兒童急性病毒性腦炎

1、兒童急性病毒性腦炎2001級研究生 趙宇紅1 病原學(xué)分析2 診斷學(xué)現(xiàn)狀和進展前言病毒腦炎（VE）是小兒神經(jīng)系統(tǒng)感染的常見病。能造成神經(jīng)系統(tǒng)感染的病毒有一百多種，而且隨著病毒學(xué)研究的進展，又發(fā)現(xiàn)了一些新的病毒或某些病毒新的血清型。這就激勵著國內(nèi)外廣大學(xué)者對VE的病原學(xué)繼續(xù)進行深入的研究以進一步明確V的病原構(gòu)成及其發(fā)展變化，以期對這一臨床上相對急重的疾病進行診斷和治療上的指導(dǎo)，并為防治工作提供理論依據(jù)?，F(xiàn)簡介國內(nèi)外VE病原學(xué)的研究現(xiàn)狀。 病毒腦炎的分類1、急性病毒腦炎 又分成由節(jié)肢動物傳播的腦炎和非傳播腦炎。2、感染后腦炎 如麻風(fēng)腮病毒、水痘病毒、流感病毒感染后，病程中續(xù)發(fā)以彌漫性腦和脊髓脫髓鞘改

2、變?yōu)樘攸c的腦炎，亦稱變應(yīng)性腦炎。（接種后腦炎）3、慢病毒感染的腦炎和病毒感染造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性變。一 、 VE的病原分類能導(dǎo)致人類VE的病毒主要分布在10個科：1 、 皰疹病毒科致VE的主要皰疹病毒是：HSV1型、 HSV2型、 CMV、 VZV、 EBV 、HHV6(HHV7在91年被發(fā)現(xiàn))。在美國，HSV1是成人VE的最主要病原（10%-20%），在日本僅次于乙腦。兒童中發(fā)病率是2%-10%，較成人少，但也是主要病原之一，在散發(fā)性腦炎中居首位。一般病情重、后遺癥多、病死率高。HSV2主要感染新生兒。EB病毒是傳染性單核細胞增多癥的病原，約5%-7%有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。EB病毒感染

3、在人群中普遍存在，在亞洲抗體陽性率為75%，在美國為30%-50%。EB病毒腦炎一般預(yù)后較好。CMV所致的腦炎一般多見于免疫缺陷病或器官移植的患者，預(yù)后兇險。水痘病毒所致的腦炎多見于嬰幼兒，1/1000-10000個水痘患兒中有一例腦炎發(fā)生。臨床表現(xiàn)有小腦共濟失調(diào)、偏癱、失語、失明和強直性瞳孔等,而水痘病毒所致的腦膜炎則預(yù)后良好。2 、小RNA病毒科 主要包括腸道病毒屬：脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒（COXV）、埃可病毒（ECHOV）、EV71?？梢酝ㄟ^呼吸道、糞口途徑傳播，在局部繁殖后入血，侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。導(dǎo)致無菌性腦膜炎、病毒腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)病變。近年來腸道病毒已上升為兒童急性VE的第一位病

4、原。ECHOV2、3、4、9、11、16、30型和COXA4、6、7、9型、B組1-5型是引起無菌性腦膜炎和腦炎的最常見血清型。夏秋季多發(fā)，臨床表現(xiàn)多樣,可引起不同的臨床綜和癥,曾在世界各地引起數(shù)次大流行。有人認為夏季腦炎中有15%系COX病毒引起。3、披膜病毒科 如西部馬腦炎病毒、東部馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒等，人類普遍易感，兒童得病較多。臨床特點：7、8月份是發(fā)病高峰，表現(xiàn)為起病急、高熱、驚撅、昏迷等。但以上病毒在我國沒有。風(fēng)疹病毒亦屬該科，腦炎發(fā)病率為1/5000-6000，學(xué)齡兒多發(fā)，臨床起病急，出疹2-5天可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，2%可死亡。 4、黃病毒屬 包括乙腦病毒、森林腦炎病

