抗菌藥物的非抗菌作用

1、抗菌藥物的非抗菌作用Non-antibacterial effects of antibacterials 宋卉抗菌藥物在我國和美國等國家的用量均占所有藥品總量的最大比例，其主要作用是從不同的角度發(fā)揮抑制細(xì)菌繁殖或殺滅細(xì)菌，在臨床上主要用于抗感染性疾病治療。而經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用和不斷的深入研究發(fā)現(xiàn)，許多抗菌藥物，除抗菌作用外，還有許多有益的非抗菌作用，如抗腫瘤作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗病毒作用等等。全面認(rèn)識抗菌藥物的這些作用及其機(jī)制，對進(jìn)一步將抗菌藥物合理應(yīng)用于感染和非感染領(lǐng)域有重要意義。1 抗菌藥物的免疫調(diào)節(jié)作用1.1免疫增強(qiáng)作用 吞噬細(xì)胞為機(jī)體非特異性免疫的主要防御細(xì)胞，在化膿性細(xì)菌和真菌感染

2、中起重要作用，具有趨化、吞噬、胞內(nèi)殺菌和消化吞噬微生物的功能?？咕幬锟芍苯幼饔糜谕淌杉?xì)胞或通過作用于病原菌間接影響吞噬細(xì)胞功能。如頭孢地嗪，為抗菌藥物中生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用研究最為系統(tǒng)詳細(xì)者，該藥可廣泛增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的趨化、吞噬和殺菌功能。可增強(qiáng)與吞噬細(xì)胞氧依賴殺菌系統(tǒng)有關(guān)的氧化反應(yīng)、呼吸爆發(fā)，同時(shí)又與非氧依賴殺菌系統(tǒng)具協(xié)同作用，從而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬殺菌作用；顯著增高免疫缺陷患者的CD4+細(xì)胞數(shù)，使CD4+/CD8+比值升高或恢復(fù)正常1；并顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，使活化淋巴細(xì)胞IL-2R表達(dá)增多，盡管其確切作用機(jī)制尚未闡明，但起免疫調(diào)節(jié)作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)已被證實(shí)為頭孢烯核3位上的硫噻唑側(cè)鏈2。克林霉

3、素能夠抑制化膿性鏈球菌合成蛋白， 抑制產(chǎn)氣莢膜桿菌合成磷脂酶， 抑制脆弱類桿菌莢膜形成等。由于這些致病因子可抑制吞噬細(xì)胞的消化功能對其產(chǎn)生毒性，因此，這種通過抗菌藥物而抑制致病因子合成的作用非常有利于吞噬細(xì)胞完成吞噬和殺菌過程3。1.2免疫抑制 吞噬細(xì)胞表面有趨化因子的受體，如補(bǔ)體、細(xì)菌多肽和其他有趨化作用物質(zhì)的受體， 損傷細(xì)胞膜的抗菌藥物和蛋白合成抑制劑多能抑制趨化作用， 其機(jī)制是干擾趨化因子的合成或結(jié)合到中性粒細(xì)胞的受體上。Miyata等研究了六種常用抗菌藥物：氨比西林、頭孢氨芐、頭孢替安、阿米卡星和四環(huán)素對中性粒細(xì)胞趨化作用，發(fā)現(xiàn)在100 mg·L-1的劑量下，都可對其產(chǎn)生明顯

4、抑制作用4。紅霉素類抑制免疫功能的另一原因是以劑量依賴方式誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，這也是其抗炎作用機(jī)制之一。國內(nèi)周向東等體外研究顯示，除大環(huán)內(nèi)酯類抗生素外，-內(nèi)酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類的代表藥物均未顯示促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡的作用，其抗菌、抗炎的雙重作用，使得這類藥物對由于中性粒細(xì)胞的過度激活，及其在肺組織中的大量積聚導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)， 甚至對多器官功能不全綜合征(MODS)的防治具有重要意義5。他克莫司、西羅莫司和紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，已廣泛應(yīng)用于預(yù)防器官移植者的排異反應(yīng)和免疫性皮膚疾病， 紅霉素對治療嚴(yán)重的銀屑病、異位性皮炎、壞疽性膿皮病和泛發(fā)性扁平苔蘚等很有效， 且不

