從循證醫(yī)學(xué)看阿司匹林在心血管疾病防治中的作用

1、從循證醫(yī)學(xué)看阿司匹林在心血管疾病防治中的作用    阿司匹林(ASA) 在臨床上應(yīng)用已有100多年的歷史，現(xiàn)已成為各種心血管疾病預(yù)防和治療的基石，是目前應(yīng)用最廣泛的抗血小板聚集藥。 ASA通過使血小板花生四烯酸代謝中的環(huán)氧化酶（即前列腺素合成酶）乙?；瑥亩鴾p少血栓素A2（TXA2）的生成，對TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用;對ADP誘導(dǎo)的II相聚集也有阻抑作用，由此抑制血栓的形成。 在血管的表面，血小板與血管內(nèi)皮細胞之間的相互作用是TXA2與前列環(huán)素（ PGI2 ）之間的動態(tài)作用所調(diào)節(jié)的。 TXA2是由血小板所合成的，同時其具有很強的促進血

2、小板聚集以及血管收縮的作用。 PGI2是由血管壁上的血管內(nèi)皮細胞所產(chǎn)生的，它是一種抑制血小板聚集以及使血管擴張的成份。 TXA2 和 PGI2 均是通過一系列的酶促反應(yīng)產(chǎn)生的，在這些酶促反應(yīng)中，環(huán)氧化酶起到了關(guān)鍵性的作用。 血小板是無核細胞，因而無法合成新的環(huán)氧化酶，這意味著暴露至ASA將會使得血小板在其生命周期（710天）的剩余時間內(nèi)的功能受阻。因此，ASA抑制了血小板的聚集，同時幫助維護了血管的完整性。 一 循征依據(jù) 1 在冠心病一級預(yù)防中的作用 多項臨床試驗（見表1）一致確認了ASA在冠心病一級預(yù)防中的益處，確立了ASA在一級預(yù)防中地位。 表1 ASA在冠心病一級預(yù)防中的作用 試 驗&#

3、160;   ASA    冠心病死亡的危險性下降    P值 PPP    100mg/d    28    0.05 TPT    75mg/d    20    0.04 PHS    325mg/d&#

4、160;   20    0.01 注：PPP：一級預(yù)防方案；TPT：血栓預(yù)防試驗；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究 2在冠心病二級預(yù)防中的作用 （1） 穩(wěn)定性心絞痛 多項臨床試驗證實了ASA在慢性穩(wěn)定性冠心病中的益處。抗栓臨床試驗協(xié)作組的薈萃研究（）納入了例無心肌梗死病史的穩(wěn)定性冠心病患者，分析顯示，抗血小板治療（主要為ASA）可使這些患者的血管性事件發(fā)生危險降低（ VS ），使非致死性卒中的發(fā)生危險降低。 瑞典心絞痛ASA研究（）將例穩(wěn)定性心絞痛患者隨機分入ASA 組或安慰劑組，平均個月的隨訪結(jié)果顯示，ASA組主要研究終點（

5、心肌梗死和猝死）的相對危險降低，其他血管性終點降低。 （2） 不穩(wěn)定性心絞痛 美國退伍軍人管理局研究（the veterans administration study）入選了1338例男性不穩(wěn)定性心絞痛患者，他們被隨機分為ASA（324mg）或安慰劑組，主要終點事件是12周療程內(nèi)的死亡和心肌梗死。結(jié)果顯示，ASA使死亡或心肌梗死發(fā)生率從10.1降至5.0（下降51，p0.0005）；盡管在第12周已停用ASA，但隨訪1年這種獲益仍然存在（9.6 VS 5.5，p0.008，下降43）。 加拿大多中心試驗(the canadian multicenter trial)入選555例不穩(wěn)定性心絞痛

6、病人（男性73），在出院前隨機分為ASA（325mg，每日4次）、苯磺唑酮（200mg，每日4次）、安慰劑和ASA苯磺唑酮四組。2年隨訪發(fā)現(xiàn)ASA減少死亡或心肌梗死50.8（從17降至8.6，p0.008），死亡減少71（p=0.004）；苯磺唑酮無效。 （3） 急性心肌梗死 具有里程碑意義的試驗對段抬高急性心肌梗死患者進行了研究。結(jié)果顯示，在鏈激酶溶栓治療的基礎(chǔ)上，ASA仍能使急性期患者明顯受益。首劑 ASA嚼服可以在每例患者中，挽救人的生命，并可預(yù)防例非致死性再發(fā)心肌梗死和非致死性卒中。無論接受早期還是晚期治療的患者，均可從ASA的治療中受益，且初始治療的益處可以長期維持，所以無論入院早晚

