腎移植受者的多瘤病毒感染

1、腎移植受者的多瘤病毒感染摘要：腎移植受者的多瘤病毒感染越來越受到人們的重視。本文主要綜述腎移植術(shù)后多瘤病毒感染的表現(xiàn)、診斷及防治。關(guān)鍵詞：腎移植 ；多瘤病毒； 腎移植已逐漸成為終末期腎病治療的重要方法。外科技術(shù)的進(jìn)步和抗排斥藥物的發(fā)展都明顯改善了腎移植受者和移植腎的存活率。但是，感染并發(fā)癥仍是影響移植患者病死率的一個重要因素。最近，腎移植受者的多瘤病毒腎病發(fā)病率逐漸增加。發(fā)病率增加的原因可能是他克莫司(tacrolimus，普樂可復(fù))、麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil，驍悉）等免疫抑制劑使用的結(jié)果，也可能是移植病理的發(fā)展逐漸認(rèn)識到這種病的存在1-5。本文主要介紹腎移植受者

2、多瘤病毒感染的診斷和治療。一、多瘤病毒的生物特性多瘤病毒（polyomaviruses）是廣泛分布于哺乳動物的小DNA病毒。目前已知能引起人類感染的多瘤病毒有三種：BK病毒(BKV)、JC病毒(JCV)和猿空泡形成病毒-40（simian vaculating virus-40,SV40）。 三種多瘤病毒都是無外膜的裸露DNA病毒，呈對稱的20面體，直徑為45nm 。病毒基因組包含三個區(qū)域，早期區(qū)域：編碼大小T抗原，這些抗原在病毒轉(zhuǎn)化、復(fù)制和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方面起作用；晚期區(qū)域：編碼三種病毒衣殼蛋白VP1、VP2、VP3；非編碼的調(diào)節(jié)區(qū)域。這三種多瘤病毒在基因水平上有7075的同源性，彼此很難區(qū)

3、分，但它們無血清交叉反應(yīng)，且能在宿主細(xì)胞核中進(jìn)行復(fù)制，有致瘤性。BKV和 JCV都是以感染該病毒患者的首字母命名。BKV是從一例1例39歲患者的尿中發(fā)現(xiàn)的，該患者在腎移植后4個月出現(xiàn)了輸尿管狹窄；而 JCV是在一例1例38歲男性患者的腦組織中被發(fā)現(xiàn)，該患者出現(xiàn)了進(jìn)行性的多灶性腦白質(zhì)?。籗V40首先在20世紀(jì)60年代恒河猴體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，但最近發(fā)現(xiàn)， 1例肺移植患者在移植后出現(xiàn)SV40 腎病，供者血液和組織中沒有SV40 感染的依據(jù)，所以認(rèn)為可能為經(jīng)污染的多瘤病毒疫苗感染人體6,7。SV40可能與BKV一起引起多瘤病毒性腎病。 多瘤病毒的傳播途徑不太清楚，可能經(jīng)呼吸道和口傳播，也可經(jīng)器官移植傳播。BK

4、V的原發(fā)性感染大多在幼年出現(xiàn)，常常無癥狀，或僅有輕度發(fā)熱和呼吸道不適，及一過性膀胱炎。大約50的34歲兒童，、90100的10歲兒童，、7080的成年人有BKV及JCV抗體。原發(fā)性感染后，BKV和JCV可能在腎臟、外周血細(xì)胞和腦中潛伏感染15,8。BKV和JCV在腎臟中局部存在，并可通過尿道上皮細(xì)胞傳播。二、人類多瘤病毒受體研究人類多瘤病毒受體有助于預(yù)防和治療多瘤病毒相關(guān)疾病。SV40是多瘤病毒家族中唯一有明確病毒受體的病毒，其受體是細(xì)胞表面特異蛋白。近來有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷脂（ganglioside,GM1）是SV40另一個受體復(fù)合物的成分9。而對JCV和BKV受體的了解卻尚不多。JCV的特

