注射用奧沙利鉑說明書--樂沙定16374

1、注射用奧沙利鉑說明書【藥品名稱】通用名：注射用奧沙利鉑商品名：樂沙定® ELOXATIN®英文名：Oxaliplatin for Injection 漢語拼音：Zhusheyong Aoshalibo【成份】主要成份 奧沙利鉑化學名稱 （1R，2R）-（1，2-環(huán)己烷二胺-N，N）乙二酸（2-）-O，O 絡鉑結(jié)構(gòu)式分子式 C8H14N2O4Pt分子量 397.3CAS No.：61825-94-3輔料名稱: 水合乳糖, 注射用水【性狀】白色至類白色的凍干塊狀物或粉末【適應癥】與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應用:- 一線應用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。- 輔助治療原發(fā)腫瘤

2、完全切除后的III期（Dukes C期）結(jié)腸癌，用于該適應癥是基于國外臨床研究結(jié)果?！疽?guī)格】50mg【用法用量】推薦劑量： 限成人使用 輔助治療結(jié)腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85 mg/m2 （靜脈滴注）每2周重復，共12個周期（6個月）。 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，奧沙利鉑的推薦劑量為85 mg/m2 （靜脈滴注）每2周重復一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。 應按照病人的耐受程度進行劑量調(diào)整（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。 奧沙利鉑應在輸注氟尿嘧啶前給藥。 將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中（以便達到0.2mg/ml及以上的濃度），持續(xù)靜脈滴注2-6

3、小時。 奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。危險人群： 腎功能受損者用奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5FU/FA（FOLFOX4）治療有不同程度腎功能受損的胃腸道腫瘤患者，通過對平均肌酐清除率的評估顯示奧沙利鉑對腎功能臨床影響最小。（見【臨床試驗】部分）在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應而終止

4、治療。嚴重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正常或輕度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應降低至65mg/m2（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。 肝功能受損者 在一項I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴重），均將給藥劑量增加到130 mg/m2?？傮w而言，所觀察到的毒性的嚴重程度和類型為奧

5、沙利鉑應用中所預期的毒性（見【不良反應】）。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調(diào)整。 老年患者 對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5FU）聯(lián)合應用，都未見嚴重毒性反應增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。用法： 奧沙利鉑用于靜脈滴注。 奧沙利鉑使用時無需水化。 將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5葡萄糖溶液中）同時滴注2-6小時。奧沙利

6、鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。 如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導奧沙利鉑必須在使用前配制和進一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明象其他細胞毒藥物一樣，使用和配置奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹慎地進行。操作指導醫(yī)務人員和護士在處置這一細胞毒藥物時，在每一個步驟都應謹慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護面具、帽子、防護眼鏡、一次性消毒

7、手套，工作臺要有防護罩，廢棄物應有專門的置放容器。病人的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。懷孕婦女應避免接觸細胞毒藥物。任何打破的容器，必須當作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應在貼有標簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應立即用大量的水沖洗。 如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到粘膜，應立即用大量的水沖洗。用時的特殊注意事項l 不得使用含鋁的注射材料l 未經(jīng)稀釋不得使用l 不得用鹽溶液配制或稀釋本品l 不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。

8、奧沙利鉑輸完后需沖洗輸液管道。l 奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端, 但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。l 亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。l 輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。l 只能使用推薦的溶劑（見后）。l 如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應該按照法規(guī)要求對危險品的處理原則進行銷毀。溶液的配制l 配制溶液時應使用注射用水或5%葡萄糖溶液。l 50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。l 100 mg包裝需加入20ml溶劑，使奧

9、沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。從微生物學和化學角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。使用前應檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學穩(wěn)定性在2到8之間可保持24小時。從微生物學角度看，此溶液應立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2到8之間不應超過24小時，除非稀釋是在可控、確認無菌的條件下進行。使用前應檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使

10、用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應用時不需要預先水化。奧沙利鉑用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細胞毒藥物的標準醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進行銷毀?！静涣挤磻繆W沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應為：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細胞減少，血小板減少）以及神經(jīng)

11、系統(tǒng)反應（急性，劑量累積性，外周感覺神經(jīng)病變）?？傮w上，這些不良反應在奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。下列表格中顯示的不良反應發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進行的臨床研究(奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括 416 和 1108例患者)，以及來自上市后經(jīng)驗。 表格中顯示的不良反應CIOMS 發(fā)生率是采用下列標準定義的： 很常見 (10%), 常見 (1%, 10%), 不常見 (0.1%, 1%), 少見 (0.01%, 0.1%) 以及極少見(0.01%), 包括個例。 未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評估）。表格后給出了更詳