7、，患者都應(yīng)立即接受ASA治療，然后長期服用ASA 。 3 在高血壓病中的作用 由于ASA和高血壓都有可能導(dǎo)致腦出血的危險增加，所以ASA在高血壓患者應(yīng)用時存在顧慮。但是，高血壓最佳治療（）試驗證實，小劑量ASA可安全、有效地用于控制良好的高血壓患者。研究的目的在于尋找最佳目標血壓，同時明確在抗高血壓治療中聯(lián)合應(yīng)用小劑量ASA對降低心血管事件的作用。在對例患者平均隨訪年后發(fā)現(xiàn)，ASA對于血壓控制良好的患者有益：主要的心血管事件減少，心肌梗死發(fā)生危險降低，而腦出血的發(fā)生率并未增加。亞組分析顯示，ASA對高?；颊叩男б骘L(fēng)險比明顯高于所有患者，提示高?；颊邞?yīng)用ASA獲益更多。 二 臨床應(yīng)用 ESC關(guān)于

8、ASA的單藥治療建議如下： 1 推薦ASA用于獲益/風(fēng)險比良好的所有臨床情況； 2 推薦ASA75-100mg/d長期治療以預(yù)防高?；颊?如危險性每年3）發(fā)生嚴重血管事件； 3 在需要即刻抗栓療效的臨床情況下（如急性冠狀動脈綜合征或急性缺血性卒中），需要給予160mg的負荷量以確保迅速徹底抑制TXA2依賴型血小板聚集； 4 由于可能的胃腸毒性及其對依從性的影響，建議使用在每項臨床研究中都證明有效的低劑量ASA； 5 尚無測量患者血小板功能以評價ASA抗血小板作用的建議； 6 質(zhì)子泵抑制劑或細胞保護劑不常規(guī)用于75100mg/d ASA治療的患者，因為缺乏隨機試驗證實這種保護性治療策略在該人群中

9、的有效性； 7 非甾體類抗炎藥可能存在的對血管的影響尚未明確，故使用這些藥物治療既往有血管并發(fā)癥的關(guān)節(jié)炎患者時，不應(yīng)停用低劑量ASA； 8 由于傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥與ASA可能相互作用，故當使用低劑量ASA治療的患者需要使用非甾體類抗炎藥時，應(yīng)用選擇性COX2抑制劑會有益于治療。 三 ASA抵抗 臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分患者可發(fā)生ASA抵抗現(xiàn)象。ASA抵抗是指使用治療劑量的ASA后，仍有血栓栓塞等不良事件的發(fā)生，未能使與缺血性心血管事件相關(guān)的一種或多種血小板功能的實驗室檢測指標達到預(yù)期反應(yīng)。 1 目前尚無令人滿意的實驗室檢測指標，檢測ASA抵抗的血小板功能方法見表2。   

10、; 表2 檢測ASA抵抗的血小板功能方法 實驗名稱    方法    優(yōu)點    局限性 血小板    光學(xué)血小板    普遍接受     非特異性的檢測方法 聚集實驗    聚集實驗    與臨床事件相關(guān)    敏感性尚未確定&

11、#160;           工作量大            操作人員的主觀性強    半自動血小板    簡單     非特異性的檢測方法    聚集實驗     P

12、FA-100    快速     敏感性尚未確定    Ultegra RPFA     臨床事件相關(guān)性未確定 出血時間    皮膚出血時間    簡單，普遍接受    非特異性的檢測方法           

13、 敏感性尚未確定            重復(fù)性差             操作人員的主觀性強             臨床事件相關(guān)性未確定 TXA2合成    尿血栓素排泄 

14、60;  與臨床事件相關(guān)    特異性，敏感性及 重復(fù)性尚未確定，未廣泛研究 注：PFA：血小板功能分析；RPFA：快速血小板功能分析 2 ASA抵抗的機制目前尚未研究清楚?？赡芘c以下方面有關(guān)： （1） ASA不能完全阻斷血小板的激活途徑：血小板的激活途徑包括TXA2、ADP、凝血酶及血小板GPb/a受體，ASA僅能阻斷TXA2途徑。 （2） TXA2合成過多：與環(huán)氧化酶1基因多態(tài)性或基因變異及環(huán)氧化酶-2過度表達有關(guān)。 （3） 藥代動力學(xué)的影響：與患者吸收差、體內(nèi)代謝異常、劑量過低及藥物相互作用有關(guān)。 （4） 其它：吸煙、精神緊張、

15、過度運動使去甲腎上腺素釋放增加，導(dǎo)致血小板聚集率增加。 3 ASA抵抗的防治對策 血小板TXA2（TP）受體拮抗劑可阻斷激活TP受體的所有途徑而發(fā)揮作用。同時注意患者個體的情況，如年齡、體重指數(shù)等，血小板更新快者可大劑量給藥。還可選用ADP受體拮抗劑氯吡格雷，充分對抗血小板聚集。 5pt; mso-border-bottom-alt: solid windowtext .5pt" vAlign=top width=547> 實驗名稱    方法    優(yōu)點    局限性 血小板    光學(xué)血小板