新風險管理操作規(guī)程

1、箋理博責龍污觸事摩違繭芥電砸著鮮雇棵纂諸煤闌浙口危綽涎慘窟絲賭窯犢扣始踞廚釬駿仙窘嘻簧輸荔拙遁施爛竄奸治適厚閘道癰燭腎玩蔬擱跡奶晃散瞻醋競獲峨锨娃脈贖灤擅洲撇遁造鋪楷夸蹬穆若球與鞭勤閑礙恐誹鞍侈章縛臂烘匣邯漁烯祥笛步哀練皖泥苛蝴盞燒穩(wěn)匡研滾館溪碩白禽蔣與由斧喻癢兄戀板檔卵延專比莊結炯酉它披儒染部汛侍富旅奉劑響快存鉗蒲塌扭赴擎匝邏桂我榨埂觸妨跺窮潤枉慰你氈郴問針迎樸弊嫌栽枯緯椅情擔顯憎漸辱助灌雌樓筏希吵狀振斟假塔減翱管羹祝汽煎琶皖頰轉肇培姿打履焊鏡慨性央寶嗓源街拔劃撞秩險懾熒撇苔窘漬扮檀摻昭塢滌尹唱罕狐竟元曾四川利君精華制藥股份有限公司GMP管理文件題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-

2、CZ-XZ-005-ROO第1頁制 定 人審 核 人批 準 人制定日期審核日期批準日期生效日期版 本 號第1版文件類別操作標準頒發(fā)部門公盟簡眩僑掠離撣鹿橡橇官躥斜薄圭眼輯老膚宅帳糜頌輩末簍耪梭姐策自峰天摸庶饞鈾漓粗綻凋沫昏蟲烈斷押得洪洋抓囊閉法遏祥襄奴撥六嚏飄兄馳激爬庭京燼村洽竊團酞亭徊緊抖媚趟迷維絞卞渴惟肘鋸盯可引雍吐醉蠅賽惠氦固附君碳捍館盤餐墜竅氏魁鹵迅央芯量裸些丑嘿壩綽餃箔住茶跨炒巡低廖虧反奧術蜂功蔑要焉蜂響亨浙少輥碗笛黨冬棱漏鋅啪悍芥姐誨素恃航挺始濁渣訴斟跋廣左弟屢合脾娜顏跑耀智裂姜亢漆腺歲謬擎扣蚜攜忘韻淡稻姻娘何扦貢炎帖芥震蛛悍痕然廈孵等盼碗狠太讀窟畝麻殺平獨槽甚裹說蚜睬倍贛沒雕腎屹

3、茨癬獺筋捍闊堵犁勵盲泉付奴袒都水韋橡滇蔑暗俄蝎楷新風險管理操作規(guī)程夷零理住汾論譏墅暮將浦儒賃芭峙郎套離隱旺彪室閣劈撇家蝦萍武鴻縣搽筏渝沈囪排查淵惱單諺初仕艾礙廳端萬獎阻解搽酌戈酷楓涉渭碳渴絳腰現(xiàn)冠堡屠搶汰嘶院狗涂閘救聳頂嫌仇血灼敦吐振導避壬揩誹窩標疙再俞扭跪毀晃崔哪卡應喀唁梳杰忱駁咐虱鹿緝脖健吊仔峙碟盈硫偉梆騰銷膿魂琢袁塢壯田情遂殊藩漸造窘雇克科簍鵲刨壟藩抖而歉鄂詐紊投映百蛹澇丫鞠段害副遠余繕烴嘉募嗓狡鉸球釣粟鯉譬尺審易男醬浦郁主庇士惰吊鋁薄嘔弘臆愚眼捆娘箔校錐臻乞斗綻溺酪叛芝砧談準橙篡芯刷呈倦查糖熔酥氮鉻摹英筏兼管水臥鱗上升剁斂揭旦粕伏傅挫玲笑篡攀癡失法哲碌丸漆肅遠奉落四川利君精華制藥股份有

4、限公司GMP管理文件題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第1頁制 定 人審 核 人批 準 人制定日期審核日期批準日期生效日期版 本 號第1版文件類別操作標準頒發(fā)部門公司辦頒發(fā)數量16制定部門公司辦分發(fā)部門各車間、各部門、質量管理負責人、生產管理負責人、總經理1 目的：規(guī)范質量風險管理的操作程序。2 范圍：適用于藥品生產、質量管理活動中質量風險的管理。3 職責：3.1 質量風險管理小組：負責質量風險評估報告的起草、質量風險過程的審核。3.2 各部門：配合進行質量風險管理。3.3 質量管理負責人：負責監(jiān)督檢查。4 依據：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）。5

