2021視網膜血管病伴白質腦病和多系統(tǒng)損害的研究進展（全文）.docx

1、III2021視網膜血管病伴白質腦病和多系統(tǒng)損害的研究進展(全文)摘要視網膜血管病伴白質腦病和多系統(tǒng)損害是一種罕見的遺傳性腦小血管病， 臨床表現以早發(fā)的視力障礙、肝腎功能異常和神經系統(tǒng)癥狀為特征，影像 學檢查常被誤診為腫瘤或瘤樣脫髓鞘病變而進行有創(chuàng)檢查。早期正確識別 對優(yōu)化治療策略、綜合管理至關重要。文中對近年來視網膜血管病伴白質 腦病和多系統(tǒng)損害的相關研究進展進行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的 診斷水平，以指導治療及明確下一步的研究方向。視網膜血管病伴白質腦病和多系統(tǒng)損害(retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and s

2、ystemic manifestations , RVCL-S )是一種由3'端修復核酸外切酶1 ( three-prime repair exonuclease 1 , TREX1 )基因突變弓I起的常染色體顯性遺傳的小血管病 1 o RVCL-S常累及血管豐富的臟器組織如視網膜、腦、腎和肝等，并 繼發(fā)多臟器功能障礙導致患者早亡2 o目前國外文獻報道的RVCL-S 約有200例3,而國內僅有4例報道4, 5,6, 7,目前臨床醫(yī)師對 RVCL-S的認識仍然很不充分。為了提高臨床醫(yī)師對該病的認識，現就 RVCL-S的臨床表現、影像學特征、病理和遺傳學改變作一系統(tǒng)綜述。腦視網膜血管病、遺

3、傳性血管性視網膜病和伴有視網膜病-腎病-卒中的遺 傳性內皮細胞病(hereditary endotheliopathy with retinopathy , nephropathy and stroke ,HERNS )最初被認為是3種不同的疾病8 o 但在2001年Ophoff等8 通過連鎖分析首次證實這3種疾病的致病基因具有相同的位點，并將致病基因定位在染色體3p21.1-p21.3上。最終, 研究者于2007年證實這3種疾病的致病基因均為TREX1基因C-端的移 碼突變,此后這3種疾病被統(tǒng)稱為視網膜血管病伴白質腦病(retinal vasculopathy with cerebral l

4、eukoencephalopathy ,RVCL ) 9 o 2016 年Stam笥10在Brain雜志發(fā)表了他們對來自11個家系的78例RVCL 患者的臨床資料和影像特征的詳細研究，結果顯示RVCL不僅包括視網膜 和神經系統(tǒng)癥狀，還包括肝病、貧血、腎病、高血壓病、雷諾現象和消化 道出血等多系統(tǒng)損害，因此將此類疾病統(tǒng)一命名為RVCL-S ,并制定了第 一版可操作性的診斷標準。2018年Palzer等2 對來自3個RVCL-S 荷蘭家系的33例患者和37名家族成員的臨床資料進行詳細研究,確定了RVCL-S各系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展順序，并發(fā)現亞臨床甲狀腺功能減退同樣為RVCL-S的支持特征，因此對RV

5、CL-S的診斷標準進行了修訂。二、病因和發(fā)病機制TREX1基因位于3p21.1-p21.3 ,全長2 126 bp ,僅包含1個外顯子，編 碼位于內質網上的具有核酸外切酶活性的TREX1蛋白。TREX1蛋白是哺 乳動物細胞內含量最豐富的DNA 3'-5'核酸外切酶,包含314個氨基酸， 其N末端起到核酸外切酶的作用，而C末端將蛋白錨定在內質網上11 。TREX1蛋白在DNA的修復和復制以及基因組DNA的降解和細胞凋亡過 程中起著重要作用11 o研究結果表明TREX1蛋白與SET復合物有關。 在顆粒酶A介導的細胞凋亡過程中TREX1蛋白作為SET復合物的一部分 參與降解單鏈DNA

