抗甲狀腺藥物副作用及其防治

1、抗甲狀腺藥物副作用及其防治抗甲狀腺藥物的副作用抗甲狀腺藥物的副作用粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥藥疹（過敏）藥疹（過敏）肝臟損害（中毒性肝炎）肝臟損害（中毒性肝炎）藥物性甲減藥物性甲減其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、 味覺喪失等。味覺喪失等。概述概述 ATDATD治療中最嚴(yán)重的副反應(yīng)治療中最嚴(yán)重的副反應(yīng) 易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危及生命。易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危及生命。 近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病的分子機(jī)制及其免疫治療方近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病的分子機(jī)制及其免疫治療方面進(jìn)行了廣泛研究。面進(jìn)行了廣泛研究?？辜谞?/p>

2、腺藥物致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥白細(xì)胞減少癥 周圍血WBC4109/L粒細(xì)胞減少癥 粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 1.5109/L粒細(xì)胞缺乏癥 粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.51.0109/L 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因甲亢本身可以引起粒細(xì)胞減少甲亢本身可以引起粒細(xì)胞減少 與甲亢的自身免疫性發(fā)病機(jī)制有關(guān)。與甲亢的自身免疫性發(fā)病機(jī)制有關(guān)。ATDATD致粒細(xì)胞減少致粒細(xì)胞減少 ATDATD致骨髓抑制（劑量相關(guān)）致骨髓抑制（劑量相關(guān)） 過敏反應(yīng)（粒缺，與劑量無關(guān)）過敏反應(yīng)（粒缺，與劑量無關(guān)） 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺

3、乏癥 ATD致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制遺傳背景基礎(chǔ)上遺傳背景基礎(chǔ)上 ATDATD致骨髓抑制致骨髓抑制 過敏反應(yīng)（粒缺）過敏反應(yīng)（粒缺） 導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥 ATD致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機(jī)制的研究致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機(jī)制的研究日本學(xué)者日本學(xué)者Tamai Tamai ：2424例例GD GD 經(jīng)經(jīng)MMMM治療后外周血粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療后外周血粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在0.50.510109 9/L/L 68 68例例GD MMGD MM治療后未發(fā)生粒細(xì)胞減少治療后未發(fā)生粒細(xì)胞減少 525525例例 健康志愿者健

4、康志愿者 方法：方法：PCRPCR序列特異性寡聚核苷酸探針法序列特異性寡聚核苷酸探針法 檢測(cè)檢測(cè)3 3組人群的組人群的HLA IIHLA II型基因在型基因在DNADNA水平的多態(tài)性水平的多態(tài)性 及等位基因頻度。及等位基因頻度。 結(jié)果：發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的患者與其他兩組人群相比結(jié)果：發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的患者與其他兩組人群相比 存在明顯的存在明顯的DRB1DRB1* *0803208032陽性相關(guān)陽性相關(guān) 說明：說明： HLA DRB1HLA DRB1* *0803208032等位基因與等位基因與MMMM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少的易感性明顯相關(guān)導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少的易感性明顯相關(guān) 提示在提示在MMMM導(dǎo)致的粒細(xì)

5、胞減少癥發(fā)生過程中，自身免疫可能起一定作用導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥發(fā)生過程中，自身免疫可能起一定作用 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別甲亢本身致粒細(xì)胞減少甲亢本身致粒細(xì)胞減少 ATDATD應(yīng)用史（應(yīng)用史（- -）或（）或（+ +） 骨髓增生活躍骨髓增生活躍ATDATD致粒細(xì)胞減少致粒細(xì)胞減少 ATDATD應(yīng)用史（應(yīng)用史（+ +） 骨髓增生受到抑制骨髓增生受到抑制 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時(shí)間出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時(shí)間可見于任何時(shí)期可見于任何時(shí)期多報(bào)道為多報(bào)道為ATDATD應(yīng)用應(yīng)用2 28 8周或周或2 23 3個(gè)月