5、引起類固醇導(dǎo)致的皮膚萎縮不良反應(yīng)。其機(jī)制主要是通過抑制細(xì)胞液鈣神經(jīng)堿（一種調(diào)節(jié)細(xì)胞液蛋白成分轉(zhuǎn)錄的核因子，可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的RNA轉(zhuǎn)錄過程），減少T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌而發(fā)揮作用6。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素另一重要靶位是肥大細(xì)胞，羅紅霉素等可抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，如IL-1，IL-6，TNF-等，因而使得此類藥物可用于慢性炎癥的治療7。 2 抗菌藥物的抗腫瘤作用2.1 四環(huán)素類 四環(huán)素經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造后的衍生物CMTs (CMT-302，CMT-303，CMT-306， CMT-308 和CMT-316)已不再有抗微生物作用，而是具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性，Lokeshwar BL 等的最近研究表明，CM

6、Ts有抗前列腺癌的作用，有多種CMT作用強(qiáng)于強(qiáng)力霉素，其中以CMT-3(COL-3)的作用最強(qiáng)，其 GI50 5.0 ug/ml，并可通過口服給藥，安全有效8。 Cianfrocca M等給18位AIDS并發(fā)Kaposis肉瘤的患者每日口服CMT-3 25， 50， 和70 mg/d.（劑量漸進(jìn)），結(jié)果顯示CMT-3可明顯緩解Kaposi's肉瘤引發(fā)的癥狀，并可防止腫瘤引起的嚴(yán)重水腫，有效率達(dá)94%，并且有很好的耐受性和安全性，最常見的不良反應(yīng)是劑量相關(guān)性的皮膚光敏反應(yīng)9。 CMTs的抗瘤機(jī)制之一是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，與線粒體去極化，活性的羥基數(shù)量增加，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix

7、 metalloproteinase，MMP）-2、MMP組織抑制物（tissue inhibitor of MMP ，TIMP）-1 及 TIMP-2 的合成減少、活性下降致細(xì)胞周期停止在 G0/G1期有關(guān)8,9；另外還能抑制腫瘤血管形成而抵制腫瘤細(xì)胞的侵襲，其機(jī)制可能與抑制膠原酶活性有關(guān)10。2.2 喹諾酮類 喹諾酮類的許多衍生物都有顯著的細(xì)胞毒性，A-74932在體外對人體肺癌細(xì)胞A549和結(jié)腸腺癌細(xì)胞HT-29的抑制作用相當(dāng)于阿霉素，對小鼠白血病細(xì)胞P388和黑色素瘤B16F10的作用不如阿霉素，但對耐阿霉素的P388細(xì)胞有效。對在體小鼠白血病和實(shí)體瘤以及異種移植的人體腫瘤都也有較好抑

8、瘤效應(yīng)。由Tabarrini O等改造的衍生物25和26對LoVo細(xì)胞株的作用甚至強(qiáng)于依托泊苷11。 氧氟沙星和環(huán)丙沙星對膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移均具明顯抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示此作用呈時(shí)間和劑量依賴性，并可加強(qiáng)阿霉素的殺腫瘤細(xì)胞活性12。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase）廣泛存在于真核生物和原核生物中，對DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的形成起關(guān)鍵作用，并參與DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄過程，直接影響著細(xì)胞增殖。DNA旋轉(zhuǎn)酶（gyrase）即為細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶II，是喹諾酮類藥物在體內(nèi)的作用靶酶，它們通過穩(wěn)定以共價(jià)鍵結(jié)合的酶-斷裂DNA復(fù)合物，而使其轉(zhuǎn)變?yōu)樯矶舅亍NA旋轉(zhuǎn)酶相當(dāng)于哺乳動(dòng)物的拓?fù)洚悩?gòu)酶II