5、異性受體不是I類主要組織相容性復(fù)合物，而是包含2-6唾液酸的糖蛋白10,11。表面有特異性唾液酸蛋白的細(xì)胞和組織與膠質(zhì)細(xì)胞、腎臟上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上的JCV特異性結(jié)合。BKV可能與人類O型紅細(xì)胞和易感Vero細(xì)胞上的II類神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合。酶消化去除這些唾液酸可明顯抑制體外Vero細(xì)胞的感染。也有研究認(rèn)為磷脂在BKV感染中也有重要作用。關(guān)于多瘤病毒受體及其在病毒定向、傳播和發(fā)病機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步研究。三、多瘤病毒感染和多瘤病毒及其相關(guān)疾病免疫正常人群也會出現(xiàn)無癥狀的多瘤病毒原發(fā)性感染，病毒可潛伏在腎臟、尿道、腦和脾，部分病毒還可從尿液中檢出 12。50%左右的免疫正常人群的自體腎中有BKV

6、潛伏，當(dāng)免疫力改變?nèi)缙鞴倩蚬撬枰浦?、腫瘤、HIV感染時病毒可激活。多瘤病毒的感染隨著病毒類型（SV40、BKV和JCV）、免疫抑制基礎(chǔ)疾病的不同而不同。JCV常引起AIDS患者出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy, PML），BKV感染常引起腫瘤和骨髓移植患者泌尿生殖道病變，出現(xiàn)出血性膀胱炎（hemorrhage cystitis, HC），腎移植受者感染BKV則出現(xiàn)尿道狹窄或腎病1-5,13。多瘤病毒感染偶爾可引起多臟器衰竭。1、免疫應(yīng)答和與多瘤病毒疾病感染大多數(shù)成人體內(nèi)有JCV抗體，但這種體液免疫應(yīng)答不能預(yù)防PML。

7、近來有研究發(fā)現(xiàn)PML患者體內(nèi)有病毒特異性CD8+ 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）。CTL是抗病毒免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，它們識別并破壞病毒感染細(xì)胞。血中有JCV特異性CTL的PML患者生存期延長，而沒有產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答的患者則死亡率較高。同樣BKV感染后的體液免疫應(yīng)答也不能防止病毒激活和腎移植受者多瘤病毒腎病的進(jìn)展。關(guān)于BKV感染的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答、，以及其在HLA錯配的腎移植受者BKV復(fù)制中的作用還不太了解。患者體內(nèi)能產(chǎn)生-干擾素的淋巴細(xì)胞缺失或減少可能是易感BKV的原因8。2、移植后BKV感染針對腎移植受者的研究中證實，BK多瘤病毒感染已經(jīng)有30年歷史，1971年發(fā)現(xiàn)第1例致腎移植術(shù)后輸尿管

8、狹窄的BKV感染。但直至近56年才明確來BK病毒才被認(rèn)為是一種能夠引起同種移植腎失功或丟失的誘發(fā)因素1-5,19。接受免疫抑制治療的腎移植受者尿沉渣中病變細(xì)胞、培養(yǎng)或電鏡檢測的BKV感染率為10%60%。不同研究中感染率不同反映診斷手段和樣本量的不同差異。目前BKV的診斷手段有相差顯微鏡觀察尿沉渣病變細(xì)胞（誘餌細(xì)胞decoy cell，細(xì)胞核中出現(xiàn)BKV病毒包涵體的尿路上皮細(xì)胞）、電鏡找尿沉渣多瘤病毒（直徑在45nm）、實時聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）測定血清和尿中BKV-DNA、腎活檢標(biāo)本的光鏡、免疫組化及PCR檢查。尿沉渣“decoy”細(xì)胞檢測是敏感、經(jīng)濟(jì)有效的篩選指標(biāo)。它由腎小管尤其遠(yuǎn)端腎小管

9、和集合管上皮細(xì)胞以及尿道上皮細(xì)胞感染病毒后脫落在尿中。尿 “decoy”細(xì)胞陽性還應(yīng)結(jié)合有無腎功能損害、有無反復(fù)出現(xiàn)急性排斥、有無接受他克莫司和（或）霉麥考酚酸酯治療等臨床資料和腎臟病理診斷。實時PCR測定BKV-DNA是最敏感的指標(biāo)。在活動性BKV移植腎病時，血中BKV-DNA 5103/mL，尿BKV-DNA 107 /mL；腎病緩解時，血清中BKV-DNA消失，尿中“decoy”細(xì)胞陰性，尿BKV-DNA亦明顯下降，活檢標(biāo)本中有少量BKV-DNA；無癥狀性病毒尿患者，血清和尿中BKV通常較低。血BKV-DNA103 /mL，尿BKV-DNA106 /mL時，尿“decoy”細(xì)胞、電鏡BK