6、個(gè)月也有報(bào)道個(gè)別病例也有報(bào)道個(gè)別病例 最長(zhǎng)：用藥最長(zhǎng)：用藥2020個(gè)月之后個(gè)月之后 最短：用藥第最短：用藥第2 2天天只要應(yīng)用只要應(yīng)用 ATD ATD 就應(yīng)該定期檢測(cè)就應(yīng)該定期檢測(cè) WBCWBC 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物 甲基硫氧嘧啶（甲基硫氧嘧啶（MTUMTU） 他巴唑（他巴唑（MMMM） 卡比馬唑（卡比馬唑（CMZCMZ） 丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTUPTU） 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血外周血WBCWBC 骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)活檢骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)活檢

7、血清血清G-CSFG-CSF HLA DRB1 HLA DRB1* *08032 08032 等位基因等位基因 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥日本學(xué)者日本學(xué)者Hara 54例例 GD伴伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少 未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的GD GD伴伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少已治愈導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少已治愈 酶學(xué)檢測(cè)血清粒細(xì)胞酶學(xué)檢測(cè)血清粒細(xì)胞-集落刺激因子集落刺激因子(G-CSF) 發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：GD伴伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少者導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少者 血清血清G-CSF水平顯著升高。水平顯著升高。 未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的GD合并粒細(xì)胞減少者？合并粒細(xì)胞減少者？粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、

8、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前甲亢，用藥前 WBC 3000WBC 30004000/mm4000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3最低有效劑量最低有效劑量ATDATD治療治療 監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)WBCWBC，1 1次次/w/w，反見，反見WBCWBC上升上升 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前甲亢，用藥前 WBCWBC3000/mm3000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查 增生活躍：增

9、生活躍：最低有效劑量最低有效劑量ATDATD治療治療+ +普通升普通升WBCWBC治療治療 監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)WBCWBC，1 1次次/w/w，WBCWBC正常后改為常規(guī)治療正常后改為常規(guī)治療 增生低下（是否合并其他血液?。浚涸錾拖拢ㄊ欠窈喜⑵渌翰?？）： 升升WBCWBC治療（其他血液病治療），監(jiān)測(cè)治療（其他血液病治療），監(jiān)測(cè)WBCWBC，1 1次次/w/w， WBCWBC正常后，最低有效劑量正常后，最低有效劑量ATDATD治療治療 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測(cè)治療中）監(jiān)

10、測(cè)WBCWBC 初治期初治期 每每1 12W2W一次一次 減藥期減藥期 每每2 24W4W一次一次 維持期維持期 每每4 46W6W一次一次 當(dāng)有咽痛、發(fā)熱時(shí)及時(shí)就診，高度懷疑當(dāng)有咽痛、發(fā)熱時(shí)及時(shí)就診，高度懷疑“粒缺粒缺” 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測(cè)治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC WBC 3000 WBC 30004000/mm4000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3ATD ATD 減量治療或換用其他減量治療或換用其他ATD+ATD+普通升普通升WBC

11、WBC治療治療 監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)WBCWBC，WBCWBC不升，骨髓檢查不升，骨髓檢查 增生活躍，繼續(xù)治療增生活躍，繼續(xù)治療增生低下，停增生低下，停ATDATD，加大升，加大升WBCWBC治療力度，治療力度，WBCWBC回升后回升后 換用其他換用其他ATDATD 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測(cè)治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC WBC WBC3000/mm3000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3停停ATDATD，骨髓檢查，骨髓檢查增生活躍，普通升增生活躍，普通升WBC

12、WBC治療治療 + Pred+ Pred WBC WBC回升后，換用其他回升后，換用其他ATDATD（小劑量開始）繼續(xù)治療（小劑量開始）繼續(xù)治療增生低下，增生低下， G-CSFG-CSF皮下注射，皮下注射， WBCWBC回升后，換用其他回升后，換用其他ATDATD（小劑量開始）（小劑量開始） 或改為放射碘、手術(shù)治療或改為放射碘、手術(shù)治療 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測(cè)治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC N N1000/mm1000/mm3 3 , ,甚至甚至500/mm500/mm

