紅細(xì)胞膜脂質(zhì)與急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究

1、紅細(xì)胞膜脂質(zhì)與急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究    冠心病是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，其發(fā)病率正呈逐年上升的趨勢(shì)。急性冠脈綜合征(ACS)是冠心病的嚴(yán)重階段，它包括ST段抬高的心肌梗死（STAMI）、非ST段抬高的心肌梗死(NSTAMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。有關(guān)急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制的研究是目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，近年來(lái)有研究已證實(shí)在急性冠脈綜合征患者中紅細(xì)胞膜膽固醇（CEM）含量顯著增高，從而認(rèn)為CEM是急性冠脈綜合征的一個(gè)重要標(biāo)志。本文就有關(guān)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)與急性冠脈綜合征易損斑塊的相關(guān)研究做一綜述。   &#

2、160;1 急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制    大多數(shù)急性冠脈綜合征都是由于易損斑塊破裂，血栓形成引起的1。易損斑塊通常定義為易導(dǎo)致血栓形成或能夠快速發(fā)展為罪犯血管的所有斑塊2。易損斑塊的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脈閉塞是急性冠脈綜合征的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)成為共識(shí)3，4，其中動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的破裂又被視為是急性冠脈綜合征發(fā)生中最重要的始動(dòng)環(huán)節(jié)。易損斑塊主要與以下幾個(gè)因素有著密切的關(guān)系：壞死脂質(zhì)核心增大、纖維帽變薄、平滑肌細(xì)胞減少，以及活化巨噬細(xì)胞在纖維帽尖的積累2，5。其中壞死脂質(zhì)核心的大小對(duì)于斑塊的穩(wěn)定性是關(guān)鍵因素，一般壞死脂質(zhì)核心占斑塊損害的40時(shí)纖維

3、帽就很可能破裂6。而斑塊脂質(zhì)核心的大小與組成主要與紅細(xì)胞進(jìn)入斑塊的量，總脂質(zhì)的組成，紅細(xì)胞膜膽固醇含量，脂質(zhì)核心微環(huán)境的衰竭，以及巨噬細(xì)胞有效清除壞死紅細(xì)胞能力有關(guān)7。磷脂在易損斑塊中也起重要作用它積極參與脂質(zhì)積累及炎癥過(guò)程。一般情況下大多數(shù)細(xì)胞膜上膽固醇與磷脂的比例是0.40.8:1這主要取決于細(xì)胞類型8而在粥樣斑塊富含鞘磷脂的囊泡中其游離膽固醇與總磷脂含量比可高達(dá)2.5:1 9。細(xì)胞內(nèi)由于鞘磷脂增多，也會(huì)導(dǎo)致膽固醇含量增高10。一般粥樣斑塊核心中的磷脂是以鞘磷脂多見11，12。細(xì)胞中鞘磷脂代謝機(jī)制的改變能引起蛋白激酶C活性的降低以及成纖維細(xì)胞調(diào)亡13，磷脂氧化會(huì)導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子的表達(dá)14

4、，這些都會(huì)促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定。    2紅細(xì)胞膜脂質(zhì)與易損斑塊    既往觀點(diǎn)認(rèn)為巨噬細(xì)胞是易損斑塊內(nèi)膽固醇的主要來(lái)源，但是泡沫細(xì)胞內(nèi)的膽固醇都是酯化的15，而粥樣斑塊脂質(zhì)核心中有顯著增高的游離膽固醇13。易損斑塊脂質(zhì)核心約有四分之一是由游離膽固醇組成的15。1994年Guyton JR等人發(fā)現(xiàn)化學(xué)分析顯示早期的粥樣斑塊核心中游離膽固醇含量占總膽固醇量的6316。游離膽固醇最主要是來(lái)源于紅細(xì)胞 因?yàn)榧t細(xì)胞比其他任何細(xì)胞游離膽固醇含量都多紅細(xì)胞膜含有其重量40的脂質(zhì)其中包括甘油三酯、磷脂和膽固醇17。目前組織病理學(xué)研究

5、已經(jīng)提示紅細(xì)胞進(jìn)入斑塊釋放膽固醇，脂質(zhì)積累導(dǎo)致壞死核心增大18。血型糖蛋白A，是唯一表達(dá)在紅細(xì)胞膜上的蛋白，它出現(xiàn)在斑塊核心，是斑塊核心部分來(lái)源于紅細(xì)胞的標(biāo)志7。在2002年，Arbustini 等人就發(fā)現(xiàn)在慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓患者中，抗血型糖蛋白A免疫染色的物質(zhì)是粥樣斑塊核心的主要成份19。同樣在2003年 Kolodgie等人又報(bào)道在動(dòng)脈粥樣硬化壞死核心發(fā)現(xiàn)有紅細(xì)胞膜，且抗血型糖蛋白A免疫染色的程度與壞死核心大小相關(guān)20。他們的發(fā)現(xiàn)都提示紅細(xì)胞在斑塊進(jìn)展中起重要作用。    斑塊內(nèi)出血在進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣斑塊中是很常見的202003年Kolodgie等2