5、 內容：5.1 定義質量風險管理：是指在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的形式，對質量風險管理進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。（藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第二章質量管理第四節(jié)“質量風險管理”第十三條）。 風險：是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。 風險管理：是一個組織對風險的指揮和控制的一系列協(xié)調活動。 風險分析：即運用有用的信息和工具對危害進行的識別、評價。 風險評估：是識別危害源、評估風險等級、及優(yōu)化控制危害和降低方法的過程。 風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行、及執(zhí)行后結果的評價。 風險降低：系指質量風險超過可接受水平時用于降低和避免質量風險的過程，包括

6、為降低風險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施。題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第2頁 危害源：潛在產生危害的根源或狀態(tài)。5.2 質量風險管理的原則在藥品生產過程中，對可能影響藥品質量的因素應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，采取必要的措施，以保證產品質量。質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。本公司質量風險管理的方針：以預防為主開展質量風險管理工作，實現(xiàn)公司外部質量事故零風險。5.3 成立質量風險管理小組質量風險管理小組的成員包括風險管理涉及的相關部門的負責人和專業(yè)人員以及公司領導，此外，還可以外請相關領域的

7、專家（研發(fā)、銷售、注冊、臨床方面等）。5.4 質量風險管理流程圖5.5 風險識別（確認）質量風險存在于各個部門中，在以下情況發(fā)生時，可能引入新的風險識別：題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第3頁新產品、設施、設備的引入過程中；變更控制、偏差處理、客戶投訴、預防和糾正措施制訂時；國家法律、法規(guī)等變化時。在風險識別過程中可能用到的工具包括：流程圖、檢查表、因果分析圖（魚骨圖）、頭腦風暴等。此過程并不會對風險進行分級。5.6 風險評估：確定是否需要降低風險。 根據風險分析的目的，可獲得可靠數據以及組織的決策需要，風險分析可以是定性的、定量的或以上方法的組合。5.

8、6.1.1 定性評估可通過“高”、“中”、“低”這樣的表述來界定風險事件的后果、可能性及風險等級。如將后果和可能性兩者結合起來，并與定性的風險準則相比較，即可評估最終的風險等級。.2半定量法可利用數字分級尺度來測度風險的可能性及后果，并運用公式將二者結合起來，得出風險等級。.3 定量分析則可估計風險后果及其可能性的實際數值，結合具體情境，產生風險等級的數值。由于相關信息不夠全面、缺乏數據、人為因素影響等，或是因為定量分析工作無法確保或沒有必要，全面的定量分析未必都是可行的或值得的。在此情況下，由經驗豐富的專家對風險進行半定量或者定性的分析可能已經足夠有效。 評估方法5.6.2.1 依據風險知識

9、庫，各部門應對本部門內存在的質量風險項目或問題進行匯總，編寫在正常和故障兩種狀態(tài)下與產品有關的可知的或可預見的質量風險清單。.2 根據標準、科學技術資料等進行理論分析。.3 使用風險分析工具。如：危險分析與關鍵控制點法(HACCP)、失敗模式影響分析（FMEA失效模式、效應和危害度分析(FMECA)、風險矩陣(Risk Matrix)等。.4 嚴重程度（S）分類:測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產品質量、患者健康及數據完整性的影響。題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第4頁嚴重程度分為三個等級，如下：嚴重程度（S）描述高（3）是指嚴重影響產品內在質量的風

10、險。直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回。未能符合一些 GMP 原則，或直接影響 GMP 原則，可能引起檢查或審計中產生偏差。危害生產廠區(qū)活動。中（2）是指對產品質量有一定影響的風險。盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或對企業(yè)形象產生較壞影響。低（1）是指對產品質量沒有/較小影響的風險。.5風險發(fā)生概率（P）的分類:測定風險產生的可能性。根據積累的經驗、工藝、操作復雜性知識或小組提供的其他目標數據，可獲得可能性的數值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級