13、3 3 ，稱為，稱為“粒缺粒缺” 骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下 常合并急性咽頰炎常合并急性咽頰炎 停停ATDATD， G-CSFG-CSF皮下注射，廣譜有效抗生素，皮下注射，廣譜有效抗生素， 成份輸血，營(yíng)養(yǎng)支持療法，糖皮質(zhì)激素等成份輸血，營(yíng)養(yǎng)支持療法，糖皮質(zhì)激素等 WBCWBC回升后，換用其他回升后，換用其他ATDATD（小劑量開始）或放射碘、（小劑量開始）或放射碘、 手術(shù)治療手術(shù)治療 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的 外源性外源性G-CSFG-CSF免疫治療免疫治療以往應(yīng)用激素、輸血、升白細(xì)胞藥

14、物（升白能）及對(duì)癥支持治療方以往應(yīng)用激素、輸血、升白細(xì)胞藥物（升白能）及對(duì)癥支持治療方法。法。目前國(guó)內(nèi)外（國(guó)外自目前國(guó)內(nèi)外（國(guó)外自19891989年起至年起至19971997年，國(guó)內(nèi)年，國(guó)內(nèi)20002000年起）越來越年起）越來越廣泛地應(yīng)用外源性廣泛地應(yīng)用外源性G-CSFG-CSF進(jìn)行免疫治療，取得了較好的療效。進(jìn)行免疫治療，取得了較好的療效。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（Recombinant Human Granulocyte Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating FactorColony-Stimulati

15、ng Factor，rhG-CSFrhG-CSF） 里亞金（里亞金（ReageneReagene）粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞集落刺激因子 里亞爾里亞爾粒粒- -單細(xì)胞集落刺激因子單細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥外源性外源性G-CSFG-CSF免疫治療免疫治療具體方法：停用具體方法：停用ATDATD后第后第2 2、4 4日接受日接受300300575575 g G-CSF g G-CSF 皮下注射（皮下注射（ 7575 g g或或 150150 g/g/支支 ） 或或7575 g1.1g1.11.91.9 g/kgg/kg，平均，平均(1.5(1.5 0.2) 0.2)

16、g/kgG-CSFg/kgG-CSF皮下注射治療。皮下注射治療。治療效果：治療效果：BalkinBalkin報(bào)道報(bào)道PTUPTU及及MMMM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥 治療第治療第2 2日外周血涂片粒細(xì)胞日外周血涂片粒細(xì)胞4.74.75.85.810/L10/L， 隨后使用隨后使用300300 g G-CSFg G-CSF追加追加1 1日，結(jié)果：日，結(jié)果：G-CSF G-CSF 在停藥后可大大縮減骨髓康復(fù)時(shí)間。在停藥后可大大縮減骨髓康復(fù)時(shí)間。 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥TajiriTajiri報(bào)道：報(bào)道：2828名輕度粒缺（粒細(xì)胞名輕度粒缺（粒細(xì)胞0.5010.5011

17、 110109 9/L/L） 6 6名中度粒缺（粒細(xì)胞名中度粒缺（粒細(xì)胞0.1010.1010.50.510109 9/L/L） 3 3名重度粒缺（粒細(xì)胞名重度粒缺（粒細(xì)胞0.10.110109 9/L)/L) 停用停用ATDATD后，在后，在G-CSF iHG-CSF iH后后4h4h行白細(xì)胞和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。行白細(xì)胞和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果：結(jié)果：2525名輕度，名輕度，4 4名中度粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，并持續(xù)不降；名中度粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，并持續(xù)不降； 3 3名輕度、名輕度、2 2名中度、名中度、3 3名重度（全部）粒缺沒有恢復(fù)。名重度（全部）粒缺沒有恢復(fù)。 粒細(xì)胞數(shù)未恢復(fù)者粒細(xì)胞數(shù)未恢復(fù)者 G-CSF

18、 qdG-CSF qd，iHiH，粒細(xì)胞數(shù)仍繼續(xù)下，粒細(xì)胞數(shù)仍繼續(xù)下降，降，2 211d11d慢慢恢復(fù)正常。慢慢恢復(fù)正常。提示：提示：G-CSF iH G-CSF iH 后后 4h 4h 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是判定病人病情的較好粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是判定病人病情的較好指標(biāo)。指標(biāo)。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥G-CSF作用機(jī)理作用機(jī)理FukataFukata：G-CSFG-CSF可通過抑制粒細(xì)胞凋亡而增加可通過抑制粒細(xì)胞凋亡而增加WBCWBC， 在在粒缺治療中有廣闊的應(yīng)用前景。粒缺治療中有廣闊的應(yīng)用前景。 化學(xué)發(fā)光免疫分析，證實(shí)血漿化學(xué)發(fā)光免疫分析，證實(shí)血漿G-CSFG-CSF在粒細(xì)在粒細(xì) 胞胞減少癥出

