原發(fā)性結(jié)直腸惡性淋巴瘤的診治

1、原發(fā)性結(jié)直腸惡性淋巴瘤的診治         08-07-28 09:26:00     作者：胡薇 喻德洪    編輯：studa20腸道淋巴瘤是最常見的結(jié)外型淋巴瘤，原發(fā)性大腸惡性淋巴瘤尤其少見，發(fā)病率是小腸的12，僅占全部結(jié)腸惡性腫瘤的02065，其中以盲腸部位稍多1。茍昭映等2報道大腸惡性淋巴瘤占所有大腸惡性腫瘤的251(21836)。1999年1月至2005年12月我院肛腸外科共收治結(jié)腸惡性腫瘤2 682例，原發(fā)性大腸惡性淋巴

2、瘤8例，占030：腸鏡室行結(jié)腸鏡檢查30 668人次中活檢確診10例，占00033。     1發(fā)病機制   據(jù)報道結(jié)腸惡性淋巴瘤與免疫狀況的改變相關(guān)35，如AIDS較易并發(fā)Kaposi肉瘤，使用環(huán)胞菌素A治療者并發(fā)腸淋巴瘤的機會增加1倍，在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病出現(xiàn)癥狀后530年可伴發(fā)腸道淋巴瘤。其淋巴瘤發(fā)生的機理可能為：由于持續(xù)或反復(fù)的自身抗原刺激，或異體器官移植的存在，或免疫缺陷患者的反復(fù)感染，免疫細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，同時伴有遺傳性或獲得性免疫障礙導(dǎo)致T細(xì)胞的缺失或功能障礙，淋巴細(xì)胞對抗原刺激的增殖反應(yīng)缺少自身調(diào)節(jié)控制，最終出現(xiàn)無限增殖，導(dǎo)

3、致淋巴瘤發(fā)生1。    2臨床表現(xiàn)   在多數(shù)研究中，男性較女性的發(fā)生率要高，比例為21282。此病變可以發(fā)生在任何年齡，好發(fā)于4059歲，多數(shù)病人診斷時超過50歲。    大腸惡性淋巴瘤表現(xiàn)極不典型，可長期誤診，約10病例為偶而發(fā)現(xiàn)，其表現(xiàn)類似結(jié)直腸其他惡性腫瘤，7080病例有非特異性腹痛，4050有腹塊捫及，30有體重下降，也有排便習(xí)慣改變以及乏力、惡心、嘔吐和發(fā)熱等非特異性征象，吸收不良少見。    原發(fā)性大腸惡性淋巴瘤病變最常見于回盲部或乙狀結(jié)腸與直腸區(qū)域，腫瘤有時相互融合并且

4、形成大的球形腫塊，可能引起腸套疊及腸梗阻。在回盲區(qū)的病變通常擴展到闌尾以及距離不等地侵入回腸內(nèi)。當(dāng)腫瘤位于直腸時，腹股溝淋巴結(jié)可能腫大并可觸及。直腸受累所產(chǎn)生的癥狀各種各樣，并且主要取決于是否有潰瘍形成。在病變早期，黏膜完整，有下墜感或感到直腸脹滿，伴有直腸刺激癥以及下背部的疼痛。當(dāng)黏膜層有潰瘍形成時，出血和粘液分泌可能發(fā)生；晚期，如果腫瘤生長并侵犯到肛管，可以出現(xiàn)疼痛以及劇痛。Fan等發(fā)現(xiàn)原發(fā)性結(jié)腸淋巴瘤占同期所有結(jié)腸惡性疾病048(377658)，45發(fā)生于盲腸，其中腹痛62，腹部包塊54、體重下降436。Doolabh等7通過對大量病例的回顧，發(fā)現(xiàn)7例滿足原發(fā)性結(jié)腸淋巴瘤的診斷條件，占同

5、期所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的14，占胃腸道NHLl4，占結(jié)腸惡性疾病09%。其中3例HIV血清學(xué)陽性，1例由于艾迪生病(Addison)長期服用激素。最普通的癥狀是非特異性腹痛。由于缺乏特異癥狀診斷常延遲112月。所有患者均行開腹切除術(shù)。最常見的腫瘤部位是盲腸(71)。區(qū)域淋巴結(jié)除1例外全部受影響。所有腫瘤均是B細(xì)胞淋巴瘤(5例小未分裂細(xì)胞，2例大細(xì)胞型)。67接受輔助化療。獲得隨訪的6例中4例仍存活(分別是診斷后12、19、23、25個月)。死亡患者均死于彌漫性復(fù)發(fā)。    淋巴瘤的穿孔明顯較腺癌者多見，約占14。Moya等曾報道了一罕見病例彌漫性原發(fā)結(jié)腸淋