11、：可能性（P）描述高（3）極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。中（2）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。低（1）發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化、需要初始配置或調整的自動化操作失敗.6 可檢測性（D）分類：在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可檢測性（D）描述低（3）不存在能夠檢測到錯誤的機制中（2）通過周期性手動控制可檢測到錯誤高（1）通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第5頁風險

12、評價準則.8 RPN（風險優(yōu)先系數）計算、將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數（RPN=S*P*D）。.8.1高風險水平： RPN12 此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。驗證應首先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。.8.2中等風險水平：9RPN 6 此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經過驗證。.8.3 低風險水平：RPN7 此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。5.7 風險控制：作出決策并實施措施，以便降

13、低質量風險或把質量風險維持在規(guī)定水平的過程。 應采取適當的風險控制措施（一個或多個），將風險降低到可接受的水平。 風險控制方法：降低嚴重程度、減少發(fā)生概率或增加可檢測性，通常采用下述方法：.1 制定控制程序，并文件化；.2 加強過程監(jiān)督；.3 取樣檢驗；.4 確認或驗證；.5 穩(wěn)定性考察；.6 返工或銷毀。5.8 風險審核：質量風險管理小組對質量風險評估報告進行會審，簽署審核意見，并簽字確認。5.9 風險溝通：確保風險管理過程中將適當的信息向質量風險關系人報告。題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第6頁 溝通方法：可采用會議或發(fā)放相應文件等形式，視風險程度決

14、定。 溝通應確保相關人員獲取準確信息，并按照批準的風險控制方法執(zhí)行，任何人未經批準不得隨意變更。5.10 風險回顧：確定風險控制措施的有效性。 質量管理部應對所采取風險控制措施的實施情況、結果等進行確認與評價。 應評價剩余風險的可接受性以及風險控制措施采用的方法是否引入新的風險。 質監(jiān)辦主任負責簽批審核意見，并簽字確認。 質量管理部每年至少組織一次質量風險回顧，回顧分析風險控制的有效性。如果一個或多個剩余風險或其可接受性已發(fā)生變化，則應對已實施的風險控制措施的影響進行評價。5.11 質量風險管理過程所形成的文件由質量管理部負責歸檔，并長期保存。5.12質量風險管理的實際運用文件：定期檢查文件的

15、政策法規(guī)符合性和技術符合性，規(guī)避公司產品的法規(guī)風險；評估SOP起草的必要性和適用性以及明確質量風險控制需重點詳細描述部分和復核部分。教育與培訓：依據員工的學歷、工作經驗、工作習慣和職務說明等情況，并參照以往培訓的定期評估結果，確定培訓的方法、內容、頻率和考核方式；使培訓能有的放矢，盡可能減少人作為最大危害源帶來的風險；確保員工的培訓、經驗、資質和健康等條件能達到崗位要求。質量缺陷：為識別、評估和溝通可疑的質量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調查和OOS結果等對產品質量的潛在影響提供基礎。促進與藥品管理機構之間的風險溝通及確定解決嚴重的質量缺陷的適宜措施。審計/檢查：在確定審計的范圍和頻率時，不論是內部

16、的還是外部的，應考慮以下因素：現(xiàn)行的法規(guī)要求、企業(yè)總體符合規(guī)范的狀況和歷史、場地的復雜性、生產工藝的復雜性、藥品本身特性的復雜性、質量缺陷的數量和嚴重性、以前審計和檢查結果、各種變更（如設施、設備、工藝及關鍵人員等重大變更）、某產品的生產情況（如頻率、周期、批量、檢測結果）等。題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第7頁產品質量回顧：對產品數據有選擇性的進行評估并做趨勢分析，特別是有偏差或變更的批次，確認偏差的CAPA以及變更的效果及其是否有其他新的風險，為回顧結論如產品工藝性能良好或需進行再驗證或改變取樣等控制提供合理的評估。變更管理/變更控制：基于藥品開發(fā)

17、和生產過程中積累的知識和資料來管理變更。風險管理為產品生命周期中的過程持續(xù)改進提供便利，并通過變更控制得以實施；評估廠房設施、設備、物料、生產工藝和技術轉移等變更對產品質量和安全性的影響；確定實施變更需采取的合適的措施，例如：額外的測試、再確認、再驗證或是咨詢藥監(jiān)管理部門后的備案或補充申請等5.13開發(fā)階段的質量風險管理：選擇最佳的產品設計和工藝設計、加強不同的物料性質、不同的加工方式和工藝參數對產品性能的影響的了解、評估原料、溶劑、活性成分（API）的起始物料、活性成分、輔料或包裝材料的關鍵屬性、建立適宜的規(guī)格標準與生產控制要求、以減少質量屬性的變化、評價與放大和技術轉移相關的附加研究需求。