6、 11 。單鏈DNA在TREX1蛋白缺陷的細胞質中持 續(xù)存在，可激活I型干擾素反應而引發(fā)全身炎癥和自身免疫。因此JREX1 蛋白在維持宿主對細胞質自身DNA的天然免疫耐受中具有保護作用 12 0TREX1基因的N末端的突變可引起TREX1蛋白的活性降低導致多種自身 免疫性疾病，如Aicardi-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和家族性凍 瘡樣狼瘡。而TREX1基因C末端的移碼突變導致核酸外切酶不能錨定在 內質網上,即使保留了 TREX1蛋白的活性仍不能發(fā)揮其應有的作用，可 引起RVCL和系統(tǒng)性紅斑狼瘡11 o TREX1基因的移碼突變如何導致 RVCL-S目前尚不清楚，可能與TREX1

7、基因不依賴核酸外切酶活性調節(jié)寡 糖基轉移酶以抑制免疫激活有關13 0 TREX1基因C末端的截短使寡 糖基轉移酶復合物的功能失調,導致多聚糖載體釋放出游離聚糖，并激活 免疫反應,引起自身抗體的產生。目前已經證實，在TREX1基因移碼突 變的小鼠體內存在顯著升高的非抗核抗體，并且使用寡糖基轉移酶抑制劑 阿克拉霉素可糾正聚糖的產生和免疫缺陷14 。但病理研究顯示RVCL-S 并沒有血管炎的特征，甚至不是主要的自體免疫性疾病10 。三、臨床表現RVCL-S是一種累及多系統(tǒng)，尤其是眼、腦和腎等血管豐富的臟器的小血 管病。典型的RVCL-S表現為:20歲以后出現血管性視網膜病和雷諾現象 并進行性加重；3

8、5歲前后出現腎病,40歲以后出現肝病和貧血，部分患 者出現偏頭痛和亞臨床甲狀腺功能減退，此時視網膜血管病的癥狀仍不嚴 重；50歲前后可出現與顱內白質腦病和占位性病變相關的腦功能障礙并逐 漸進展，多于60-65歲死亡2, 12 oRVCL-S的血管性視網膜病主要表現為視力下降和視野缺損,神經系統(tǒng)癥 狀表現為局灶性神經功能缺損、偏頭痛、認知障礙、精神癥狀和癲癇等2 , 10,12。局灶性神經系統(tǒng)癥狀主要包括偏癱、面癱、失語和偏盲等10, 120隨著病程進展認知能力逐漸衰退，出現淡漠、煩躁、記憶和判斷困 難等癥狀12 0精神癥狀常見，主要包括抑郁和焦慮10 oRVCL-S的多系統(tǒng)損害表現包括肝病、貧

9、血、腎病、高血壓病、雷諾現象 和消化道出血等10 。腎臟疾病通常以肌酊輕-中度升高和輕度蛋白尿 為特征,但在某些家系中也可以很嚴重，甚至危及生命2 , 10 。肝病 通常表現為堿性磷酸酶和Y-谷氨酰轉移酶的輕度升高2 。最近的一項 橫斷面研究結果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥是該病的常見表現，在40 歲以上的患者中37%有亞臨床甲狀腺功能減退癥2 0輕度至中度貧血 常見，通常為正常紅細胞性貧血，部分與顯微鏡下胃腸道出血和毛細血管 擴張有關。雷諾現象往往癥狀輕微，并不引起缺血性損傷，可自行緩解10 0四、輔助檢查（一）影像學表現RVCL-S主要影響腦白質，且白質萎縮與病程呈線性關系，微血管缺血可

10、能是RVCL-S神經退變的基礎15 。RVCL-S的影像學可表現為以下3 種病變:幕上腦室旁和皮質下多發(fā)斑點樣白質病變伴或不伴結節(jié)樣強化， 額葉多見16;白質內環(huán)形強化性病變和頭顱CT顯示的白質內點狀鈣化10o 一系列的隨訪影像顯示患者的點狀非強化病灶可進展至強化病 灶，有時甚至可進展至環(huán)形強化病灶；占位性環(huán)形強化病變和周圍水腫常 見于疾病晚期，具有彌散受限時間延長和長期強化的特點16,在應用皮質激素后病灶體積及周圍水腫可明顯變化10 0圖1例視網膜血管病伴白質腦病和多系統(tǒng)損害確診病例的顱腦影像學變 化過程（圖片的使用已獲得版權方許可）17。頭顱CT顯示右側額葉 低密度病灶伴點狀鈣化（A ,

