遺傳代謝性肝病的診斷思路(全文)

1、遺傳代謝性肝病的診斷思路（全文）遺傳代謝性肝病（Inherited metabolic liver disease, IMLD ）是因基因缺陷導(dǎo)致代謝物質(zhì)合成和分解障礙的一類疾病，其病因復(fù)雜、種類繁多、臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，雖單一病種患病率低，但總體發(fā)病率不低。由于常規(guī)檢查方法的局限、特異性檢測方法和設(shè)施的缺乏、對(duì)IMLD認(rèn)識(shí)不足等原因，常導(dǎo)致誤診、漏診的發(fā)生，從而延誤治療2。IMLD 可以根據(jù)發(fā)病年齡、肝損傷類型、肝臟病理特點(diǎn)，以及累及的 代謝物質(zhì)等，從多個(gè)角度進(jìn)行分類，也可以將上述角度進(jìn)行整合后分遺傳代謝性肝病分類發(fā)病年:新兒（煜8天）.餐幼兒（2我J歲）.（1-11）、青少年（說-口歲

2、人成人 拶池可簡單分為兒童歲）珈人肝損底型；肝細(xì)胞揭忻、高電紅素血氐膽汁淤碗01緬高壓為主型基上止語妲：Gilbertra（iEx CriclerNajjar合征2型、Ficitcj鐸合征，奉侯風(fēng)膽汁嶺積璽(ChclestHtic) : PFlC (ERJQ* CBAS defect Alagillef刃三 心珂 b封牧右稈紳鬥勺橢青凰丁疾】或麗廿乙尸旺豈n：r口字占n酶？np陽：.瞌性塑（Steatoti :網(wǎng)tt或糖謝障區(qū) Wilson肝細(xì)IS星（Hepatfc） t匯管區(qū).畀面和小0+何炎血如站-抗啓白醉班SE和W；lsn毓 HWS （Cirrhotic :血邑鼠施覆白瞬乏癥；wilso

3、r. PRC, Alagille合SL糖態(tài)藤（I.血fVS ,-評(píng)瘤型Neoplastic）:可出現(xiàn)局第齊由吐 ITO瘤疏肝瘟雰見導(dǎo)商硬瞞適傳性肝病， 軒師代謝分峯；瞇T義余屈醉F. ft 脂，氨麹離鍬障礙和脂防爾劉倔鶴朋衲聘瞬*圖1.遺傳代謝性肝病分類當(dāng)小兒反復(fù)出現(xiàn)分解代謝異常、生長發(fā)育遲緩或累及全身系統(tǒng)等表現(xiàn)，青少年或成人出現(xiàn)不明原因的肝功能異常、黃疸或膽汁淤積、 脂肪肝、肝脾腫大等，部分患者尚伴有家族史，在除外病毒性、脂肪性（包括 酒精及非酒精性）、藥物性及自身免疫性肝病等常見病因后，均應(yīng)考 慮是否存在IMLD 。臨床表現(xiàn)是診斷IMLD的重要線索。常見的臨床表現(xiàn)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性黃疸、

4、膽汁淤積、肝（脾）腫大、肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。對(duì)引起上述臨床表現(xiàn)的相應(yīng)疾 病進(jìn)行歸類，熟知其臨床特征和診斷要點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)快速、高效、正確 診斷的基礎(chǔ)。在診斷過程中，強(qiáng)調(diào)以臨床思維為主導(dǎo)，以臨床表現(xiàn)為 出發(fā)點(diǎn)，恰當(dāng)選用影像學(xué)、病理學(xué)、基因分子診斷等檢查方法并正確 解讀結(jié)果，綜合分析其與患者臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，只有多角度均支持 某種疾病時(shí)，才能下最后確定診斷。建立并及時(shí)啟用多學(xué)科會(huì)診（MDT ）機(jī)制，也是IMLD得以及時(shí)診治的有效保證。一轉(zhuǎn)氨酶升高以無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高為主要臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮Wils on 病、遺傳性血色病及a 1-抗胰蛋白酶缺乏癥（亞洲人罕見）等，當(dāng)

5、轉(zhuǎn)氨酶升高伴有明顯肝腫大和（或）低血糖時(shí)，首先考慮糖原累積病3。若伴有明顯的脂肪肝，需要與 Wilso n病、糖原累積癥、膽固醇酯儲(chǔ)積癥等鑒別。二黃疸（單純高膽紅素血癥）以長期不明原因黃疸為主要表現(xiàn)而轉(zhuǎn)氨酶正常的患者，首先需明確膽 紅素升高是以非結(jié)合膽紅素還是結(jié)合膽紅素升高為主。若以非結(jié)合膽 紅素升高為主，可根據(jù)是否存在貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例升高、乳酸脫 氫酶升咼、觸珠蛋白降低、膽石癥、脾臟腫大等，確定是否存在溶血 性疾病。在排除溶血性疾病后，方可考慮先天性高非結(jié)合膽紅素血癥，如Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征。若以結(jié)合膽紅素升高為主，在排除膽汁淤積相關(guān)疾病后（見下），需

