阿司匹林的合成及其制劑的制備和檢驗

1、阿司匹林的合成及其制劑的制備和檢驗1 實驗?zāi)康?1. 學(xué)習(xí)用乙酸酐作酰基化試劑?；畻钏嶂埔阴Ｋ畻钏岬孽セ椒ā?2. 鞏固重結(jié)晶，熔點測定，抽濾等基本操作。 3. 掌握有機化合物的紫外可見光譜測定，通過最大吸收峰位及強度判斷共軛體系的類型。 4. 熟悉UV-5800PC型紫外可見分光光度計的性能、結(jié)構(gòu)及其使用方法。 5. 掌握紫外可見分光光度法定量分析阿司匹林含量的基本原理和實驗技術(shù)。 6. 通過阿司匹林片劑的制備，掌握濕法制粒壓片的工藝過程。 7. 掌握單沖壓片機的結(jié)構(gòu)及其使用方法。 8. 了解片劑的常用輔料及其作用。 9. 掌握片劑的常規(guī)質(zhì)量檢查方法。2 實驗原理 乙酰水楊酸即阿司匹林（

2、aspirin），是19世紀(jì)末合成成功的，作為一個有效的解熱止痛、治療感冒的藥物，至今仍廣泛使用。阿司匹林是由水楊酸（鄰羥基苯甲酸）與醋酸酐進行酯化反應(yīng)而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯水解制得，它是一種具有雙官能團的化合物，一個是酚羥基，一個是羧基，羧基和羥基都可以發(fā)生酯化，而且還可以形成分子內(nèi)氫鍵。 阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，熔點135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路線如下：3 實驗方法3.1 阿司匹林的制備及純化表1 主要試劑和產(chǎn)品的物理常數(shù)名 稱分子量熔點或沸點水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易溶乙酰水楊酸180.17135(s)

3、溶、熱溶微3.1.1 制備 在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100 mL 三頸瓶中，依次加入水楊酸10 g，新蒸餾醋酐14mL，濃硫酸5 滴。開動攪拌機，置油浴加熱，待浴溫升至70時，維持在此溫度反應(yīng)30 min。停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入150 mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（實驗儀器與設(shè)備：三頸瓶、水浴鍋、玻璃棒、水泵、布氏漏斗、濾紙、橡膠管、電子天平、量筒、膠頭滴管、燒杯.實驗試劑：水楊酸、乙酸酐、濃硫酸、去離子水、乙醇。）3.1.2 提純 將所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL 圓底燒瓶中，加入30 mL 乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全

4、部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10 min，趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75 mL 熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，自然風(fēng)干，測熔點，計算收率。3.1.3 毛細管法測定熔點 1. 實驗原理：用毛細管法測得有機化合物的熔點，測得為熔化范圍，即從開始熔化到完全熔化為液體的范圍。純粹的固態(tài)物質(zhì)通常豆油固定的熔點，熔點的測定常?？梢杂脕碜R別物質(zhì)和定性檢驗物質(zhì)的純度。 2. 儀器裝置（藥物熔點儀） 3. 實驗步驟： 1 ) 熔點管的準(zhǔn)備 干燥的粉末狀阿司匹林在表面皿上堆成小堆，熔點管開口端插入試料中，裝取少量的粉末（約2毫米）使熔點管從一根長40-50

5、厘米高的玻璃管中自由下落到表面皿上，重復(fù)幾次。 2) 測定方法 將溫度計放人盛裝傳溫液（熔點在80C以下者，用水；熔點介于80200匯之間者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔點髙于200t者，用黏度不小于100mm2/s的硅油）的容器中，使溫度計汞球部的底端與容器的底部距離2.5 cm以上（用內(nèi)加熱的容器，溫度計汞球與加熱器上表面距離2.5cm以上）；加人傳溫液以使傳溫液受熱后的液面適在溫度計的分浸線處。將傳溫液加熱，將溶液加熱至120左右，將裝阿司匹林的毛細管浸人傳溫液，貼附在溫度計上（可用橡皮圈或毛細管夾固定），位置須使毛細管的內(nèi)容物適在溫度計汞球中部； 繼續(xù)加熱， 調(diào)節(jié)升溫速率為每分