12、細的信息。 根據(jù)系統(tǒng)器官分類的不良反應很常見常見不常見少見給藥部位情況注射部位反應 + +滲漏也可能引起局部疼痛和炎癥，后者可能很嚴重并引起包括壞疽在內(nèi)的并發(fā)癥，尤其是當奧沙利鉑通過外周靜脈途徑輸注時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。已有報道注射部位反應包括局部疼痛、發(fā)紅、腫脹和血栓形成。自主神經(jīng)系統(tǒng)異常面色潮紅全身異常*發(fā)熱+, 疲勞, 寒戰(zhàn)（震顫），過敏/過敏性反應+, 無力, 疼痛, 體重增加 (輔助治療)體重減輕 (轉(zhuǎn)移癌治療)+ 很常見過敏反應例如：皮疹（尤其是尋麻疹），結(jié)膜炎，鼻炎。 常見過敏反應包括支氣管痙攣，血管性水腫，低血壓、胸痛感以及過敏性休克。 + 發(fā)熱

13、很常見，由感染（伴或不伴中性粒細胞減少性發(fā)熱）或可能的免疫機制導致。中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常*外周感覺神經(jīng)病變，頭痛，感覺異常頭昏, 運動神經(jīng)炎 假性腦膜炎構(gòu)音障礙胃腸道異常腹瀉, 惡心, 嘔吐, 口腔炎/黏膜炎, 腹痛, 便秘消化不良, 胃食道返流, 胃腸道出血腸梗阻, 小腸梗阻 結(jié)腸炎, 包括由艱難梭菌引起的腹瀉；胰腺炎代謝營養(yǎng)異常厭食脫水代謝性酸中毒肌肉骨骼和結(jié)締組織異常背痛（如果出現(xiàn)這樣的不良反應，應對罕見的溶血進行檢查。）關(guān)節(jié)痛, 骨痛血小板、出血及凝血異常鼻出血出血，血尿, 深靜脈血栓，肺栓塞, 直腸出血，血栓栓塞事件，高血壓精神異常抑郁, 失眠緊張防御機制異常感染呼吸、胸部及縱隔

14、異常呼吸困難, 咳嗽鼻炎, 上呼吸道感染，呃逆急性間質(zhì)性肺病,有時致命； 肺纖維化*皮膚以及皮下組織異常皮膚異常, 脫發(fā)（5的患者，單一用藥時)皮膚剝脫 (例如手足綜合征), 紅斑疹, 皮疹, 過度出汗, 皮膚附屬組織異常影響其它感覺器官的異常味覺異常耳毒性耳及迷路異常：聾腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常排尿困難, 尿頻和排尿異常眼睛異常結(jié)膜炎, 眼睛功能異常視力敏度一過性減低，影響視野的異常，視神經(jīng)炎。短暫性視覺喪失，在停止治療后可逆。異常實驗室參數(shù)血液和淋巴系統(tǒng)* 貧血*，中性粒細胞減少*，血小板減少*，白細胞減少，淋巴細胞減少 。 生化 輕中度轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平升高，膽紅素升高，血糖異常，LDH

15、升高，低鉀血癥，肝臟酶水平升高(SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) 血清鈉異常血液和淋巴系統(tǒng)* 中性粒細胞減少合并發(fā)燒/中性粒細胞減少合并敗血癥 (例如3/4級中性粒細胞減少以及明確的感染) 生化 血液肌酐水平升高血液和淋巴系統(tǒng)* 免疫源性溶血性貧血和血小板減少 * 詳見下面部分. * 見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”。肝膽異常極少見（1/10000）：肝竇阻塞綜合征，又稱為肝靜脈阻塞性疾病，或與此種肝臟異常相關(guān)的病理表現(xiàn)，包括紫癜性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學異常。臨床表現(xiàn)可能包括門靜脈高壓癥和/或轉(zhuǎn)氨酶升高。腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見急性腎小管壞死、