9、，二者具有相似的結(jié)構(gòu)與功能，氨基酸序列具有同源性，因而此類藥物如，A-62176和A-74932可與腫瘤細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II結(jié)合，對其產(chǎn)生接觸性抑制，使其DNA合成受阻，這可能是其抗癌作用機(jī)制13。而拓?fù)洚悩?gòu)酶II也正是某些抗腫瘤藥物如依托泊苷和阿霉素等的靶酶。3 抗菌藥物的抗病毒作用核酶(Ribozymes)是一種具有酶促活性的RNA分子，在一些病毒如植物致病衛(wèi)星病毒、人類丁型肝炎病毒(HDV)等的生存、繁殖過程中是不可缺少的。核酶所催化的反應(yīng)主要見于、前體的剪接、成熟過程，某些核酶尚具有轉(zhuǎn)肽酶或氨基酰酯活性， 目前發(fā)現(xiàn)的核酶概括起來可分為類內(nèi)含子、II類內(nèi)含子、酶、錘頭狀核酶、發(fā)夾狀核

10、酶及丁型肝炎病毒核酶。有許多抗菌藥物具有抑制核酶的作用，如氨基苷類中的新霉素、慶大霉素、鏈霉素、妥布霉素等；假雙糖類中的賴氨酰賴霉素、甲基福迪霉素等；肽類中的紫霉素、結(jié)核放線菌素、賴氨酰卷須霉素II；四環(huán)素及衍生物諾卡菌素等。此類藥物通過競爭性抑制物和非競爭性抑制物作用機(jī)制抑制核酶活性而具有抗病毒作用14。 3.1 競爭性抑制物的作用機(jī)制這類藥物如鏈霉素，通過與外來鳥苷競爭鳥苷結(jié)合位點(diǎn)而對類內(nèi)含子的自我剪接過程產(chǎn)生抑制作用。鏈霉素的胍基在此過程中起重要作用15。3.2 非競爭性抑制物的作用機(jī)制錘頭狀核酶，核酶等一般需要二價(jià)金屬陽離子，如2+輔助，若缺乏或不能結(jié)合到其位點(diǎn)上，則核酶不能發(fā)揮切割活

11、性。非競爭性抑制藥物，如不含胍基的氨基苷類抗生素，可通過與2+爭奪結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抑制效應(yīng)。由于核酶上的2+位點(diǎn)不止1個(gè)，因此其競爭過程顯得較復(fù)雜16。 4 基因治療假性肥大型肌營養(yǎng)不良癥是由于肌營養(yǎng)蛋白基因(DYS)缺陷所致，該基因是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)最長的基因(2,300kb)，在各種因素影響下容易發(fā)生突變，造成全身肌肉，尤其是骨骼肌細(xì)胞的營養(yǎng)障礙，發(fā)生肌細(xì)胞變性壞死和脂肪沉積等病理改變。其作用機(jī)制可能是抑制了DYS不成熟的終止子或影響基因的終止子通讀框架。Davis等發(fā)現(xiàn)，以慶大霉素為代表的氨基苷類抗菌藥物對假性肥大型肌營養(yǎng)不良癥的基因治療有一定作用，在實(shí)驗(yàn)鼠上可見此類藥物可不同程度地提高注

12、射區(qū)肌纖維內(nèi)肌營養(yǎng)蛋白的表達(dá)、離體肌纖維對高壓反常收縮力的反應(yīng)能力增加、對微量伊文藍(lán)染料的通透性明顯降低、減輕或延緩病理改變17。另外，四環(huán)素操控的表達(dá)系統(tǒng)與腺病毒載體的重組體在基因治療和轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)具有重要意義：腺相關(guān)病毒載體的宿主范圍比較廣泛，能夠使目的基因得到長期穩(wěn)定的表達(dá)。這種載體缺點(diǎn)之一是包裝效率較低，一般認(rèn)為是由于rep和cap基因的表達(dá)水平較低造成的。而rep和cap基因的高水平表達(dá)又有明顯的細(xì)胞毒效應(yīng)。要解決這個(gè)矛盾，可以采用可誘導(dǎo)的rep表達(dá)系統(tǒng)，如用Tet-on啟動(dòng)子控制，加四環(huán)素誘導(dǎo)，使rep基因只在短時(shí)間內(nèi)高效表達(dá)，完成包裝后就被關(guān)閉18。5 治療骨質(zhì)破壞相關(guān)性疾病 具有