6、鐘上升1.01.5C,加熱時須不斷攪拌使傳溫液溫度保持均勻，記錄供試品在初熔至全熔時的溫度，重復(fù)測定3次，取其平均值，即得。3.1.4 實驗關(guān)鍵及注意事項 1. 儀器要全部干燥，藥品也要實現(xiàn)經(jīng)干燥處理，醋酐要使用新蒸餾的，收集139-140的餾分。 2. 乙酰水楊酸受熱后易發(fā)生分解，分解溫度為126-135，因此重結(jié)晶時不宜長時間加熱，控制水溫，產(chǎn)品采取自然晾干。用毛細管測熔點時宜先將溶液加熱至120左右，再放入樣品管測定。 3. 為了檢驗產(chǎn)品中是否還有水楊酸，利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點，用幾粒結(jié)晶加入盛有3mL 水的試管中，加入1-2滴1% FeCl3溶液，觀察有無顏

7、色反應(yīng)（紫色）。 4. 本實驗中要注意控制好溫度（水溫90）3.2 紫外吸收光譜法測定阿司匹林的含量3.2.1 概述 紫外可見分光光度法是研究物質(zhì)在紫外可見區(qū)（ 200-800nm ）分子吸收光譜的分析方法。就其能級躍遷類型紫外可見吸收光譜屬于電子光譜，是由分子的外層電子躍遷產(chǎn)生的，主要適用研究具有不飽和雙鍵系統(tǒng)的分子。根據(jù)紫外最大吸收峰位及強度可以判斷共軛體系的大概類型。而且紫外最重要的應(yīng)用是進行不飽和化合物的定量分析。定性分析主要根據(jù)吸收光譜圖上的特征吸收，如最大吸收波長、強度和吸收系數(shù)，定量分析主要根據(jù)Lambert-Beer 定律，即物質(zhì)在一定波長處的吸收度與濃度之間有線性關(guān)系。 La

8、mbert-Beer 定律，即吸光度（A,absorbance)與溶液的濃度(C)和吸收池的厚度()成正比。 式中-吸光系數(shù) (absorptivity)。如果溶液的濃度用摩爾濃度，吸收池的厚度以厘米（cm）為單位，則Beer 定律的吸光系數(shù)（）可表達為，即摩爾吸光系數(shù) (molar absorptivity)。 3.2.2 0.5000g/L 水楊酸儲備液的配制 準(zhǔn)確稱取0.2500g 水楊酸溶于少量0.10mol/L NaOH 溶液中，用雙蒸水定容于500mL 容量瓶中。3.2.3 水楊酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制 將六個50mL 容量瓶按05 依次編號。分別移取水楊酸儲備液0.00、1.00、2.0

9、0、3.00、4.00、5.00mL 于相應(yīng)編號容量瓶中，各加入1.0mL 0.10mol/L NaOH 溶液，先用雙蒸水稀釋至30mL 左右，80水浴加熱10 分鐘，冷卻至室溫，定容，搖勻。3.2.4 阿司匹林樣品水解液的配制 準(zhǔn)確稱取0.2000g 阿司匹林樣品溶于少量0.10mol/L NaOH 溶液中，用雙蒸水定容于500mL 容量瓶中。再移取5.00mL 溶液于50mL 容量瓶中，加入1.0mL 0.10mol/L NaOH溶液，先用雙蒸水稀釋至30mL 左右，80水浴加熱10 分鐘，冷卻至室溫，定容，搖勻。3.2.5 樣品液的測定 在紫外分光光度計上對標(biāo)樣3 進行掃描，波長范圍是3