10、V均為陰性。所以電鏡和尿中病毒包涵體陰性可作為治療有效的指標(biāo)，實時PCR檢測BKV-DNA可動態(tài)觀察BKV復(fù)制程度。移植腎活檢大多表現(xiàn)為小管上皮細(xì)胞典型的病毒性改變、明顯小管損害及不成比例的輕度小管炎。免疫組化檢測組織中的多瘤病毒有助于確診多瘤病毒感染，但不增加病理檢查的敏感性。排斥或者藥物毒性引起的腎實質(zhì)損傷可能是促使BKV活化的原因。移植腎內(nèi)的炎癥細(xì)胞和免疫反應(yīng)為BKV的活化提供了必要的環(huán)境條件。在小鼠模型中，免疫介導(dǎo)的腎小管細(xì)胞損傷導(dǎo)致了潛伏的多瘤病毒活化。抗排斥治療、他克莫司和麥考霉酚酸酯等強(qiáng)效免疫抑制劑的使用亦可能是多瘤病毒感染增加的原因15，16。BKV腎炎臨床表現(xiàn)為囊狀淋巴瘤和梗

11、阻性尿路病變。BKV腎炎還伴有繼發(fā)性細(xì)菌性尿路感染、巨細(xì)胞病毒 （cytomegolovirus, CMV）感染和糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）。伴有血清肌酐水平升高時常被誤診為排斥和藥物毒性。因此，常在抗排斥治療失敗、移植物功能不斷減退時回顧性診斷。但是，有報道認(rèn)為BKV腎炎發(fā)生呈雙峰分布，50%的BKV間質(zhì)性腎炎在移植后早期（48周）出現(xiàn)，其余的在數(shù)月至數(shù)年后發(fā)生，BKV感染后可有移植物丟失。相反，另有研究認(rèn)為BKV感染患者，不管是原發(fā)或激活繼發(fā)性感染，都不影響死亡率、腎功能不全的嚴(yán)重程度或移植腎功能喪失。這些不同研究結(jié)果可能與患者發(fā)病階段不同、選擇時移植腎病變程度不

12、同有關(guān)17。除了腎炎，BKV疾病還可表現(xiàn)為尿道狹窄。它一般在腎移植后數(shù)月發(fā)生，可伴有腎積水3-5。BKV腎病的發(fā)病率近年有所增加，這可能是因為新的免疫抑制方案比以前的作用更強(qiáng)，進(jìn)一步損害了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能14。一些研究者認(rèn)為以他克莫司或霉麥考酚酸酯為主的免疫抑制方案也會引起B(yǎng)KV感染的增加3-5，15。 與支持BKV是移植腎受者重要病原體的證據(jù)逐漸增多不同，BKV在其他實質(zhì)器官移植物中的感染很少見。這主要是因為BKV對腎小管上皮細(xì)胞、移行上皮細(xì)胞等有特殊親和性。在胰腎聯(lián)合移植患者中，BKV感染可引起移植腎功能喪失，但卻沒有未見BKV感染胰腺的臨床依據(jù)報道，胰腺內(nèi)外分泌功能均未受影響18。B

13、KV在腎臟以外臟器中的作用有待進(jìn)一步研究。3、移植后JCV感染JCV感染的早期表現(xiàn)為脫髓鞘和腦膜腦炎，后期表現(xiàn)為PML 8，最常見于AIDS患者。PML是一種亞急性的進(jìn)行性脫髓鞘疾病，表現(xiàn)為精神衰弱、語言和視力受損以及癱瘓、運動無力。PML患者腦中可見JCV DNA19。實體器官移植（solid organ transplantation, SOT）后PML少見，常見于干細(xì)胞移植后。盡管有同種異基因和自體干細(xì)胞移植后均有發(fā)生PML的病例報道，但大多數(shù)大型病例研究報道只偶見PML病例。但是，由于PML的死亡率極高，仍應(yīng)必須重視這個這一可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的重要并發(fā)癥。已有報道證實，單純JCV感

14、染也可引起移植腎病。四、臨床表現(xiàn)無癥狀病毒尿癥：普通成人中無特異性癥狀或體征的原發(fā)性感染占80%90。BKV和 JCV主要在腎臟潛伏，因此激活后主要從尿中排泄，呈間歇性病毒尿癥，尿中可檢出含病毒包涵體的脫落細(xì)胞。一般癥狀：低熱不適、嘔吐、呼吸道癥狀、心包炎、視網(wǎng)膜炎、一過性肝功能損害異常和一過性膀胱炎等。移植腎腎?。築KV是主因，JCV也會引起移植腎腎病，但發(fā)病率低。10%60的腎移植受者在抗排斥治療過程中會出現(xiàn)BKV感染，表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛以及排斥反應(yīng)難以逆轉(zhuǎn)。人類主要組織相容性抗原（human major histocompatibility complex，HLA）錯配率高的患者，腎移