6、0、Purushothaman等21及2004年Moreno等人22的研究都指出新生血管和斑塊內(nèi)出血是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊易損不穩(wěn)定的重要因素，而紅細(xì)胞在斑塊中積累是斑塊內(nèi)出血的顯著特征14。2007年Kolodgie等人又指出進(jìn)入斑塊內(nèi)的紅細(xì)胞主要來(lái)源是外膜血管滋養(yǎng)血管向內(nèi)膜層發(fā)展的新生血管網(wǎng)，這種血管的特點(diǎn)是幼稚易漏23。新生血管可能是由于低氧、T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，或特殊細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)還有其他因素引起的24。2007年張運(yùn)等人提出當(dāng)紅細(xì)胞進(jìn)入斑塊被巨噬細(xì)胞吞噬破壞后紅細(xì)胞膜上的膽固醇和磷脂就會(huì)釋放出來(lái)，斑塊內(nèi)的膽固醇積累導(dǎo)致脂質(zhì)核心增大14。磷脂氧化通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子如過(guò)氧化物酶體增殖子

7、活化受體(PPAR)-、活化細(xì)胞的核因子能引起一些因子的表達(dá)如組織因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-825，這些都將導(dǎo)致炎細(xì)胞的浸潤(rùn)以及斑塊纖維帽的衰減，從而促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定14。    3紅細(xì)胞膜脂質(zhì)與急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)狀研究    2007年5月，Tziakas 等人首次報(bào)道，與穩(wěn)定型心絞痛患者以及冠脈造影正常對(duì)照組相比 ACS患者中紅細(xì)胞膜膽固醇（CEM）含量顯著增高而穩(wěn)定型心絞痛組和冠脈造影正常對(duì)照組無(wú)明顯差別。其中92名ACS患者組CEM值為(184ug/mg130.4260.4ug

8、/mg)120名穩(wěn)定型心絞痛組患者CEM值為(81.1ug/mg53.9-109.1ug/mg)65名對(duì)照組CEM值為(63.8ug/mg43.3-91.3ug/mg)從而認(rèn)為CEM是ACS的一個(gè)重要標(biāo)志而不是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志。他們的研究還發(fā)現(xiàn)CEM水平與血循環(huán)中的膽固醇水平無(wú)相關(guān)性。而與不接受降脂治療的患者相比在他汀類藥物使用的患者組中CEM含量降低，這與以前的研究高脂血癥的患者經(jīng)他汀類藥物治療后紅細(xì)胞膜膽固醇含量會(huì)減低相一致2627。這些均提示他汀類藥物可能影響膽固醇的交換機(jī)制。另外他們還發(fā)現(xiàn)CEM與冠脈造影顯示復(fù)雜的冠脈損害及其數(shù)目相關(guān)而與病變冠脈的程度或嚴(yán)重度無(wú)相關(guān)性18。復(fù)雜的冠脈

9、損害，多指偏心的、邊緣不齊或合并有潰瘍、血栓的損害，它是一個(gè)冠脈疾病預(yù)后不佳以及快速病變進(jìn)程的預(yù)測(cè)因素28。同年Lausada等人也報(bào)道在進(jìn)展期冠心病的患者中紅細(xì)胞膜總膽固醇含量亦增高。    4 問(wèn)題和展望    綜上所述紅細(xì)胞膜膽固醇與ACS的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系 監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞膜膽固醇含量對(duì)判斷患者病情和預(yù)后有一定的臨床意義，如果和其他監(jiān)測(cè)指標(biāo)(cTNI、CK-MB 、hsCRP等)結(jié)合起來(lái)具有更大的臨床意義。但是紅細(xì)胞膜膽固醇作為ACS的一個(gè)標(biāo)志仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。紅細(xì)胞膜膽固醇易受一系列生理病理及藥理

10、條件的影響：曾有報(bào)道說(shuō)其隨著年齡增高以及慢性酒精攝入而增高在肥胖女性、妊高征患者以及環(huán)孢素使用者中亦增高。而在運(yùn)動(dòng)后，或合并有腎病綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腦出血患者中降低7。關(guān)于紅細(xì)胞膜膽固醇含量與急性冠脈綜合征發(fā)病的相關(guān)性尚需要大樣本的研究和進(jìn)一步的證實(shí)，而紅細(xì)胞膜磷脂含量與急性冠脈綜合征的相關(guān)性至今仍缺乏相關(guān)報(bào)道。    他汀類藥物是目前被循證醫(yī)學(xué)證明的可有效治療冠心病的藥物，作用機(jī)制在于其調(diào)脂及調(diào)脂以外非特異性抗炎作用、保護(hù)內(nèi)皮功能、降低基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：與不接受降脂治療的ACS患者相比在他汀類藥物使用的患者組中紅

11、細(xì)胞膜膽固醇含量降低。他汀類藥物早期干預(yù)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)的治療這是一條新的思路。    隨著不斷深入研究ACS的發(fā)病機(jī)制我們有可能從監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)來(lái)提早預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后，從而更好地防治急性冠脈綜合征及相關(guān)疾病。 參考文獻(xiàn)    1 Falk E Shah PK Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 199592:65771.    2.Naghavi M Libby P Falk E et al . From vuln

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