6、考慮Dubi n-Joh nson綜合征或Rotor綜合征伯。診新思路茴垣待查I甲竺釵：卄JrT Rntra OubiH 口 n，iftja.a*袞電址于詛右一*叩ugi辭-班抽F-DllPr-KR*牙盛W；勺-甲Hit卡或耿當(dāng)-j?塘孫肓喬” PfKS-ftadlie &*f*Mt囂T十*尊冉 誦寄* jh料 *址鼻* Farit* Wlikon* AIH*第畚翳詛-jLeAiPStxis.冃十蘭音或田隔肘辭汁雖止常M li抵 at性宴血M3飩rtCriffw nnujir器r 自3金史h.! d u4xij bAHnnl 23 Am I Jl I! Ua3 UljwalilAM. ! MJ

7、.kr-Hly rwii#l kwidki Haiuu. .411 JV l-:l K2J 0里 硏于甲 iS* FMjr- 31X1. 3 Ji|世4 MU圖2.黃疸待查診斷思路（引自會(huì)議報(bào)告幻燈）三膽汁淤積以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性肝病，可伴或不伴以結(jié)合膽紅素為主的膽紅素升高。首先，應(yīng)排除肝外膽道梗阻、病毒感染、藥物及自身免疫紊亂（PBC、PSC、lgG4相關(guān)性膽管炎等）等病因所致膽汁淤積。其次，根據(jù)GGT是否升咼又分為 2種類型：GGT正常：可見于進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC） 1、2、4、5、6型（膽汁酸水平升高），以及膽汁酸合成缺陷疾?。懼嵴；蚪档停?；GGT升高：可

8、見于 PFIC3型、Alagille 綜合征、希特林蛋白缺陷、CLDN1缺陷或DCDC2缺陷所致硬化性膽管炎等。四肝（脾）腫大 單純肝腫大應(yīng)考慮糖原累積病。若同時(shí)存在肝、脾腫大，需考慮溶酶體貯積病等6-8，其中戈謝病、尼曼匹克病的脾臟腫大常更顯著。應(yīng)注意，肝脾腫大尚需排除血液系統(tǒng)疾病。若IMLD發(fā)展至肝硬化，或存在單純門脈高壓，也可出現(xiàn)脾腫大。五肝硬化（伴或不伴有門靜脈高壓）除肝硬化外，其他伴隨癥狀及發(fā)病年齡可能對(duì)診斷有提示作用，如嬰兒期出現(xiàn)肝硬化的可能為半乳糖血癥、酪氨酸血癥1型、遺傳性果糖不耐受等，伴隨癥狀有低血糖、癲癇、發(fā)育不全等；有肝功能異常、早期肝硬化的患者，若伴有眼KF環(huán)陽性、神經(jīng)

9、精神等系統(tǒng)癥狀，高度提示為 Wilson??；若40歲以上男性出現(xiàn)“皮膚色素沉著糖尿病 -肝硬化”，常提示血色病。六肝衰竭、高血氨血癥據(jù)統(tǒng)計(jì)，3歲以內(nèi)嬰幼兒急性肝衰竭（ ALF ）的病因中，13%43% 為遺傳代謝肝病，例如半乳糖血癥、酪氨酸血癥、線粒體病、脂肪酸 氧化障礙、遺傳性果糖不耐受、尿素循環(huán)障礙、先天性糖基化障礙等。不明原因的嗜睡、意識(shí)障礙，若血氨升高伴血糖正常，可見于尿素循環(huán)障礙、線粒體疾?。蝗粞鄙卟⒌脱?，可見于脂肪酸氧化障礙。七其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及病理檢查也有助于臨床診斷。例如，ALF患者，ALP（IU/L ） /TBIL （ mg/dl ）v 4 且 AST/ALT 2.2 診

10、斷肝豆?fàn)詈俗冃缘拿舾行院吞禺愋愿哌_(dá)100%。血乳酸升高提示呼吸鏈缺陷、糖異生缺陷（GSDI ）、果糖1，6 二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙；膽固醇降低見于過氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz 綜合征、低B蛋白血癥、先天性糖基化障礙（CDG ） Ia型等；膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病；甘油三酯升高可見于糖原累積癥I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT） 1缺陷；膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝腫大，見于磷酸化酶激酶缺陷； 血漿尿酸高見于 GSDI和遺傳性果糖不耐受；血涂片發(fā)現(xiàn)空泡化淋巴 細(xì)胞和Alder-Reilly 異常白細(xì)胞，提示溶酶體貯積?。还撬璐┐碳案闻K組織活檢中出現(xiàn)泡沫細(xì)胞對(duì)尼曼匹克病的診斷有一定幫