11、B ,箭頭）；頭顱磁共振成像（C ）和T1增 強（D ）顯zn右側側腦室額角旁環(huán)狀強化病變伴周圍水腫。4年后同一位 患者的頭顱磁共振成像（E ）和T1增強（F ）顯示左側側腦室旁新發(fā)環(huán)形 強化病灶伴周圍水腫和占位效應（二）眼底檢查視網膜病變的早期特征是毛細血管擴張、微動脈瘤和棉絮狀斑點，而在晚期階段出現中央凹周圍毛細血管閉塞和新血管形成10o部分患者可合并黃斑水腫和新生血管性青光眼12 oi=i（三）基因檢測分子遺傳學檢測證實TREX1基因C末端的移碼突變即可明確診斷。在已 報道的TREX1基因突變中V235fs和T249fs為熱點突變位點2,10, 17,18。（四）病理學特征RVCL-S的

12、組織病理學特征為系統(tǒng)性血管病伴管腔狹窄和基底膜的多層化 改變10 。腦組織病理學檢查可見白質內多發(fā)缺血壞死灶伴顆粒狀鈣化 和血管壁增厚、管腔狹窄的小血管10 , 19 。纖維素樣壞死、夕卜膜纖維 化、管腔狹窄以及血管壁透明樣變是病變區(qū)小血管的主要病理學特征 10?；啄た梢姴灰?guī)則增厚和分層現象10。腎組織病理檢查顯示 腎小動脈硬化、小動脈性腎硬化以及局灶性或彌漫性腎小球硬化10 。 光鏡下廣泛存在的毛細血管壁非典型雙輪廓征（非雙軌樣）是其特征性表 現20 0免疫組織化學染色顯示TREX1蛋白廣泛存在于中樞神經系統(tǒng) 和內臟器官的細胞核內，視網膜尤其明顯，這種分布異?？赡芘c白質變性 的血管病相關1

13、9。五、診斷和鑒別診斷（一）診斷2016年Stam等10 提出了 RVCL-S的第一版診斷標準，確定了該病 的診斷框架。2018年Pelzer等2 對該診斷標準做了部分修正，推出 了目前使用的診斷標準（表1 ）,用以識別可能的RVCL-S患者以進行下 一步TREX1基因檢測。（二）RVCL-S的鑒別診斷RVCL-S的鑒別診斷相對困難，目前國內診斷的4例患者均進行了腦組織和（或）周圍神經及皮膚活組織檢查4, 5, 6, 7 。國外文獻報道的RVCL-S 早期多被誤診為膠質瘤或瘤樣脫髓鞘病變17, 18 , 21, 22, 23 。磁共振增強掃描呈現的"開環(huán)樣"強化和垂直于側腦

14、室壁呈"梳齒樣”結構的擴張 靜脈影對于瘤樣脫髓鞘病變的診斷具有一定特異性24 。而膠質瘤同樣可表現為環(huán)形強化伴周圍水腫，影像學難以與RVCL-S相鑒別。但筆者通 過觀察發(fā)現,RVCL-S的環(huán)形強化邊緣多與側腦室前角相連1,4,10,15, 16, 17, 23,如果發(fā)現顱腦CT白質內的點狀鈣化灶結合陽性家族 史和多系統(tǒng)損害的癥狀更支持RVCL-S的診斷。K、冶療和評估對RVCL-S目前尚無特異性治療方法,以對癥支持治療為主。對視網膜血 管病可采用激光治療以預防和減緩視力障礙的發(fā)展。對終末期腎病可能需 要腎臟替代治療;對于患有腦血管源性水腫的患者，可考慮使用皮質類固 醇激素治療，但尚無證據證明激素對病變有治療作用。針對高血壓、偏頭 痛、癲癇發(fā)作、甲狀腺功能減退等多種內科疾病可按照目前的診治指南給 予治療1,12。應避免對急性缺血性腦卒中進行靜脈組織型纖溶酶原 激活劑進行溶栓治療，目前仍沒有證據支持抗血小板和免疫抑制劑的有效 性1 。建議患者40歲以后每年進行一次全面的體檢，包括認知功能及 精神狀態(tài)。建議對有風險的患者家屬進行遺傳學篩查，以便發(fā)現那些能從 早期治療和預防措施