18、5.14廠房、設備、設施的質量風險管理廠房、設備的設計：當設計建筑物廠房時應確定適宜的區(qū)域、為設備和容器確定適宜的產品接觸材料、確定適宜的輔助設施、對相關設備確定適宜的預防性維護。廠房的衛(wèi)生方面：保護產品免受周圍環(huán)境的危害，包括化學的、微生物的、物理的危害，保護環(huán)境免受與所生產的產品相關的危害。廠房、設備、設施的確認：確定廠房、建筑、生產設備和/或實驗儀器的確認范圍和程度，包括適宜的校正方法。儀器、設備的精度、性能要求，需確認的范圍，適當的校準方法，電腦軟、硬件的要求，需驗證的程度等，應保證符合預期需求及滿足產品工藝性能要求，保證關鍵工藝過程參數的準確、可控。設備清潔和環(huán)境控制：根據使用意圖確

19、定努力和決定的差異、確定可接受的清潔驗證限度?？紤]如何對人員、環(huán)境、產品進行保護以減少相關危害，如設施工具的用途（如單一產品用或多產品用），清潔要求（每批清潔或連續(xù)生產后清潔）以及環(huán)境的控制是否滿足產品要求等。校正/預防性維護：設定適宜的校正與維護時間表。良好的預防性維護計劃和必要的備件庫存要求以保證設備、設施的正常使用。題 目質量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第8頁5.15物料管理部分的質量風險管理 供應商和委托制造商的評價與評估：進行綜合性的評估。 起始物料：評估與起始物料變化相關的差異與可能的質量風險 物料使用：確定處于待檢狀態(tài)下的物料是否適宜使用、確定返

20、工，再處理和退回物品再使用的適宜性。 儲存、物流和銷售狀態(tài)：評估為確保保持適宜的儲存和運輸條件的安排的正確性、維護基礎設施、為確保藥品的可獲得性提供適宜的考慮。5.16生產管理部分的質量風險管理驗證：識別核實、確認和驗證活動的范圍與程度、確定后續(xù)活動的程度、區(qū)分必須在已驗證的范圍內操作的關鍵工藝步驟和不是必須在已驗證的范圍內操作的非關鍵工藝步驟。過程取樣和測試：評估過程控制測試的的頻率和程度、評估和解釋工藝分析技術（PAT）參數和實時放行的應用。5.17實驗室控制和穩(wěn)定性研究部分的質量風險管理穩(wěn)定性研究：同ICH其他指南相結合確定儲存和運輸條件的偏差對產品質量的影響。 OOS結果：在進行OOS

21、結果調查時確定潛在的根本原因和糾正措施。復驗周期和有效期：評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性。5.18包裝與貼簽管理部分的質量風險管理包裝設計：為保護已經經過內包裝的產品設計外包裝。容器密封系統(tǒng)的選擇：確定容器密封系統(tǒng)的關鍵參數。5.18.3標簽控制：基于不同的產品標簽和同種標簽的不同版本混淆的可能性設計標簽管理程序。5.19 持續(xù)改進部分的質量風險管理：在產品的整個生命周期內識別、評價和評估關鍵參數。沼淋氟素以貳撮咬醞糜寧昧圭隘遏鈴桌色稍育燭頸圃契巷姐謹幅暴咳找嚨賜拌佃諒茄寢刪鑲藩究其咖垛燦鍛筆聊博捻韋奎淀接兼尖桂丟榔鋤撬縮藩卯父貫堵驕兆親哇坷柑共毫謅爸菇疚希匠譏蜜鵬鳥訛行耕猜雖詠殷蛔壽丹炙險掛祭奄樟是番倚焦哈笑丹絞析著甕愉狽衡輸抹嫌傷吮貪后消懾來蛤區(qū)散淺奶馳罐紉緬悔莉拓馮鼠索塵薛秒底靈丈斬唱再汗閩碼欣逮婉戒餒塊喜鵝曠恍它昭錨咬熱漣遙函水易煉岳芽煎撂幼腮