15、植后BK病毒感染率升高。10%60的腎移植受者會出現(xiàn)BKV感染，這通常會出現(xiàn)在腎移植后3個月以內(nèi)，一般持續(xù)時間很短暫，也可能持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月。通常會引起移植物功能進(jìn)行性減退而不伴全身癥狀，45的患者還會出現(xiàn)移植物失功。接受一個BKV血清陽性供腎可能會增加受者感染機(jī)會，血清陰性的受者接受血清陽性供者臟器時感染的風(fēng)險也很大。 BKV病毒尿可引起腎移植受者輸尿管潰瘍或狹窄，發(fā)病率大約5。目前認(rèn)為BKV感染引起輸尿管狹窄可能是受損上皮細(xì)胞增生修復(fù)的結(jié)果。出血性膀胱炎：骨髓移植受者的BKV HC出血性膀胱炎通常出現(xiàn)較晚，且持續(xù)很長時間，與環(huán)磷酰胺引起的較早出現(xiàn)和持續(xù)時間短暫的膀胱炎不同。骨髓移植BKV出

16、血性膀胱炎 HC的危險因素包括同種異基因骨髓移植、大劑量白消安、以及尿中大量的BKV。腎移植受者HC出血性膀胱炎不常見。 PML：AIDS患者中比較常見，偶見于SOT實體器官移植受者，多因JCV感染所致。其它：BKV在人類腫瘤尤其是腦部腫瘤的形成中起著一定的作用。另外BKV與肺部疾病、自身免疫性疾病、視網(wǎng)膜炎和肝炎有關(guān)。 五、診斷和鑒別1、臨床診斷運用電鏡、病毒分離、抗原檢測和PCR等技術(shù)診斷多瘤病毒感染很容易，新近開發(fā)的定量PCR技術(shù)可測出病毒量，PCR的限制內(nèi)切酶物可鑒別BKV和JCV20-22。多瘤病毒最常見的疾病是間質(zhì)性腎炎、PML和HC出血性膀胱炎。診斷移植受者多瘤病毒感染需從組織中

17、確定病毒、結(jié)合組織病理表現(xiàn)診斷。組織中的多瘤病毒可通過免疫組化（抗多瘤病毒抗體，即SV40 T抗原的抗體）、原位雜交、斑點印跡或DNA印跡技術(shù)檢測16，20-22。多瘤病毒腎病的組織學(xué)特征包括腎小管上皮細(xì)胞核內(nèi)病毒包涵體、腎小管上皮細(xì)胞灶性壞死以及大量炎性細(xì)胞浸潤，常含有大量的漿細(xì)胞。包涵體通常是無定形的、嗜堿性毛玻璃樣。超微結(jié)構(gòu)為類結(jié)晶排列的病毒顆粒。診斷依據(jù)可歸納為：腎活檢標(biāo)本的特征性病理變化；免疫組化和特異的BKV DNA探針原位雜交技術(shù)在腎活檢標(biāo)本中檢出BKV；光學(xué)顯微鏡下從尿液標(biāo)本中尋找“誘餌細(xì)胞”；染色后尿樣的電鏡檢查（多瘤病毒因為其特征性的顆粒大小而能夠被鑒別）；定量測定尿液標(biāo)本

18、中BK病毒VP1蛋白的mRNA，可能為BK病毒顯著感染較為特異性的診斷方法，因為只有BK病毒DNA開始復(fù)制后，才會有VP1蛋白表達(dá) 。多瘤病毒腎病組織學(xué)改變分3期。I期：局灶性小管上皮細(xì)胞T抗原染色陽性，病毒包涵體等細(xì)胞病理改變有限，無廣泛壞死和炎性浸潤，此階段無明顯的腎功能損害；II期：廣泛、多灶性、彌散性的細(xì)胞病理學(xué)改變，壞死伴有炎癥反應(yīng)，并有間質(zhì)纖維化的初步征象，浸潤的炎癥細(xì)胞包括多形核細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞，分布方式多樣；III期：腎間質(zhì)纖維化、疤痕甚至鈣化，腎小管細(xì)胞變平、萎縮，但BK病毒感染的細(xì)胞較少。在BKV腎病的特征性組織病理變化明顯之前，在腎活檢標(biāo)本中會有持續(xù)數(shù)周到數(shù)月的難以