19、現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復(fù)后又減少癥出現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復(fù)后又 開始下降，開始下降，說明：血漿中說明：血漿中G-CSFG-CSF與粒細(xì)胞數(shù)之間存在反向變化趨與粒細(xì)胞數(shù)之間存在反向變化趨 勢(shì)，即勢(shì)，即粒細(xì)胞減少越嚴(yán)重，體內(nèi)分泌粒細(xì)胞減少越嚴(yán)重，體內(nèi)分泌G-CSFG-CSF越多。越多。 在粒細(xì)胞減在粒細(xì)胞減少發(fā)生之時(shí)血漿中少發(fā)生之時(shí)血漿中G-CSFG-CSF升高的水平升高的水平與外源性皮下注射的量與外源性皮下注射的量基本相同基本相同 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥重癥粒細(xì)胞減少癥，因重癥粒細(xì)胞減少癥，因G-CSFG-CSF反應(yīng)性分泌增高，存在一個(gè)粒細(xì)反應(yīng)性分泌增高，存在一個(gè)粒細(xì)胞自

20、然恢復(fù)過程。所以，若內(nèi)源性胞自然恢復(fù)過程。所以，若內(nèi)源性G-CSFG-CSF分泌足量，則無必分泌足量，則無必要注射外源性要注射外源性G-CSFG-CSF。TajiriTajiri等：等：G-CSFG-CSF只在輕度到中度粒細(xì)胞減少的治療中才只在輕度到中度粒細(xì)胞減少的治療中才有意義，對(duì)重度粒缺，內(nèi)源性有意義，對(duì)重度粒缺，內(nèi)源性G-CSFG-CSF有正常的增高反應(yīng)時(shí)，有正常的增高反應(yīng)時(shí)，人工合成的人工合成的G-CSFG-CSF應(yīng)慎重應(yīng)用。應(yīng)慎重應(yīng)用。G-CSFG-CSF的療效的療效 與粒缺發(fā)病時(shí)自身血中與粒缺發(fā)病時(shí)自身血中G-CSFG-CSF水平相關(guān)水平相關(guān)粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥

21、ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告Balkin Balkin 第第1 1例，女性例，女性GD GD ，4747歲，歲，PTU 300mg/d PTU 300mg/d ，6 6周后粒缺。周后粒缺。 外周血涂片中未見粒細(xì)胞，骨髓活檢示粒細(xì)胞系缺乏。外周血涂片中未見粒細(xì)胞，骨髓活檢示粒細(xì)胞系缺乏。 第第2 2例，女性例，女性GD GD ，3939歲，歲，PTU 1600 mg/dPTU 1600 mg/d，2 2周半后改周半后改用用 MM 200mg/dMM 200mg/d，2d2d后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見粒后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見粒細(xì)胞，細(xì)胞，骨髓活檢顯示粒

22、細(xì)胞系的成熟止于髓細(xì)胞階段。骨髓活檢顯示粒細(xì)胞系的成熟止于髓細(xì)胞階段。但這種大劑量但這種大劑量療法在國(guó)內(nèi)臨床尚未見報(bào)道，所以建議按療法在國(guó)內(nèi)臨床尚未見報(bào)道，所以建議按 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。 Kreze 1Kreze 1例例 CMZCMZ治療治療3 3周誘發(fā)的粒細(xì)胞減少癥，并發(fā)感染性休周誘發(fā)的粒細(xì)胞減少癥，并發(fā)感染性休 克，采用抗生素、考的松及克，采用抗生素、考的松及rHG-CSFrHG-CSF聯(lián)合治療，取得很聯(lián)合治療，取得很好的療好的療效。效。 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告我院我院“粒缺粒缺”4 4例例 第第