16、急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能衰竭。血液學毒性作用 發(fā)生各級別毒性的患者百分率奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用 每兩周劑量：85 mg/m²轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3 級4 級所有級別3級4 級貧血82.2 3 < 1 75.6 0.7 0.1 中性粒細胞減少71.4 28 14 78.9 28.8 12.3 血小板減少71.6 4 < 1 77.4 1.5 0.2 中性粒細胞減少合并發(fā)燒5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0 中性粒細胞減少合并敗血癥1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4 與奧沙利鉑（130 mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當

17、奧沙利鉑（85 mg/m2，每2周1次）與5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時，發(fā)生率出現(xiàn)增加，比如，貧血（80 vs 60）、中性粒細胞減少癥（70 vs 15）、血小板減少癥（80 vs 40）。當奧沙利鉑單一給藥或與5-FU聯(lián)合給藥時，嚴重貧血（血紅蛋白<8.0 g/dl）或血小板減少癥（血小板<50×109/l）的發(fā)生率是相似的（<5）。與奧沙利鉑單一給藥時相比，當奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合給藥時，嚴重中性粒細胞減少癥（中性粒細胞<1.0×109/l）的發(fā)生率更高（40 vs <3）。胃腸道毒性發(fā)生各級別毒性的患者百分率 奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶

18、/亞葉酸聯(lián)合使用 每兩周劑量：85 mg/m²轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3 級4級所有級別 3級 4 級惡心69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3 腹瀉 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5 嘔吐49.0 6 1 47.2 5.3 0.5 黏膜炎/口腔炎39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1 需要使用有效的止吐藥進行預防和/或治療。嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水，腸梗阻，小腸阻塞，低鉀血癥，代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。 神經(jīng)系統(tǒng)很常見肢體末端感覺障礙/感覺異

19、常和外周神經(jīng)病變奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應。主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為外周感覺障礙或/和感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會激發(fā)（85-95的患者）。在治療間歇期，癥狀通常會減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會逐漸加重。疼痛和/或功能障礙的出現(xiàn)及其持續(xù)的時間是進行劑量調(diào)整的指征，甚至有時需要中止治療（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。功能障礙包括不能完成精細動作，這種癥狀可能與感覺障礙有關(guān)。當累積劑量接近800 mg/m2（即10個周期）時，出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險性接近15%或更少。當累積劑量約為1020 mg/m2（或12個周期）時，可達20。在大

20、多數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善。在結(jié)腸癌的輔助治療中，治療終止6個月后，87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過3年的隨訪后，大約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺異常（2.3%）或者仍有可能影響日常活動的感覺異常(0.5%)。急性神經(jīng)感覺癥狀已有關(guān)于應用奧沙利鉑后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺癥狀的報道（見【藥理毒理】中“臨床前安全性研究資料”）。這些癥狀通常在輸注后2小時或幾小時內(nèi)出現(xiàn)，其后數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)自動減輕，在以后的治療周期中經(jīng)常再次出現(xiàn)。遇冷空氣或物體時，會促進或加重這些癥狀。癥狀特征表現(xiàn)為一過性感覺異常、感覺遲鈍或感覺減退。1-2的患者會出現(xiàn)急性咽喉感覺異常綜

21、合癥，主要特征是伴有吞咽困難或呼吸困難/窒息的主觀感覺，但并無任何呼吸困難的客觀征象（無發(fā)紺和缺氧癥發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無哮鳴和喘鳴）?？赡馨殡S出現(xiàn)其它偶爾觀察到的癥狀（特別是顱神經(jīng)功能障礙），這些癥狀可能伴有上述提到的事件，也可能單獨出現(xiàn)，包括上瞼下垂、復視、失聲/發(fā)聲困難/聲音嘶啞、有時被描述為聲帶麻痹的癥狀、舌部感覺異常或語言障礙、有時被描述為失語癥的癥狀、三叉神經(jīng)痛/面部疼痛/眼睛疼痛、視覺敏銳度減退、視野疾病。另外，觀察到以下癥狀：頜痙攣/肌肉痙攣/肌肉不自主收縮/肌肉抽搐/肌陣攣、協(xié)調(diào)功能異常/步態(tài)異常/共濟失調(diào)/平衡疾病、喉嚨或胸悶/壓力感/不適/疼痛。雖然發(fā)生以