19、解釋的炎癥改變。與這些非特異性病變相一致，在血中可以檢測出BKV DNA。臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)改變和腦組織病理一般可診斷PML。敏感PCR試驗可檢測到腦脊液中的JCV DNA8，19。大多數(shù)針對HC出血性膀胱炎的研究都沒有進(jìn)行病理活檢，細(xì)胞檢查和發(fā)現(xiàn)有異常尿道上皮細(xì)胞“誘餌細(xì)胞”、結(jié)合病毒分離或PCR檢測病毒可用于篩查多瘤病毒感染13。2、鑒別要點即使有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師也常常把多瘤病毒腎病的組織表現(xiàn)尤其是嚴(yán)重小管炎誤診為排斥。因為50%以上的BK腎病活檢標(biāo)本中有細(xì)胞性排斥的證據(jù)大量的小管炎和移植腎動脈內(nèi)膜炎表現(xiàn)。這提示BKV腎病與急性排斥并存。單純BKV腎病并無移植腎動脈內(nèi)膜炎的表現(xiàn)。它與急性排

20、斥反應(yīng)的區(qū)別在于：主要位于小管和包曼囊壁上皮細(xì)胞內(nèi)界限清楚的嗜堿細(xì)胞或兩染性細(xì)胞核內(nèi)病毒包涵體有助于鑒別BKV疾病和排斥；包涵體細(xì)胞出現(xiàn)的區(qū)域與炎性細(xì)胞浸潤的區(qū)域是否一致可能提示是病毒感染還是排斥為主導(dǎo)致了間質(zhì)性腎炎；腎小管上皮細(xì)胞HLA-DR和細(xì)胞內(nèi)粘附分子（intracelluar adhesion molecular , ICAM）基因上調(diào)是細(xì)胞性排異的典型表現(xiàn), 可以作為輔助診斷的工具；急性排斥時活化的C4補(bǔ)體分子降解產(chǎn)物C4d在小管周圍毛細(xì)血管中可以檢測到，但在BK腎病時不會出現(xiàn)；定量PCR檢測腎活檢組織中BKV DNA可能是診斷BKV間質(zhì)性腎炎的一種敏感和特異的診斷手段13，15，

21、23。六、疾病治療目前還沒有多瘤病毒感染的有效治療方法。BKV感染常常會伴隨著排異反應(yīng)，而BKV腎病所造成的間質(zhì)性腎炎很難與急性排異反應(yīng)相區(qū)分，這兩種病變常相互重疊?？古女愔委煶３偈共《緩?fù)制，病毒引起的免疫應(yīng)激活或者降低減少免疫抑制劑治療劑量則會促進(jìn)排異反應(yīng)。有研究提示，免疫抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎減量并積極監(jiān)測有無排異可能，從而改善BKV腎病15，23，24。治療多瘤病毒感染最有前途的抗病毒藥物是西多福韋酯（cidofovir ）23，25。有研究提示西多福韋酯聯(lián)合低劑量免疫抑制劑減量可治療BKV腎病、減少移植腎受者血和尿中病毒含量、改善移植腎功能。西多福韋酯還能治療某些AIDS患者的PML，但是這

22、個藥物的腎臟毒性可能會限制其在腎移植受者中的應(yīng)用。近來亦有研究認(rèn)為來氟米特替換霉麥考酚酸酯后能使BKV水平下降、移植腎功能改善15。維A酸、DNA促旋酶抑制劑以及脫氧尿嘧啶核苷等藥物在體外實驗中被證實能夠抑制多瘤病毒的復(fù)制，但還缺乏足夠的人體研究依據(jù)，臨床研究證明干擾素?zé)o效。有報道阿糖胞苷成功治療1例骨髓移植受者的BKV HC，使癥狀緩解。綜上所述，隨著人們認(rèn)識水平和診斷水平的提高，腎移植受者的多瘤病毒感染越來越受到人們的重視。但是目前對多瘤病毒感染還缺乏特效治療手段。所以我們在尋找特效治療的同時，應(yīng)積極避免多瘤病毒感染的危險因素。參考文獻(xiàn)：1. Sachdeva MS,Nada R,Jha

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