6、巴瘤伴中毒性巨結(jié)腸，切除的結(jié)腸標(biāo)本經(jīng)組織學(xué)證實8。它也可能同時或異時伴發(fā)原發(fā)性結(jié)腸癌。    3放射學(xué)表現(xiàn)   原發(fā)結(jié)直腸淋巴瘤放射學(xué)表現(xiàn)被分為局灶病損和彌漫性病損9。局灶病損放射學(xué)表現(xiàn)與癌類似，但Hall指出有些表現(xiàn)高度提示淋巴瘤：一個巨大的結(jié)腸外成分，管腔同心形擴張，末端回腸以及回盲瓣的一個息肉樣的充盈缺損。結(jié)腸彌漫性淋巴瘤放射學(xué)表現(xiàn)與家族性息肉病，伴有假性息肉病的潰瘍性結(jié)腸炎，肉芽腫性結(jié)腸炎，結(jié)節(jié)性淋巴組織增生以及血吸蟲病區(qū)分困難。結(jié)、直腸淋巴瘤的鋇劑灌腸異常發(fā)現(xiàn)達80，但很少能下肯定性診斷。CT掃描和超聲圖象有助于檢出和分期。最近10年

7、PET由純粹的研究工具迅速發(fā)展為對腫瘤具有重大臨床診斷意義的方法，18氟脫氧葡萄糖PET成像在惡性淋巴瘤病灶檢測中敏感性897、特異性95510,11。    4內(nèi)鏡表現(xiàn)   Usher報告來自Mayo Clmc的10例直腸淋巴瘤，并且發(fā)現(xiàn)所有病例在結(jié)腸鏡檢查時病變都可以看到12。通常情況下，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為一個息肉狀的腫物、彌漫性腸炎、黏膜下的結(jié)節(jié)或癌外觀，有時伴有多量腸腔內(nèi)息肉狀的贅生物。采用一穴二鉗的方法，多次、多部位深取材，鉗至黏膜下層可提高活檢陽性率。目前內(nèi)鏡檢查是原發(fā)性大腸惡性淋巴瘤最主要的檢查手段。   

8、 5病理表現(xiàn)   原發(fā)性腸道淋巴瘤常較大，超過5 cm。腫瘤的大體檢查顯示類似于癌的息肉狀或潰瘍性腫塊，或者一個彌漫性病變擴展到結(jié)腸的一大段。腸壁增厚并且呈橡膠樣硬度，切面顯示黏膜明顯增厚，經(jīng)常有類似于腦表面的溝回，黏膜的厚度可以達到12 cm。黏膜下明顯增厚為緊密排列的腫瘤細(xì)胞浸潤的結(jié)果，可以看到淺表潰瘍和壞死。   Yatabe發(fā)現(xiàn)通過細(xì)胞周期蛋白D1免疫組化染色，可區(qū)分原發(fā)性黏膜相關(guān)淋巴瘤(MALT)和淋巴瘤病性息肉病，前者染色陰性，兩者預(yù)后和治療不同13。  Goteri等發(fā)現(xiàn)局限性淀粉樣變可提示胃腸道淋巴瘤診斷，5例原發(fā)性胃

9、腸道淋巴瘤均為由單克隆漿細(xì)胞形成的邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，淀粉樣沉積與漿細(xì)胞分化相關(guān)14。  Hiramoto等發(fā)現(xiàn)人類原發(fā)性淋巴瘤中存在高度保守的RAD54B基因發(fā)生純合子突變15。  幾乎所有的原發(fā)性腸道淋巴瘤均為非霍奇金病類型，屬于B淋巴細(xì)胞型，34病例分類為侵襲性大細(xì)胞腫瘤。Hsiao等16報道2例原發(fā)結(jié)腸T細(xì)胞淋巴瘤均以慢性腹瀉和明顯體重下降為表現(xiàn)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為多發(fā)跳躍性潰瘍散布在末端回腸到升結(jié)腸，與炎性腸病很難區(qū)分，免疫組化淋巴瘤細(xì)胞CD3+、CD4-、CD56-、CD8-。    結(jié)腸或直腸的霍奇金病更為罕見。茍昭映等2報道大腸惡性淋

10、巴瘤21例中，3例查見典型RS細(xì)胞確診為霍奇金?    6診斷標(biāo)準(zhǔn)   1961年Dawson提出下列的原發(fā)性腸道淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：體檢時未捫及腫大淋巴結(jié)；胸片未見縱隔淋巴結(jié)腫大；白細(xì)胞總數(shù)分類正常；術(shù)中證實病灶主要局限于腸道及其臨近淋巴結(jié)；無肝脾受侵12。    1970年Ann Arbor會議17將分期標(biāo)準(zhǔn)改良如下：病變僅累及大腸為IE期；累及大腸和區(qū)域淋巴結(jié)為E期，累及大腸伴相鄰器官或組織浸潤為E期；彌漫性累及全身性器官或組織(如肝、肺、骨等)為E期。    7治療 