22、上癥狀時，可以給予抗組胺藥和支氣管擴張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長輸注時間可以減少癥狀的發(fā)生率（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。味覺異常少見奧沙利鉑治療期間還有其它神經(jīng)學上的癥狀如發(fā)音困難、腱反射消失、Lhermittes征及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS，也稱為PRES）（見【注意事項】）等的報道。還有視神經(jīng)炎的個例報道。過敏反應：根據(jù)患者（%）和級別的發(fā)生率 奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用 每兩周劑量：85 mg/m²轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3 級4 級所有級別 3級 4 級過敏反應/ 過敏9.1 1. &l

23、t; 1 10.3 2.3 0.6 上市后經(jīng)驗（發(fā)生率未知）血液和淋巴系統(tǒng)疾病溶血尿毒素綜合癥 神經(jīng)系統(tǒng)疾病驚厥【禁忌】奧沙利鉑禁用于以下病人：l 已知對奧沙利鉑過敏者；l 哺乳期婦女；l 在第1療程開始前已有骨髓抑制者，如：中性粒細胞計數(shù)<2×109/L和/或血小板計數(shù)<100×109/L；l 在第1療程開始前有周圍感覺神經(jīng)病變伴功能障礙者；【注意事項】特殊警告和特殊使用注意事項奧沙利鉑應在專門的腫瘤機構(gòu)內(nèi)應用，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用。用于孕婦時，請參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】l 對重度腎功能不全病人應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類病

24、人用藥前應該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見【用法用量】中危險人群）。l 對于有鉑類化合物過敏史的病人，應嚴密監(jiān)測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過敏反應，應立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。l 如有外滲發(fā)生，應立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。l 應仔細監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復查。l 如果以2小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，病人出現(xiàn)急性喉痙攣（見【不良反應】），下次滴注時，應將滴注時間

25、延長至6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進食未加工的/冷的食物或/和冷飲。l 如果病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。ð 如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴重，應將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。ð 如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65 mg/m2 （晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。ð 如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持

26、續(xù)到下一周期，應停止應用奧沙利鉑。ð 如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。l 應告知病人治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒拥母杏X異?？赡艹掷m(xù)3年以上。l 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合癥，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓（見【不良反應】）。RPLS可通過腦部造影確診。l 胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預防性和/或治療性止吐用藥（見【不良反應】）。l 嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性

27、腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。l 如果在治療后出現(xiàn)血液學毒性（由基線血細胞計數(shù)數(shù)值證實，如中性粒細胞<1.5×109/L或血小板<75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應推遲，直到血液學指標恢復到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期前要進行含有白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)檢查。l 應充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、粘膜炎/口腔炎及中性粒細胞減少等情況的危險性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦

28、發(fā)生問題時能采取適當?shù)拇胧┨幚碇?。l 如果發(fā)生粘膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細胞減少，下次服藥應推遲至粘膜炎/口腔炎恢復到至少1級，和/或中性粒細胞水平1.5×109/l。l 奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸）合用時，應根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對其劑量作相應的調(diào)整。l 當出現(xiàn)嚴重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴重（3-4級）的中性粒細胞減少癥（中性粒細胞<1×109/l ），嚴重（3-4級）的血小板減少癥（血小板<50×109/l ）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或解決，并且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從85降到65 mg/m2

29、（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應降低5-氟尿嘧啶應用的劑量。l 如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學依據(jù)的肺浸潤，應立即停止應用該藥直到進一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止（見不良反應）。l 如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異?；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。配伍禁忌l 不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。l 不要用鹽溶液配制和稀釋。l 不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用（見【用法用量】中“使用時

30、的特殊注意事項”）l 不要使用含鋁的注射材料對駕駛?cè)藛T及操縱機械人員的影響尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產(chǎn)生的效應進行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能力。因此，應該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產(chǎn)生潛在效應。【孕婦及哺乳期婦女用藥】迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只

31、有在對胎兒的危險性進行了充分的評價并征得了病人的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應當避免哺乳。與其它細胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應該采取有效的避孕措施。【兒童用藥】目前尚無資料確定其在兒童中應用的安全性?！纠夏暧盟帯?對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用，都未見急性毒性反應的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整?！舅幬锵嗷プ饔谩?在接受5-氟尿嘧啶治療前已接受單劑量奧沙利鉑85mg/m2治療的病人，給予5-氟尿嘧啶的藥物暴露劑量水平?jīng)]有什么變化。體外研究證明，下列