23、1 1例例 女性女性GD GD ，2626歲，歲， MMMM治療，合并急性化膿性咽頰炎、治療，合并急性化膿性咽頰炎、高熱。外周血高熱。外周血 N-WBC 300/mmN-WBC 300/mm3 3，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。 吉粒芬（吉粒芬（ G-CSF G-CSF ）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉(zhuǎn)。）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉(zhuǎn)。 PTUPTU治療甲亢。治療甲亢。第第2 2例例 女性女性GD GD ，3939歲，歲，PTUPTU發(fā)生粒缺。外周血發(fā)生粒缺。外周血 N-WBC N-WBC 600/mm600/mm3 3 ，骨髓示粒缺。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。骨髓示粒缺。合并化膿性

24、扁桃腺炎、高熱。吉粒芬（吉粒芬（ G-CSF G-CSF ）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉(zhuǎn)。）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉(zhuǎn)。 放射碘治療治療。放射碘治療治療。 粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告我院我院“粒缺粒缺”4 4例例 第第3 3例例 男性男性GD GD ，3535歲，歲，MMMM治療粒細(xì)胞減少，改治療粒細(xì)胞減少，改PTUPTU治療甲亢復(fù)發(fā)，治療甲亢復(fù)發(fā)，換用賽治換用賽治6 6周后粒缺。外周血中性粒細(xì)胞周后粒缺。外周血中性粒細(xì)胞500/mm500/mm3 3 ，骨髓示粒細(xì)胞系缺，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。合并化膿性扁桃腺炎、高熱

25、。里亞金（乏。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。里亞金（ G-CSF G-CSF ）、碳酸鋰、泰能）、碳酸鋰、泰能等治療好轉(zhuǎn)。放射碘治療甲亢。等治療好轉(zhuǎn)。放射碘治療甲亢。第第4 4例例 女性女性GDGD，4545歲，賽治歲，賽治20mg/d20mg/d，5 5周后發(fā)生粒缺。外周血周后發(fā)生粒缺。外周血WBC1000 100/mmWBC1000 100/mm3 3,N-WBC,N-WBC為為0 0，骨髓粒細(xì)胞系缺如（分葉，骨髓粒細(xì)胞系缺如（分葉0.1%0.1%，其余，其余）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、感染性休克，）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、感染性休克，采用里亞爾、無機(jī)碘、美平

26、等抗生素、考的松及成份輸血等聯(lián)合采用里亞爾、無機(jī)碘、美平等抗生素、考的松及成份輸血等聯(lián)合治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。 PTUPTU治療甲亢。治療甲亢。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥 抗甲狀腺藥物與肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害概述概述vATDATD治療中肝損害并不少見，診斷采用排除法，治療中肝損害并不少見，診斷采用排除法， 可分為顯著肝損害和亞臨床肝損害?？煞譃轱@著肝損害和亞臨床肝損害。v前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可避免致命后果。后者可不必停前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可避免致命后果。后者可不必停藥，但需動(dòng)態(tài)觀察。藥，但需動(dòng)態(tài)觀察。vAT

27、DATD致肝損害的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，致肝損害的發(fā)生機(jī)制尚不清楚， 主要與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)；免疫介導(dǎo)的主要與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)；免疫介導(dǎo)的 肝細(xì)胞肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。ATDATD肝損害肝損害概述概述 目前最常用的目前最常用的ATDATD（PTUPTU和和MMMM）均可致肝損害。）均可致肝損害。 ATDATD肝損害并不少見，可見于任何年齡段，肝損害并不少見，可見于任何年齡段， 以女性多見。以女性多見。 盡管大部分肝損害程度較輕，但有時(shí)損害程度盡管大部分肝損害程度較輕，但有時(shí)損害程度 卻卻十分嚴(yán)重，特別是出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)引起足夠十分嚴(yán)重，特

28、別是出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)引起足夠重視。重視。ATDATD肝損害肝損害現(xiàn)有資料尚不能確定現(xiàn)有資料尚不能確定ATDATD性肝損害的特異危險(xiǎn)因素。性肝損害的特異危險(xiǎn)因素。v G Grlekrlek等：年齡、性別、甲亢類型等因素與等：年齡、性別、甲亢類型等因素與PTUPTU肝損害無肝損害無明顯相關(guān)，也不能證明用藥前有肝功能異常者更易發(fā)生肝損明顯相關(guān)，也不能證明用藥前有肝功能異常者更易發(fā)生肝損害。害。v 發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認(rèn)為肝發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認(rèn)為肝損害發(fā)生與藥物劑量無關(guān)。損害發(fā)生與藥物劑量無關(guān)。發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制ATDATD肝損害肝損害v不同看法：較大劑量的不同看

