腎癌的靶向治療現狀與進展

1、 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 17 靶向藥物 , 可以降低腫瘤負荷, 使難以切除的腫瘤的 27 治療成為可能 。 5 腎癌靶向藥物治療的療效及不良反應的預測 靶向藥物治療有別于化療, 其作用有其特定的 靶點, 因此人們一直在尋找能預測靶向治療療效及 不良反應的生物標志物 , 但目前仍未找到理想、 特異 的標志物。前期的研究工作表明, 一些標志物有可 能成為腎癌靶向治療的預測指標。從腎癌靶向治療 的作用 機 制看 , 靶向 藥物 主 要有 兩 類: 抗 VEGF / VEGFR 和抑制 mTOR 途徑 , 因此預測療效及不良反 應應根據其藥

2、物的特點來進行。 5 . 1 抗 VEGF /VEGFR 藥物的預測 臨床指標 : 晚期腎癌免疫治療時代的腎癌評分 系統(tǒng)在腎癌的靶 向治療是否適合目前有 不同的意 見。一線采用舒尼替尼治療晚期腎癌與療效相關的 多因素分析發(fā)現: ECOG 評分 0 、 從診斷到治療時間 -1 ! 1年及血鈣水平 & 10 m g dL 是靶向治療療效好 的預測因素, 認為 M otzer 的評分在靶向治療時代并 不完全適合, 但該評分系統(tǒng)需進一步驗證。其次抗 VEGF /VEGFR 靶向藥物治 療后引起的高血壓與療 效相關, 特別是舒尼替尼、 貝伐珠單抗等藥 , 雖然機 制不清, 但治療后出現血壓升高往

3、往療效良好。 分子標志物: 腎透明細胞癌組織中常存在 VHL 基因的突變和 VEGF 的表達升高 , 且是腎癌預后的 指標。早先的研究發(fā)現腎癌組織中 VH L 基因的狀 態(tài)和患者血清 VEGF 的水平與靶向治療有關, 但后 續(xù)的研究發(fā)現 VH L 基因的狀態(tài)和患 者血清 VEGF 的高低不能預測療效 , 因為接受抗血管生成抑制劑 的患者無論其血清 VEGF 的水平的高低均可從靶向 治療中獲 益。近 來的研 究顯 示血 清 sVEGFR 2 和 sVEGFR 3 的水平在接受治療后水平下降或 sVEG FR 3 的低水平可作為預測指標 28- 29 需要有更多的樣本研究來證實 5 . 3 不良反

4、應的預測 30 。 從臨床試驗看 , 靶向藥物治療確實給腎癌患者 帶來了良好的療效, 但患者也出現了一些嚴重的不 良反應 , 因此從分子水平來預測患者可能出現的嚴 重不良反應 , 以早期干預來降低其不良反應。一組 239 例舒尼替尼治療晚期腎癌的研究 31 , 檢測了 12 個基因的 31 個 SNP 狀態(tài)來闡述其特定不良反應與 其基因型的關系 , 發(fā)現 VEGF 634C /C 的基因型與舒 尼替尼治療后出現高血壓的頻率升高和持續(xù)時間延 長相關。 6 靶向藥物的聯(lián)合應用及開發(fā) 腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一多因素、 多基因、 多步驟參 與的過程, 而腎癌靶向藥物有它特有的作用靶點, 因 此單一靶向藥物抗

5、腫瘤的活性并不能完全殺滅。那 么 強強 (聯(lián)合即抗 VEGF /VEGFR 和抑制 mTOR 途 徑的藥物聯(lián)合能否提高療效? 目前有多個 、 期 的臨床研究正在計劃進行中。 NCI 和 ECOG 正在進 行一線腎轉移性透明細胞癌的 期臨床研究, 計劃 共入組 360 例患者, 比較貝伐珠單抗、 索拉非尼 + 貝 伐珠單抗、 索拉非尼 + 替西羅莫司及替西羅莫司 + 貝伐珠單抗的療效?；菔瞎窘M織的 期 TORAVA 試驗比較替西羅莫司 + 貝伐珠單抗、 貝伐珠單抗聯(lián) 合 IFN 和舒尼替尼一線治療轉移性腎癌的療效 , 計劃入組 160 例。而依維莫司聯(lián)合貝伐珠單抗與依 維莫司二線治療轉移 性腎

6、癌的 期臨 床研究 NC I 2 正在計劃進行中 。但目前尚無 推薦的靶向治 療 聯(lián)合方案。 其他多個腎癌靶向藥物正在臨床研究之中, 這 些藥物均以抗 VEGF /VEGFR 即抗血管生成為主要 作 用 機 制, 包 括 PTK787 , VEGF trap 和 ced iran ib ( AZD2171 等 , 其中 ced iranib 和阿西替尼在 期臨 床試驗中分別獲得了 38 % 和 22. 4 % 的客觀有效率 , 阿西替尼對細胞因子、 索拉非尼及舒尼替尼治療失 敗的 58 例患者, 中位 PFS 為 7 . 1 個月, 顯示了良好 的應用前景 32- 33 。 5 . 2 抑制

7、mTOR 途徑的預測 非透明細胞癌類型的患者雖無單獨的臨床試驗 進行靶向治療 , 但從目前腎癌靶向藥物的臨床試驗 看 , 替西羅莫司在非透明細胞癌中的療效優(yōu)于干擾 素 , 甚至優(yōu)于索拉非尼、 舒尼替尼, 因此在腎非透明 細胞癌中替西羅莫司可能更適合于一線治療。 分子標志物: 腎癌中 CA IX 和 PTEN 基因的高表 達或突變不能預測替西羅莫司的療效。從 期的小 樣本臨床試驗的 回顧性資料研究 分析發(fā)現 , mTOR 途徑的上下游的信號蛋白如磷酸化 AKT 蛋白和核 糖體蛋白 S6 激酶的高度表達與其療效呈正相關 , 但 1544 中國新藥雜志 2010 年第 19 卷第 17 期 。這二者

8、均是小分子酪氨酸激酶 受體抑 制劑。 Ced iran ib 和阿西替尼 的作用靶點 均 包括 VEGFR1 , 2 , 3 。其他有人工合成的小分子沙立 度胺、 CA I/鯊 魚軟骨提取物 AE 941 、 血小板凝血酶 敏感蛋白類似物 ABT 510 等。 腎透明細胞 癌中常 高表達 EGFR, Lapat in ib 是 針對 EGFR 的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑。 Ra vaud 等 34 研究發(fā)現, 對一線免疫治療失敗的 EGFR Ch inese Journal of New Drugs 2010 , 19 ( 17 高表達的轉移性腎癌 , L apat in ib 治療可在一定

9、程度 上延長 OS( 46 . 0 vs 37 . 9 周, P = 0 . 02 , H R= 0 . 69 。 7 總結和展望 靶向藥物治療晚期腎癌無論是一線還是二線治 療均取得了巨大的成功。但腎癌的發(fā)生機制十分復 雜 , 單獨采用一種靶向藥物 , 普遍存在客觀有效率低 及改善生存尚有限的問題 , 多靶點聯(lián)合阻斷以提高 療效是今后研究的方向。靶向藥物之間的聯(lián)合或靶 向藥物與其他治療方式的聯(lián)合應用以及尋找預測療 效及不良反應的標志物是下一步研究的重點。更重 要的是我們期待靶向藥物在腎癌術后輔助治療中取 得成功。 1 Cl in O ncol , 2009 , 27 ( 20 : 1280-

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