32、藥物不影響奧沙利鉑與血漿蛋白的結(jié)合：紅霉素、水楊酸鹽、格拉司瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉等?！舅幬镞^量】藥物過量尚無解毒劑可供使用。出現(xiàn)用藥過量時，不良反應會加劇，應開始血液學監(jiān)測，并進行對癥治療。【臨床試驗】在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(85 mg/m² ，每兩周重復給藥)的療效已經(jīng)在三個臨床試驗中進行了報道： - 作為一線治療藥物，在兩個治療組進行的III期比較研究EFC2962中, 420名患者被隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸 (LV5FU2, N=210)或者接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=210)。- 在已接受過治療

33、的患者中，在三個治療組進行的III期比較研究EFC4584中, 821例對伊立替康(CPT-11) + 5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者, 隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療 (LV5FU2, N=275), 奧沙利鉑單藥治療 (N=275) 或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=271)。 - 在II期非對照研究EFC2964中, 對單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者使用奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=57)。 在兩項隨機臨床試驗即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究中，與單獨

34、使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無進展生存/到進展時間明顯增加。在耐藥、已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時間數(shù)沒有統(tǒng)計學差異。 FOLFOX4 vs LV5FU2 的治療緩解率% 治療緩解率 (CI 95%) 獨立的放射學審查 意向治療分析LV5FU2 FOLFOX4 單獨使用奧沙利鉑 一線治療藥物EFC2962 每8周對治療反應進行評價22 (16-27) 49 (42-46) NA P = 0.0001已接受過治療患者 EFC4584 (對 CPT-11 聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞

35、葉酸治療耐藥) 每6周對治療反應進行評價0.7 (0.0 2.7) 11.1 (7.6 15.5) 1.1 (0.2 3.2) P < 0.0001已接受過治療患者 EFC2964 (對5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥) 每12周對治療反應進行評價NA 23 (13-36) NANA: 不適用 FOLFOX4 vs LV5FU2 的中位無進展生存(PFS)/中位至腫瘤進展時間(TTP)比較：無進展生存/到進展時間中位數(shù), 月數(shù)(CI 95%) 獨立的放射學審查 意向治療分析LV5FU2 FOLFOX4 單獨使用奧沙利鉑一線治療藥物 EFC2962 (PFS) 6.0 (5.5 6.5) 8.

36、2 (7.2 8.8) NA對數(shù)秩檢驗 P = 0.0003已接受過治療患者 EFC4584 (TTP) (對 CPT-11 聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)2.6 (1.8 2.9) 5.3 (4.7 6.1) 2.1 (1.6 2.7) 對數(shù)秩檢驗 P < 0.0001已接受過治療患者 EFC2964 (對5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥) (PFS)NA 5.1 (3.1 5.7) NANA: 不適用 FOLFOX4 和 LV5FU2 中位總生存數(shù)中位總生存數(shù)， 月 (CI 95%) 意向治療分析LV5FU2 FOLFOX4 單獨使用奧沙利鉑一線治療藥物EFC2962 14.7 (1

37、3.0 18.2) 16.2 (14.7 18.2) NA對數(shù)秩檢驗P = 0.12已接受過治療患者EFC4584* (對 CPT-11 聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥8.8 (7.3 9.3) 9.9 (9.1 10.5) 8.1 (7.2 8.7) 對數(shù)秩檢驗 P = 0.09已接受過治療患者EFC2964 (對5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥) NA 10.8 (9.3 12.8) NANA: 不適用在最初有癥狀、已接受過治療的患者中 (EFC4584), 與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療的患者相比，接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的患者中，可觀察到有較高比例的患者疾病相關(guān)

38、癥狀的明顯改善 (27.7% versus 14.6%, p = 0.0033)。 在未接受過治療的患者中(EFC2962), 根據(jù)生活質(zhì)量指標分析，兩治療組之間沒有統(tǒng)計學差異。然而，有關(guān)健康和疼痛的生活質(zhì)量評分，對照組通常較好；有關(guān)惡心和嘔吐方面，奧沙利鉑治療較差。 在輔助治療中，III期對比研究 即 MOSAIC,或 EFC3313研究,2246 例患者(899例II/ Dukes B2期和1347例III/Dukes C期)在原發(fā)結(jié)腸癌完全切除以后，隨機分配入5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療組(LV5FU2, N=1123 (stage B2/C= 448/675)或奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/