29、法：較大劑量的PTUPTU（400mg/d400mg/d）更易造成）更易造成 肝損害。肝損害。v其他研究：治療前其他研究：治療前T T3 3與與T T4 4水平更高者易發(fā)生肝損害。水平更高者易發(fā)生肝損害。可能甲亢較重的病人肝細(xì)胞相對(duì)缺氧更重可能甲亢較重的病人肝細(xì)胞相對(duì)缺氧更重從而肝細(xì)胞易于受損。從而肝細(xì)胞易于受損。以上不同研究結(jié)果可能與以上不同研究結(jié)果可能與ATDATD性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、研究中性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、研究中監(jiān)測(cè)肝功能的間隔時(shí)間長(zhǎng)短不同等有關(guān)，故監(jiān)測(cè)肝功能的間隔時(shí)間長(zhǎng)短不同等有關(guān)，故ATDATD致肝損害的確致肝損害的確切機(jī)制尚不清。切機(jī)制尚不清。發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制ATDAT

30、D肝損害肝損害 機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng) 藥物中毒學(xué)說藥物中毒學(xué)說 目前主要認(rèn)為與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)， 即：免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng) 可能在其中起重要作用。 發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制ATDATD肝損害肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)的機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)的證據(jù)藥物誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，可確定機(jī)體對(duì)特定藥物的過藥物誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，可確定機(jī)體對(duì)特定藥物的過敏反應(yīng)。敏反應(yīng)。 在病人的淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如在病人的淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如PTU or PTU or MMMM），觀察向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。），觀察向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。 多數(shù)報(bào)道稱多數(shù)報(bào)道稱ATDATD性肝損害者淋巴細(xì)

31、胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性，性肝損害者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性，但也有陰性結(jié)果。陰性結(jié)果可能但也有陰性結(jié)果。陰性結(jié)果可能 是由于試驗(yàn)未在肝損害是由于試驗(yàn)未在肝損害急性期進(jìn)行，或肝損害非免疫損傷所致。急性期進(jìn)行，或肝損害非免疫損傷所致。發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制ATDATD肝損害肝損害2 2 藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量及較短的時(shí)藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量及較短的時(shí) 間內(nèi)發(fā)生肝損害。間內(nèi)發(fā)生肝損害。3 3 合并全身過敏反應(yīng)。合并全身過敏反應(yīng)。4 4 病理：肝小葉內(nèi)單核細(xì)胞（主要為病理：肝小葉內(nèi)單核細(xì)胞（主要為L(zhǎng)-cellL-cell） 炎性浸潤(rùn)。炎性浸潤(rùn)。5 5 肝損害與藥物劑量無關(guān)。肝損害與藥物劑量無關(guān)。發(fā)發(fā)

32、生生 機(jī)機(jī) 制制ATDATD肝損害肝損害藥物中毒學(xué)說藥物中毒學(xué)說 PTUPTU在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉中心壞死。中心壞死。1 1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：PTUPTU抑制鼠肝細(xì)胞色素抑制鼠肝細(xì)胞色素P-450P-450的生成，可能形成的生成，可能形成PTUPTU活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細(xì)胞壞死?；钚源x產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細(xì)胞壞死。2 2 肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關(guān)的研究也支持中毒的觀點(diǎn)肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關(guān)的研究也支持中毒的觀點(diǎn)3 3 目前尚未確定目前尚未確定PTUPTU或或MMM