13、這種作用的抗菌藥物只有四環(huán)素類。強(qiáng)力霉素和無抗微生物活性衍生物CMTs可通過抑制宿主產(chǎn)生的組織破壞酶，如MMP-2和MMP-9前體的活性，阻止炎癥所致的牙周組織降解19；還可捕獲成人牙周部位炎癥組織產(chǎn)生的活性氧，減少膠原酶的產(chǎn)生，加上對膠原酶的直接抑制作用及其抑制骨吸收的作用，可有效緩解炎癥所造成的牙周結(jié)締組織的損害和牙槽骨丟失；同時(shí)TCs還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞與牙齒結(jié)構(gòu)結(jié)合，加快感染過程中受損的牙周組織修復(fù)和再生20 。另外，四環(huán)素類還可促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，因而可減少骨質(zhì)的重吸收，用于治療骨質(zhì)疏松21。6 生物標(biāo)記 由于四環(huán)素能與鈣化新骨結(jié)合，在紫外線照射下產(chǎn)生金黃色熒光，因而被廣泛應(yīng)用于骨組織

14、的修復(fù)研究。一般認(rèn)為，熒光標(biāo)記的多少可以提示成骨活躍的程度。 四環(huán)素對胃、肺、膀胱、口腔黏膜等部位的癌組織具有很強(qiáng)的親和力，進(jìn)入人體后可迅速被癌細(xì)胞攝取蓄積，血液中濃度相對較低，且從尿中排泄較正常人延緩。利用四環(huán)素在紫外線激發(fā)下能發(fā)出熒光的特點(diǎn)，可對上述惡性腫瘤進(jìn)行輔助診斷22。7 治療哮喘Spahn等經(jīng)對17例輕度到中度依賴類固醇治療哮喘病人的臨床研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素可以減少類固醇用量，明顯改善哮喘患者呼吸道過敏狀態(tài)。其機(jī)制除減少類固醇清除率、提高糖皮質(zhì)激素敏感性外，還與其抗炎癥作用，因而減少粘液分泌，并且在與類固醇合用時(shí)發(fā)揮抑制T淋巴細(xì)胞活性作用而輕度免疫抑制功能、同時(shí)降低茶

15、堿清除率有關(guān)23。 8 結(jié)語除以上的簡介外，抗菌藥物還有許多其他的非抗菌作用，如紅霉素類促進(jìn)囊腔和胸水的吸收、治療腋臭和酒糟鼻、反射性腸梗阻和OgiliVies綜合征及糖尿病性等引起的胃輕癱和沙眼衣原體感染疾病，紅霉素有抗瘧原蟲作用，四環(huán)素等有間接抑制阿米巴原蟲的作用等等24,25。 隨著研究手段的不斷發(fā)展，抗菌藥物的非抗菌作用將會(huì)得到更多更好的認(rèn)識和更廣泛的應(yīng)用。參考文獻(xiàn)1 Mallmann P, Bruhl P. Immunological effects of cefodizime in patients undergoing antineoplastic chemotherapy. I

16、nfection, 1992; 20 Suppl 1:S67-702 Hamilton Miller JM. Immunopharmacology of antibiotics: Direct and indirect immunomodulation of defence mechanisms. J Chemother,2001;13(2): 107-113 盛吉芳, 馬亦林. 抗菌藥物與機(jī)體免疫功能的相互關(guān)系. 中國微生態(tài)學(xué)雜志, 1998; 10(5): 308-3104 Miyata T, Shinohara M. Effect of antibiotics on rat leukoc

17、yte function. J Osaka Dent Univ, 1998; 32(1): 9-155 周向東, 黃勇. 大環(huán)內(nèi)酯抗生素促進(jìn)急性肺損傷組織中性粒細(xì)胞凋亡的研究. 中華創(chuàng)傷雜志, 1998; 14（3）：160-1626 Aoki Y, Kao PN. Erythromycin inhibits transcriptional activation of NF-kappaB, but not NFAT, through calcineurin-independent signaling in T cells. Antimicrob Agents Chemother. 1999;

