糖尿病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展綜述

1、糖尿病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活方式的改變以及人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增加趨勢(shì)，尤其在發(fā)展中國家和部分發(fā)達(dá)國家中，其增加速度更快。我國的糖尿病發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2010年，我國的糖尿病總?cè)藬?shù)可能超過3，000萬【1】。糖尿病已成為繼心血管疾病和癌癥之后又一個(gè)嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在發(fā)達(dá)國家已成為四大致盲原因之一，嚴(yán)重威脅到病程15年以上的所有l(wèi)型糖尿病和火多數(shù)2型糖尿病【2】。糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理基礎(chǔ)被認(rèn)為是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管功能

2、和結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為毛細(xì)血管周細(xì)胞喪失、微血管瘤形成、毛細(xì)血管基底膜增厚，進(jìn)一步產(chǎn)生血一視網(wǎng)膜屏障破壞、毛細(xì)血管閉塞、前小動(dòng)脈及后小靜脈閉鎖、新生血管形成等，并因此引起視網(wǎng)膜水腫，滲出、出血，甚至神經(jīng)纖維腫脹、壞死等【3】。血視網(wǎng)膜屏障的破壞和微血管病變一直被認(rèn)為是糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诘牡湫吞卣鳌?】，多年來，對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究也多集中于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管病變。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在眼底出現(xiàn)微血管改變之前，已有視功能的異常。有資料顯示，糖尿病患者至少數(shù)年后才有明顯的血管變化【5】，而對(duì)比敏感度【6】、色覺【7】和視網(wǎng)膜電流圖【8】在無眼底改變時(shí)已出現(xiàn)異常。因此，糖尿病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)

3、元和或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變，可能早于糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變。本文將對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系密切的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究現(xiàn)狀做一綜述。1 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞1.1 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害的主要途徑是節(jié)細(xì)胞軸突軸漿運(yùn)輸阻斷導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，最終引起一系列反應(yīng)而誘發(fā)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡及死亡。缺血、缺氧等使視神經(jīng)纖維軸漿流中斷，導(dǎo)致靶源性神經(jīng)營養(yǎng)因子供給中斷，造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的原發(fā)性損傷，同時(shí)產(chǎn)生較多的興奮性毒素，作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的表面受體，出現(xiàn)大量鈣離子內(nèi)流，通過胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激發(fā)一系列級(jí)聯(lián)式反應(yīng)，激活了某些誘導(dǎo)凋亡的基因，最終導(dǎo)致DNA斷裂,細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)

4、一步引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的繼發(fā)性損害【9】。引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的因素有：1.神經(jīng)營養(yǎng)因子的剝奪；2.谷氨酸的興奮毒性作用【10】；3.視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因調(diào)控；4.一氧化氮對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用。1.2 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)所謂神經(jīng)保護(hù)，指一種減慢或防止神經(jīng)元死亡的治療模式。在眼科目前主要指如何保持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生理功能，實(shí)現(xiàn)阻斷原發(fā)的損害活動(dòng)或增強(qiáng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存機(jī)制。通過對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)以達(dá)到控制糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。針對(duì)發(fā)生視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害的不同環(huán)節(jié)，目前和今后可能達(dá)到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)的方法有以下幾種：1.補(bǔ)充必需的神經(jīng)營養(yǎng)因子

5、；2.中和凋亡及其激發(fā)因素；3.基因治療；4.促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生或神經(jīng)移植修復(fù)受損視神經(jīng)【11】；5.組織細(xì)胞工程學(xué)；6.中醫(yī)藥對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用【12】。2 視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)分為大膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞)和小膠質(zhì)細(xì)胞。Lieth發(fā)現(xiàn),大鼠注射STZ 3個(gè)月后,視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增殖明顯,認(rèn)為糖尿病能引起膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的早期改變【13】。2.1 Müller細(xì)胞Müller細(xì)胞合成、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子等活性物質(zhì),維持血視屏障的形態(tài)結(jié)構(gòu),對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元起保護(hù)作用【14】。GFAP增加是視網(wǎng)膜神經(jīng)原損害的間接指標(biāo)。M&

6、#252;ller細(xì)胞是視網(wǎng)膜中主要清除神經(jīng)突觸間隙谷氨酸(Glu)的細(xì)胞,并將其轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺(Gln),再提供給神經(jīng)元作為神經(jīng)遞質(zhì),從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的外環(huán)境【15】作用減弱或消失。2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞局限于神經(jīng)纖維層,它的突起包繞視網(wǎng)膜內(nèi)層血管和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞【16】。星形膠質(zhì)細(xì)胞主要位于內(nèi)層視網(wǎng)膜,其終足包繞視網(wǎng)膜血管,星形膠質(zhì)細(xì)胞可以誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的形成,這些連接完全閉合了內(nèi)皮細(xì)胞之間的細(xì)胞間隙,是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無通透性的原因所在【17】。在視網(wǎng)膜中,星形膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)與血管、膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞形成廣泛連接,并參與形成血視網(wǎng)膜屏障。Rungger等研究表明,DR中,視

7、網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少【18】。Lieth等也發(fā)現(xiàn),其標(biāo)志物GFAP表達(dá)量減少、谷氨酸代謝能力減弱【19】,同時(shí)醛糖還原酶(aldose reductase,AR)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)表達(dá)量增加。AR是葡萄糖代謝的多元醇通路中的關(guān)鍵酶。Asnaghi等認(rèn)為,A R合成大量山梨醇和果糖在細(xì)胞內(nèi)堆積,由此引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓過高,水分滲入導(dǎo)致電解質(zhì)失衡和代謝紊亂【20】,表明AR的異常是DR導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝活動(dòng)異常的原因之一。2.3 小膠質(zhì)細(xì)胞有研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病早期不僅有視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡增加、大膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生,小膠質(zhì)細(xì)胞也處于激活狀態(tài)并參與了發(fā)病過程。病變?cè)缙?位于神經(jīng)節(jié)細(xì)

8、胞層和內(nèi)叢狀層的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生并釋放細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)2、白細(xì)胞介素(IL)21等,而這些因子參與了血視網(wǎng)膜屏障的破壞【21】。有實(shí)驗(yàn)顯示，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞早在糖尿病開始階段，其結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)發(fā)生顯著改變：包括神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞電活動(dòng)改變；膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生；部分氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平上調(diào)以及神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化。糖尿病時(shí)，糖代謝的異常通過對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷和膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生，其結(jié)果可能是信息傳導(dǎo)的障礙和纖維化的形成；由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與血視網(wǎng)膜屏障的形成【22，23】，因此膠質(zhì)細(xì)胞的異常又將直接引起血視

9、網(wǎng)膜屏障受損、甚至崩潰，并進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害。血一視網(wǎng)膜屏障受損，又將導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的改變。在這一過程中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還可分泌一些特異的細(xì)胞因子，如VEGF，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管的形成。而神經(jīng)遞質(zhì)的改變則有可能是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)。對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療，僅僅針對(duì)新生血管是不夠全面的，應(yīng)該探討多方位的治療，包括針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸興奮性毒性的防護(hù)研究和抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生以減緩糖尿病的發(fā)展等，糖尿病早期針對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞改變的干預(yù)和治療，將有助于糖尿病視網(wǎng)膜血管病變的預(yù)防。參考文獻(xiàn)：【1】 Amos A, McCarty D, Zi

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