11、  惡性淋巴瘤多由內(nèi)科處理，外科醫(yī)師僅作分期目的剖腹術(shù)和淋巴結(jié)活檢，但原發(fā)性腸道淋巴瘤是例外，多需外科介入，手術(shù)切除。    手術(shù)切除為局限性結(jié)直腸淋巴瘤的唯一可能根治的方法18，19，較晚的淋巴瘤也不要輕易放棄手術(shù)，切除有助于局部控制，并可預(yù)防出血和穿孔。大腸惡性淋巴瘤其黏膜下的浸潤經(jīng)常擴展到明顯受累區(qū)域以外，表現(xiàn)為結(jié)腸的一大段可能被均勻一致的和連續(xù)性的腫物所累及，故切緣不應(yīng)少于515 cm。由于大腸惡性淋巴瘤發(fā)病率低，易被疏忽，且早期缺乏特異性癥狀，臨床表現(xiàn)與大腸癌、腸炎相似，難以早期診斷，臨床上極易誤診，所以對腸鏡或鋇灌腸發(fā)現(xiàn)的大腸占位性病變，而又

12、不能取得病理結(jié)果的病例，應(yīng)積極行剖腹探查，術(shù)中行快速病理診斷，亦可提示手術(shù)切除范圍。  Matkovic等20觀察、治療了7例原發(fā)于結(jié)直腸的非霍奇金淋巴瘤，5例位于盲腸升結(jié)腸部位，1例位于橫結(jié)腸，1例在直腸。6例行根治術(shù)，1例行姑息術(shù)。病情控制平均45月余，無病生存亦達45月余。中位生存時間為41月余，此經(jīng)驗提示基于病情分期和原發(fā)解剖位置可通過單純手術(shù)或手術(shù)輔以化療獲得較長的生存期。  鑒于病灶發(fā)現(xiàn)多屬晚期，僅不足30%病例得以治愈性切除，輔助治療亦成為重要手段，但目前仍缺乏規(guī)范的使用標(biāo)準(zhǔn)。  常用的化療方案為聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基苯肼、強的松、阿霉素、

13、博萊霉素和氨甲喋呤。對姑息手術(shù)患者化療一般采用CHOP或MAGOP方案，對不能手術(shù)者可采用CHOP方案化療6個周期。Rosen等發(fā)現(xiàn)依立替康(CPT11)可治療淋巴瘤21。奧沙利鉑(LOHP)對原發(fā)性或繼發(fā)頃鉑耐藥的實體瘤有效，Germann等研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可作為治療頑固性或復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的二線用藥，安全、有效22。腸道淋巴瘤的化療效果是好的，但有25病人在化療期間死于免疫抑制。在體外實驗和臨床研究均證實腹腔熱灌注的藥代動力學(xué)的合理性和有效性的基礎(chǔ)上，蔣會勇等23提出了結(jié)合術(shù)中腹腔或盆腔熱灌注化療可利于進展期大腸惡性淋巴瘤的治療。  對于那些已不可能切除的腫瘤，放射治療也是有

14、益的。一般放療總劑量為4500 cGy，若仍有腫瘤細(xì)胞殘留，則局部可追加5001000 cOy。對化療后未達到完全緩解的患者，采用放射治療的劑量為45005000 cGy68周2。Zijlstra等24認(rèn)為盡管放療是惡性淋巴瘤的一種治療方法，但復(fù)發(fā)率達30，死亡率并非由原發(fā)淋巴瘤決定，而由與放療相關(guān)的二重惡性腫瘤決定，故應(yīng)注意放療的遠(yuǎn)期副作用。  Waisberg等分析了10例原發(fā)性右半結(jié)腸非霍奇金淋巴瘤，均行根治性右半結(jié)腸切除，IE、E期4例現(xiàn)仍存活，并且無病變活動，平均生存期已達852個月。另6例術(shù)后行化療，死于腹部復(fù)發(fā)，平均生存82個月。結(jié)果提示在病變早期(IE、E期)行病灶切除術(shù)是有利的，化療作為局部進展性病灶的一個補充治療是必要的，可以控制殘留病灶25。  另有研究表明呼腸孤病毒可能是治療人類多種惡性淋巴瘤的有效方法。呼腸孤病毒感染細(xì)胞，活化的Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能有效的摧毀許多不同類型的腫瘤細(xì)胞。Alam等報道體外研究中呼腸孤病毒可感染并溶解大細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株和某些伯基特淋巴瘤細(xì)胞株。小鼠動物試驗亦與之一致。另外2127種原發(fā)性淋巴瘤對呼腸孤病毒具有易感性，而正常淋巴細(xì)胞或造血干祖細(xì)胞無易感性26