39、亞葉酸聯(lián)合治療組(FOLFOX4, N=1123 (stage B2/C = 451/672) 中。 EFC3313: 總?cè)巳褐?年時無病生存(意向治療分析)* 治療組LV5FU2 FOLFOX4 3年無病生存率 (95% CI) 73.3 (70.6 75.9) 78.7 (76.2 81.1) 風險比 (95% CI) 0.76 (0.64 0.89) 分層對數(shù)秩檢驗 P = 0.0008 * 隨訪期中位數(shù)44.2月(所有患者隨訪至少3年). 該研究顯示：根據(jù)3年無病生存率，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療(LV5FU2)具有明顯的總體

40、優(yōu)勢。EFC3313: 不同分期患者的3年無病生存（意向治療人群分析*）患者分期分期 II (Dukes B2)分期 III(Dukes C)治療組LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3年時無疾病生存百分數(shù) (95% CI) 84.3 (80.9 87.7) 87.4 (84.3 90.5) 65.8 (62.2 69.5) 72.8 (69.4 76.2) 風險比 (95% CI) 0.79 (0.57 1.09) 0.75 (0.62 0.90) Log rank test P = 0.151 P = 0.002 *隨訪中位數(shù)時間為 44.2 月(所有患者隨訪至少3

41、年)?？偵?(意向治療人群分析): 在對MOSAIC 研究的主要終點即3年無病生存分析時， FOLFOX4治療組以及LV5FU2治療組中分別有85.1%和83.8% 的患者仍然存活。FOLFOX4治療組的死亡率總體減少10%，但沒有達到統(tǒng)計學意義 (風險比 = 0.90)。在II期亞組(Dukes B2)患者中，F(xiàn)OLFOX4 和 LV5FU2治療組的上述數(shù)值分別為92.2%和92.4% (風險比 = 1.01) ，在III期亞組(Dukes C) 患者中，F(xiàn)OLFOX4 和 LV5FU2治療組的上述數(shù)值分別為80.4%和78.1% (風險比 = 0.87)。兒童患者已經(jīng)在兩項臨床I期（69

42、名患者）和兩項臨床II期（166名患者）研究中，對奧沙利鉑單一用藥進行了評估。共有235名實體瘤兒童患者（7月齡到22歲）接受了治療。在一項臨床I/II研究中，每四周為一個周期，在用藥第1、8和15天（1個周期中），將奧沙利鉑持續(xù)2小時輸注給43名難治性或復發(fā)性惡性實體瘤（主要為神經(jīng)母細胞瘤和骨肉瘤）患者，最多給予6個周期。28名兒童患者在臨床I期研究中接受了治療，該研究共有6個劑量水平，從40 mg/m2 開始，最高為110 mg/m2。對于3名接受110 mg/m2劑量的患者而言，2名患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），這種DLT為外周感覺神經(jīng)性疾病。因此，推薦劑量（RD）被確定為90 m

43、g/m2，在第1、8和15天經(jīng)靜脈給藥，每四周為一個周期。15名患者接受了從臨床I期研究中獲得的推薦劑量90 mg/m2靜脈給藥，感覺異常（60，G3/4：6.7）、發(fā)熱（40，G3/4：6.7）和血小板減少癥（40，G3/4：26.7）為觀察到的主要不良事件。在第2項臨床I期研究中，每三周為一個周期，在第1天（1個周期中），將奧沙利鉑通過靜脈持續(xù)2小時輸注給26名兒童患者，該研究共有5個劑量水平，從100 mg/m2開始，最高為160 mg/m2，最多給予6個周期。在最后1個劑量水平時，每2周為一個周期，在第1天，給予奧沙利鉑 85 mg/m2，最多9個周期。患者患有轉(zhuǎn)移性或不能切除的實體瘤

44、（主要為神經(jīng)母細胞瘤和腎上腺神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細胞瘤），對于這些腫瘤而言，不存在標準的治療，或者標準治療不再有效。在2名接受160 mg/m2 奧沙利鉑的患者中，觀察到的DLT為外周感覺性神經(jīng)疾病。推薦劑量為130 mg/m2 ，每3周為一個周期。同時也發(fā)現(xiàn)85 mg/m2 ，每2周為一個周期的劑量是可以耐受的?；谶@些研究，進一步在臨床II期研究中，應用了130 mg/m2的奧沙利鉑，每3周為一個周期，在第1天（1個周期中）持續(xù)2小時經(jīng)靜脈輸注給藥。在一項臨床II期研究中，43名兒童患者因復發(fā)性或難治性胚胎CNS腫瘤而接受治療，治療在未出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性下，最長可達12個月。在體重低于1