33、M的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測(cè)亞臨床肝的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測(cè)亞臨床肝損害與顯著肝損害的發(fā)生機(jī)制可能不同，也可能上述兩種機(jī)制在損害與顯著肝損害的發(fā)生機(jī)制可能不同，也可能上述兩種機(jī)制在同一病人中共同發(fā)揮作用。同一病人中共同發(fā)揮作用。發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制ATDATD肝損害肝損害分子水平發(fā)生機(jī)制的研究分子水平發(fā)生機(jī)制的研究EdgarEdgar等：通過依賴過氧化酶增殖活化受體等：通過依賴過氧化酶增殖活化受體 途徑，力平之途徑，力平之（非諾貝特）改變轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)，使酶（非諾貝特）改變轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)，使酶mRNAmRNA和轉(zhuǎn)氨酶水和轉(zhuǎn)氨酶水平升高，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶升高，而非肝細(xì)胞受損

34、。平升高，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶升高，而非肝細(xì)胞受損。如果如果ATDATD存在類似機(jī)制，那么在亞臨床肝損害中可能有部分存在類似機(jī)制，那么在亞臨床肝損害中可能有部分病人并非真正肝細(xì)胞受損，而是導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)的變病人并非真正肝細(xì)胞受損，而是導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)的變化。為今后其機(jī)制的研究提供了一個(gè)新的方向?；?。為今后其機(jī)制的研究提供了一個(gè)新的方向。發(fā)發(fā) 生生 機(jī)機(jī) 制制ATDATD肝損害肝損害臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) ATDATD引起的肝損害多見于用藥后引起的肝損害多見于用藥后3m3m內(nèi)，據(jù)報(bào)道最早內(nèi)，據(jù)報(bào)道最早可在服藥可在服藥1d1d內(nèi)發(fā)生，最長(zhǎng)者在內(nèi)發(fā)生，最長(zhǎng)者在1yr1yr后發(fā)生。后發(fā)

35、生。PTUPTU肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主（轉(zhuǎn)氨酶升肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主（轉(zhuǎn)氨酶升高為主），而高為主），而MMMM肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素升高為主）。胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素升高為主）。ATDATD肝損害肝損害 亞臨床肝損害亞臨床肝損害 較常見。病人無相應(yīng)的癥較常見。病人無相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均 ALT ALT 升高幅度為正常上限的升高幅度為正常上限的3 3倍以內(nèi)），持續(xù)時(shí)間較短。倍以內(nèi)），持續(xù)時(shí)間較短。 目前關(guān)于亞臨床肝損害的病理報(bào)道不多，為輕目前關(guān)于亞臨床

36、肝損害的病理報(bào)道不多，為輕度肝小葉中心局灶性肝細(xì)胞壞死，其發(fā)生率高達(dá)度肝小葉中心局灶性肝細(xì)胞壞死，其發(fā)生率高達(dá)30%30%。臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)ATDATD肝損害肝損害 顯著肝損害顯著肝損害 發(fā)生率低，發(fā)生率低，CooperCooper報(bào)道低于報(bào)道低于0.5%0.5%。另。另 有報(bào)道有報(bào)道PTUPTU顯著肝損害發(fā)生率約為顯著肝損害發(fā)生率約為1%1%。 病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右上腹上腹痛，痛，黃疸黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有，癥狀雖無特異性，但與肝損害有 關(guān)。關(guān)。 實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異

37、常，多為進(jìn)行性加 重。重。肝穿刺病理可有匯管區(qū)不同程度肝細(xì)胞壞死，肝穿刺病理可有匯管區(qū)不同程度肝細(xì)胞壞死，肝內(nèi)肝內(nèi)淤膽，嚴(yán)重者可有亞大片壞死。淤膽，嚴(yán)重者可有亞大片壞死。臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)ATDATD肝損害肝損害 實(shí)實(shí) 驗(yàn)驗(yàn) 室室 檢檢 查查ATDATD治療中檢測(cè)肝功能的指標(biāo)：治療中檢測(cè)肝功能的指標(biāo)： ALTALT，ASTAST，BILBIL， -GT-GT，ALPALP等。等。注：注：1 1）ALPALP不是特異的肝功能指標(biāo)，不是特異的肝功能指標(biāo)， 甲亢病人以骨源性甲亢病人以骨源性ALPALP增高為主。增高為主。 2 2）在嚴(yán)重肝損害時(shí)，）在嚴(yán)重肝損害時(shí)，TTTT4 4水平不能反映真正甲