18、43(11):2678-84.7 Shimane T, Asano K, Suzuki M et al. Influence of a macrolide antibiotic, roxithromycin, on mast cell growth and activation in vitro. Mediators Inflamm. 2001; 10(6): 323-32.8 Lokeshwar BL, Selzer MG, Zhu BQ et al. Inhibition of cell proliferation, invasion, tumor growth and metastasi

19、s by an oral non-antimicrobial tetracycline analog (COL-3) in a metastatic prostate cancer model. Int J Cancer. 2002; 98(2): 297-309.9 Cianfrocca M, Cooley TP, Lee JY, Rudek MA et al. Matrix metalloproteinase inhibitor COL-3 in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma: A phase I AIDS malig

20、nancy consortium study. J Clin Oncol. 2002; 20(1):153-9.10 Lokeshwar BL, Escatel E, Zhu B. Cytotoxic activity and inhibition of tumor cell invasion by derivatives of a chemically modified tetracycline CMT-3 (COL-3). Curr Med Chem. 2001; 8(3): 271-9.11 Tabarrini O, Cecchetti V, Fravolini A et al. Des

21、ign and synthesis of modified quinolones as antitumoral acridones. J Med Chem. 1999; 42(12): 2136-44.12 Kamat AM, DeHaven JI, Lamm DL. Quinolone antibiotics: A potential adjunct to intravesical chemotherapy for bladder cancer. Urology. 1999; 54(1): 56-61.13 Permana PA, Snapka RM, Shen LL et al. Quin

22、obenoxazines: A class of novel antitumor quinolones and potent mammalian DNA topoisomerase II catalytic inhibitors. Biochemistry. 1994; 33(37):11333-9.14 Hertweck M, Hiller R, Mueller MW. Inhibition of nuclear pre-mRNA splicing by antibiotics in vitro. Eur J Biochem, 2002; 269(1):175-83. 15 Von Ahse

23、n U, Davies J, Schroeder R. Antibiotic inhibition of group I ribozyme function. Nature. 1991; 353(6342):302-3.16 于樂成，顧長海，毛青，李奇芬. 抗生素對核酶活性的影響及其意義. 中國藥理學(xué)通報(bào). 2000; 16(4): 383-386.17 Barton-Davis ER, Cordier L, Shoturma DI et al. Aminoglycosude antibiotics restore dystroph infunction to skeletal mucles

24、of md x mice. J Clin Invest. 1999; 104(4): 375-381.18 Mizuguchi H, Hayakawa T. Characteristics of adenovirus-mediated tetracycline-controllable expression system. Biochim Biophys Acta. 2001; 1568(1): 21-9.19 Grenier D, Plamondon P, Sorsa T et al. Inhibition of proteolytic, serpinolytic, and progelat

25、inase-b activation activities of periodontopathogens by doxycycline and the non-antimicrobial chemically modified tetracycline derivatives. J Periodontol, 2002; 73(1): 79-8520 Bokor-Bratic M, Brkanic T. Clinical use of tetracyclines in the treatment of periodontal diseases. Med Pregl. 2000; 53(5-6):

26、 266-71.21 Bettany JT, Peet NM, Wolowacz RG et al. Tetracyclines induce apoptosis in osteoclasts. Bone. 2000; 27(1): 75-80. 22 Lopatkin NA, Kamalov AA, Kudriavtsev IV. Fluorescent diagnostics of urinary bladder cancer. Urolog IIa. 2000; (4): 3-6.23 Spahn JD, Fost DA, Covar R et al. Clarithromycin po

27、tentiates glucocorticoid responsiveness in patients with asthma: Results of a pilot study. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87(6):501-524 Frazee LA, Mauro LS. Erythromycin in the Treatment of Diabetic Gastroparesis. Am J Ther. 1994; 1(4): 287-295. 25 Yeo AE, Rieckmann KH, Christopherson RI. Indirect inhibition by antibiotics of nucleotide and deoxynucleotide biosynthesis in Plasmodium falciparum. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1998; 29(1): 24-6. The non-antibacterials effects of antibacterials SONG Hui, SHENG Xiao-gang1, QIAN Yuan-shu. ( Deptment of pharmacology of Sha