45、0 kg的患者中，所應用的奧沙利鉑劑量為4.3 mg/kg。被報告的最常見的不良事件為白細胞減少癥（67.4，G3/4：11.6）、貧血（65.1，G3/4：4.7）、血小板減少癥（65.1，G3/4：25.6）、嘔吐（65.1，G3/4：7.0）、中性粒細胞減少癥（58.1，G3/4：16.3）和外周感覺神經(jīng)?。?9.5，G3/4：4.7）。觀察到1例部分緩解病例（客觀緩解率：2.3）。在第2項臨床II期研究中，123名兒童患者由于復發(fā)性實體瘤、尤文氏肉瘤或外周PNET、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細胞瘤而接受治療，最長治療12個月或17個周期。在年齡小于12月齡的患者中，所應用的奧沙利鉑劑量

46、為4.3 mg/kg。最常被報告的不良事件為外周感覺神經(jīng)病（53.2，G3/4：14.9）、血小板減少癥（40.4，G3/4：25.5）、貧血（40.4，G3/4：14.9）、嘔吐（31.9、G3/4：0）、惡心（29.8，G3/4：2.1）和AST增高（25.5，G3/4：4.3）。沒有觀察到緩解病例。在105名兒童患者中，對第1個周期中可超濾鉑的藥代動力學參數(shù)進行了評估。在兒童患者中，應用群體藥代動力學分析方法估計的平均清除率為4.70 L/h。在兒童癌癥患者中，鉑清除率的患者間變異性為40.9。在超濾液中，當奧沙利鉑的劑量為85 mg/m2時，鉑的平均藥代動力學參數(shù)如下所示：Cmax為0

47、.75 + 0.24 mcg/mL，AUC0-48 為7.52 + 5.07 mcg.h/mL，AUCinf 為8.83 + 1.57 mcg.h/mL，當奧沙利鉑的劑量為130 mg/m2時，鉑的平均藥代動力學參數(shù)如下所示：Cmax 為1.10 + 0.43 mcg/mL，AUC0-48為9.74 + 2.52 mcg.h/mL，AUCinf為17.30 + 5.34 mcg.h/mL。在臨床II期研究中，對藥代動力學可評估的43名兒童患者實施了藥代動力學/藥效學分析。結(jié)果顯示，在該兒童患者人群中，在AUC和安全性參數(shù)（胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病或血液學疾?。┲g，不存在任

48、何相關(guān)性。在上述兒童患者人群中，尚未確立奧沙利鉑單一藥物的有效性。由于缺乏腫瘤反應，兩項臨床II期研究中的募集工作被停止。腎功能受損患者在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉑的分布問題。奧沙利鉑的消除與肌酐清除率顯著有關(guān)。與腎功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾（PUF）鉑的總?cè)梭w血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者（Clcr=5080 mL/min）降低了34%，中度腎功能受損患者（Clcr=3049 mL/min）降低了57%，重度腎功能受損患者（Clcr<30mL/min）降低了79%。隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴重腎功能

49、受損患者群中，和血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢。然而，由于個體差異大以及嚴重腎功能受損患者人數(shù)少（4名），此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴重腎功能受損患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少（見【用法用量】和【注意事項】部分）?！舅幚矶纠怼克幮W特性細胞毒作用其它抗癌藥物ATC編號： L01XA03奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌藥，其中鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷（DACH）及一個草酸基結(jié)合。奧沙利鉑是單一對映結(jié)構(gòu)體。順式-草酸（反式-1-1-1，2-DACH）鉑。奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗也證實在順鉑耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用的協(xié)同細胞毒作用。關(guān)于奧沙利鉑的作用機制，雖然尚未完全清楚，但已有研究表明，奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性。臨床前安全性研究資料在臨床前研究中，以單次給藥和多次重復給藥的方法對多種動物(包括小鼠、大鼠、狗和/或猴)進行研究時觀察的靶器官包括：骨髓、胃腸道系統(tǒng)、腎臟、睪丸、神經(jīng)系統(tǒng)，以及心臟等。在動物中觀察到的靶器官毒性