38、功狀態(tài)，水平不能反映真正甲功狀態(tài)， 應(yīng)測(cè)應(yīng)測(cè)FTFT4 4，因病人血中，因病人血中TBGTBG的變化、的變化、BILBIL的升高也影響的升高也影響TTTT4 4。ATDATD肝損害肝損害并非所有甲亢病人的肝損害都由并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢本身引起，甲亢本身即可引起肝損害，這是由于甲亢時(shí)高代謝狀態(tài)下，肝即可引起肝損害，這是由于甲亢時(shí)高代謝狀態(tài)下，肝細(xì)胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞肝細(xì)胞缺氧缺氧。 故故 診斷甲亢藥物性肝損害時(shí)應(yīng)與診斷甲亢藥物性肝損害時(shí)應(yīng)與 甲亢本身引起的肝損害鑒別甲亢本身引起的肝損害鑒別診診 斷斷ATDAT

39、D肝損害肝損害HuangHuang等：等：76%76%（72/9572/95）甲亢病人用藥前至少有一）甲亢病人用藥前至少有一項(xiàng)肝項(xiàng)肝生化指標(biāo)異常。其中生化指標(biāo)異常。其中64.2%64.2%甲亢病人的甲亢病人的 ALPALP升高，升高，36.8%36.8%有有ALTALT升高。升高。一般來說，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝功能一般來說，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝功能異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進(jìn)行性加重時(shí)，異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進(jìn)行性加重時(shí)，藥物性肝損害可能性較大。藥物性肝損害可能性較大。 故故 甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功診診 斷斷AT

40、DATD肝損害肝損害藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿足以下條件（臨床診斷）藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿足以下條件（臨床診斷）1 1 臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)2 2 用藥與肝損害的時(shí)序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。用藥與肝損害的時(shí)序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。3 3 無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。4 4 無導(dǎo)致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、無導(dǎo)致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、 中毒等。中毒等。5 5 無慢性肝病的證據(jù)。無慢性肝病的證據(jù)。6 6 未同時(shí)使用其他已知肝毒性的藥物。未

41、同時(shí)使用其他已知肝毒性的藥物。7 7 停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。診診 斷斷ATDATD肝損害肝損害理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：1 1 肝穿刺病理證實(shí)。肝穿刺病理證實(shí)。2 2 藥物重新使用又導(dǎo)致肝損害。藥物重新使用又導(dǎo)致肝損害。這兩種方法均有一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床很難做到。這兩種方法均有一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床很難做到。診診 斷斷ATDATD肝損害肝損害HuangHuang等的前瞻性研究表明：等的前瞻性研究表明：v亞臨床肝損害時(shí)不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，亞臨床肝損害時(shí)不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，但要密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化可及早發(fā)但要密切觀察肝功能情況，若

42、其進(jìn)行性惡化可及早發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)。v如果肝損害顯著，立即停藥是治療的關(guān)鍵。停藥后多數(shù)如果肝損害顯著，立即停藥是治療的關(guān)鍵。停藥后多數(shù)人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人可能由于停藥太晚或肝損害人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。過重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。治治 療療 與與 預(yù)預(yù) 后后ATDATD肝損害肝損害WilliamsWilliams等等 總結(jié)了總結(jié)了19661966年至年至19961996年間發(fā)表的英文文獻(xiàn)年間發(fā)表的英文文獻(xiàn)PTUPTU致致顯著性肝損害：顯著性肝損害： 2828例中例中7 7例死亡（占例死亡（占25%25%）MM

43、MM 致顯著性肝損害：致顯著性肝損害： 2121例中例中3 3例死亡（占例死亡（占14%14%）二者無顯著性差異。二者無顯著性差異。治治 療療 與與 預(yù)預(yù) 后后ATDATD肝損害肝損害顯著性肝損害顯著性肝損害停藥后的治療包括兩方面：停藥后的治療包括兩方面：1 1 肝損害的治療肝損害的治療2 2 甲亢的治療甲亢的治療治治 療療ATDATD肝損害肝損害 肝損害的治療肝損害的治療 全身支持療法及保肝治療全身支持療法及保肝治療 短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療 （因可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)）（因可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)） 急性肝衰竭也有肝移植成功者的報(bào)道急性肝衰竭也有肝移植成功者的報(bào)道治治 療療ATDATD肝損害肝損害甲亢的治療 -