10、50250nm，找出最大吸收波長，并在該波長下由低濃度到高濃度測定標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度，最后測定阿司匹林樣品水解液的吸光度。3.2.6 數(shù)據(jù)處理 1. 以吸光度A 為縱坐標(biāo)，水楊酸濃度c 為橫坐標(biāo)作標(biāo)準(zhǔn)曲線。 2. 根據(jù)樣品液的吸光度值，在標(biāo)準(zhǔn)曲線上求出相應(yīng)的濃度（g/L），并換算成阿司匹林的濃度。 3. 根據(jù)稀釋關(guān)系，求出自制樣品中阿司匹林的含量，計算樣品中阿司匹林的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。3.2.7 注意事項 有機化合物的紫外光譜是用樣品溶液繪制的，為了清楚地表征樣品的結(jié)構(gòu)特征所涉及到的吸收帶的位置、強度和形狀，應(yīng)選擇合適的溶劑，配成適當(dāng)?shù)臐舛?。一般樣品溶液的濃度范圍約1020ug/ml，長共軛體系的樣品濃

11、度小于10 ug/ml,，只含有生色團和助色團的化合物其濃度范圍在100 ug/ml,以上，適合的樣品溶液的吸收度在0.30.7 之間，從而為樣品的定性和定量及結(jié)構(gòu)分析提供準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù).對溶劑的要求： 1. 不與樣品發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 2. 是樣品的良好溶劑 3. 不吸收繪制樣品光譜所用波長的輻射3.3 阿司匹林片劑的制備及其質(zhì)量檢查片劑是應(yīng)用最廣泛的藥物劑型之一。壓片的工藝流程中各工序都直接影響片劑的質(zhì)量。片劑優(yōu)點：劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、成本低。制片方法：制顆粒壓片（分為濕法制粒和干法制粒 ） 、 結(jié)晶直接壓片、粉末直接壓片等。本實驗采用的是濕法制粒。表2 阿司匹林片劑的配方（100 片

12、量，0.35g0.45g/片）成分乙酰水楊酸淀粉酒石酸10淀粉漿滑石粉質(zhì)量（g）30.03.00.15適量1.53.3.1 阿司匹林細粉的制備 自制阿司匹林樣品適量置于研缽中磨成細粉，過80 目篩備用。3.3.2 10淀粉漿（粘合劑）的制備 將0.15g 酒石酸（穩(wěn)定劑）溶于100mL 蒸餾水中，再加入淀粉約10g 分散均勻，8085加熱攪拌糊化，制成10淀粉漿約100 mL。3.3.3 制粒壓片 取上述配方量的阿司匹林細粉（主藥）與淀粉（填充劑、吸收劑和崩解劑）混勻，加入適量10淀粉漿制軟材，過16 目篩制粒，將濕顆粒于4060干燥，過16 目篩整粒，稱干顆粒質(zhì)量，加入顆粒量3的滑石粉（潤滑

13、劑）混勻，以直徑8mm 沖模壓片。3.3.4 片劑的質(zhì)量檢查1. 外觀檢查 片形應(yīng)一致，表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻。2. 片重差異檢查 片重差異直接影響片劑劑量的準(zhǔn)確性。對于片重差異的限度，中國藥典2005年版規(guī)定如下：平均片重片重差異限度0.30g以下7.5%0.30g及0.30g以上5.0% 取藥片20 片，準(zhǔn)確稱量總質(zhì)量，求得平均片重后，再分別準(zhǔn)確稱量各片的質(zhì)量。按下式計算片重差異： 每片質(zhì)量與平均片重相比較，超出片重差異限度的藥片不得多于2 片，并不得有1 片超出限度1倍。3.3.5 崩解時限檢查 片劑被服用后，必須破碎成小顆粒，形成較大的比表面積，以利于藥物的溶出。崩解是溶出的前提條件： 崩解時限檢查采用吊籃法，使用崩解時限儀進行測定。取藥片6 片，分別置于儀器吊籃的玻璃管中，每管各加1 片，吊籃浸入盛有371水的1L 燒杯中，開動馬達按一定的（3032 次/min）和幅度（55mm2mm）往復(fù)運動。調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下15mm 處。從片劑置于玻璃管時開始計時，至片劑全部崩解成碎片并全部通過玻璃管底篩網(wǎng)止，該段時間即為崩解時間，應(yīng)符合規(guī)定崩解時限（壓制片一般15min）。如有1 片崩解不全，應(yīng)另取6