化并慢性肝病，囊性纖維化并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等化學(xué)合成制劑和生物提取制劑化學(xué)合成制劑和生物提取制劑Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31:1005101UDCA（優(yōu)思弗）作用機(jī)理（優(yōu)思

11、弗）作用機(jī)理減輕內(nèi)源性膽鹽毒性減輕內(nèi)源性膽鹽毒性v穩(wěn)定肝細(xì)胞膜穩(wěn)定肝細(xì)胞膜v降低疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的破壞降低疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的破壞v利膽作用利膽作用v抑制腸道內(nèi)源性膽鹽的重吸收抑制腸道內(nèi)源性膽鹽的重吸收v抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁v通過(guò)改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性通過(guò)改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡v減輕線粒體膜通透性改變減輕線粒體膜通透性改變v阻止阻止Bax移位移位UDCA（優(yōu)思弗）作用機(jī)理（優(yōu)思弗）作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用v影響肝臟影響肝臟HLA表達(dá)表達(dá)v抑制抑制B細(xì)胞，降低免疫球蛋白細(xì)胞，降低

12、免疫球蛋白v抑制抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等等v抑制抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等，降低等，降低CTL活化活化v抑制抑制 -IFN產(chǎn)生產(chǎn)生影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)vUCDA及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮拮抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少細(xì)胞損傷抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少細(xì)胞損傷v影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞外滲作用外滲作用薈萃分析評(píng)價(jià)薈萃分析評(píng)價(jià)UDCA治療價(jià)值治療價(jià)值7個(gè)個(gè)RCT臨床研究，其中臨床研究，其中6個(gè)有隨訪。共個(gè)有隨訪。共1038例病人納入評(píng)價(jià)例病人納入評(píng)價(jià)結(jié)論

13、：結(jié)論：vUDCA能夠顯著改善肝生化指標(biāo)，但對(duì)瘙癢，能夠顯著改善肝生化指標(biāo)，但對(duì)瘙癢，乏力等無(wú)明顯效果乏力等無(wú)明顯效果vUDCA能夠控制病情進(jìn)展，尤其是早期病例（能夠控制病情進(jìn)展，尤其是早期病例（I和和II期）。期）。vUDCA長(zhǎng)期治療可以減少肝移植，降低病死率。長(zhǎng)期治療可以減少肝移植，降低病死率。Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538UDCA長(zhǎng)期治療長(zhǎng)期治療PBC研究研究192例，應(yīng)用例，應(yīng)用UDCA 15mg/kg/日，平均治日，平均治療療6.8年。年。結(jié)果：結(jié)果：v治療有應(yīng)答的患者（治療治療有應(yīng)答的患者（治療1年時(shí)，年時(shí)，

14、ALP水平水平下降超過(guò)基線的下降超過(guò)基線的40%），生存率和同地區(qū)非），生存率和同地區(qū)非PBC人群相當(dāng)。人群相當(dāng)。結(jié)論：結(jié)論：UDCA治療有效，尤其是早期患治療有效，尤其是早期患者可獲得更好效果者可獲得更好效果PARS A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715720UDCA治療治療PBC隨訪研究隨訪研究10年年不需要肝移植生存率不需要肝移植生存率297例例PBC應(yīng)用應(yīng)用UDCA治療，平均治療，平均68個(gè)月個(gè)月隨訪隨訪10年年結(jié)論：結(jié)論：v在開始治療時(shí)無(wú)黃疸、白蛋白正?；驘o(wú)肝硬在開始治療時(shí)無(wú)黃疸、白蛋白正常或無(wú)肝硬化者，其生存率明顯提高?；撸渖媛拭黠@提

15、高。ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050UDCA治療治療PBC隨訪研究隨訪研究10年年不需要肝移植生存率不需要肝移植生存率ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050a 正常膽紅素水平正常膽紅素水平 (n=196)b 膽紅素升高膽紅素升高 (n=84)(p 0.0001).a 白蛋白正常白蛋白正常 (n=239)b 白蛋白降低白蛋白降低 (n=41)(p = 0.0002).UDCA 單一治療單一治療(n = 24)UDCA + 布地奈德布地奈德(n =

16、26)ALP% 治療前水平Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918月UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療和布地奈德聯(lián)合治療PBCRautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747-22-25-34-10207060-200204080-40分期分期 纖維化纖維化 炎癥炎癥UDCAUDCA +布地奈德布地奈德改善改善 %加重加重 (n = 41/36)- 3年后肝臟組織學(xué)年后肝臟組織學(xué) -UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療和布地奈德聯(lián)合治療PBC 原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎Primary Sclerosing

17、Cholangitis (PSC)PSC治療治療大劑量大劑量UDCA ：2030mg/kg/日日激素的治療效果不佳激素的治療效果不佳內(nèi)鏡或介入治療：擴(kuò)張或支架內(nèi)鏡或介入治療：擴(kuò)張或支架肝移植肝移植重疊綜合癥重疊綜合癥 （Overlap Syndromes）AutoimmunehepatitisAutoimmunecholangitisChronic HepatitisPBCPSCCryptogenic hepatitis28%13%10%11%1020%U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99AIH / PBC重疊綜合征重疊綜

18、合征 PBC1) ALP大于正常大于正常2倍或倍或 GGT大于正常大于正常5倍倍2) AMA陽(yáng)性陽(yáng)性3) 肝活檢明顯的膽管損害肝活檢明顯的膽管損害 AIH 1) ALT大于正常大于正常5倍倍2) 血清血清IgG增高增高2倍或抗倍或抗SMA陽(yáng)性陽(yáng)性3) 肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或 界面淋巴細(xì)胞性碎界面淋巴細(xì)胞性碎屑屑?jí)乃缐乃繡hazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301.AIH / PBC重疊綜合征重疊綜合征免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物v強(qiáng)的松：強(qiáng)的松：4060mg/日日v硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：50100mg/日日v布德松奈：布德松奈：3mg，2/dv驍悉驍悉(霉酚酸酯，霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：12g/dv環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素(Cyclosporine）：）： 56mg/kg/dv6-硫基嘌呤：硫基嘌呤：1.5mg/kg/dv氨甲喋呤（氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/weekUDCA (優(yōu)思弗優(yōu)思弗)：15mg/kg/d自身免疫性膽管炎自身免疫性膽管炎Autoim