5、毒、圣路易斯腦炎病毒等。乙腦由蚊子傳播，森林腦炎由蜱傳播，這兩種腦炎在我國均有流行，尤其是乙腦，曾是我國VE的主要病原。臨床以高熱、驚撅、昏迷、呼衰為主要特點，7-9月發(fā)病，廣泛流行于東南亞地區(qū)。圣路易斯腦炎病毒人感染后發(fā)病者不超過1-2%，病死率甚低。5、副粘病毒科 包括腮腺炎病毒、麻疹病毒以及新發(fā)現(xiàn)的尼帕病毒（Nipah Virus）。腮腺炎病兒中1-10%的病例可并發(fā)無菌性腦膜炎，2%并發(fā)腦炎。該病毒可直接侵犯腦組織，腦炎可在腮腺腫脹的前、中、后發(fā)生，預(yù)后多數(shù)較好。在溫帶地區(qū)腮腺炎病毒所致的腦膜炎最常見，可以認為該病毒是兒童VE的最主要病原之一。麻疹病毒感染并發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變較其他出

6、診性疾病為多，發(fā)病率為1-2%，多發(fā)生于出診后2-5天,可表現(xiàn)為頭痛、驚厥和意識障礙，癥狀輕重不等。麻疹病毒還可引起感染后腦炎，即亞急性硬化性全腦炎。尼帕病毒性腦炎1997、1998年在馬來西亞養(yǎng)豬工人中發(fā)生一種腦炎，病死率約為40%，1999年命名為尼帕病毒。傳播途徑：呼吸道及與豬的分泌物接觸臨床表現(xiàn)：前驅(qū)表現(xiàn)、腦膜炎表現(xiàn)、精神癥狀、小腦功能障礙、肢體麻痹陣攣、言語障礙、幻聽、幻視等。診斷：CSF中蛋白和細胞多明顯升高；可檢測到該病毒的抗原或抗體；EEG 普遍間歇性慢波；MRI散在的局部腦炎或血管病變，多在胼脂體、腦橋、小腦莖中部等，對小腦的侵襲是其特點?；野踪|(zhì)及腦干均可受累。防治:無特效治

7、療。旅游者勿接近疫區(qū)及攜帶肉類回國。6、正粘病毒科：流感病毒可導(dǎo)致感染后腦炎、腦膜炎、腦脊髓炎等，近年來成為兒童VE的主要病原之一。 7、腺病毒科：腺病毒是DNA病毒，可通過呼吸道和糞口途徑傳播。血清型中的1、6、7、12、32型?？蓪?dǎo)致散發(fā)腦炎。 8、彈狀病毒科：RNA病毒。其中狂犬病毒可通過動物咬傷傳播而致VE。潛伏期10天-10年甚至更長，多在20-30天發(fā)病，病死率幾達百分之百，在西方國家及農(nóng)村多見。9、沙粒病毒科：淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCM），可引起急性良性淋巴細胞腦膜炎，兒童多見。前驅(qū)癥狀類似上感，頸強是明顯特征，預(yù)后好，在全世界各地均有分布，初冬為好發(fā)季節(jié) 。10、布尼亞

8、病毒科：加利福尼亞腦炎病毒，流行于美國，在我國罕見。11、呼腸弧病毒科：其中輪狀病毒可通過腸道、呼吸道導(dǎo)致腦炎、腦膜炎，嬰幼兒多見。二、VE病原分布特點 VE的病原譜隨著地域、季節(jié)、年齡、疫苗接種與否等因素的不同而有所不同。國內(nèi)外學(xué)者對其分部特點進行了廣泛的研究和總結(jié)。一 地域特點 VE的很多病原具有明顯的地區(qū)流行性。如流行性的蟲媒病毒腦炎由蟲媒病毒引起，蟲媒的地域局限性就決定了VE的地域流行特點。蟲媒病毒中的西方馬腦炎病、東方馬腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、加利福尼亞腦炎病毒等在美國常引起不同范圍的流行，是兒童急性VE的重要病原，而在我國卻從未發(fā)現(xiàn)。 地域特點日本腦炎病毒雖在全世界各地勻有發(fā)病

9、，但其主要流行區(qū)域集中在我國、日本和東南亞各地，如印度。蜱傳播的森林腦炎多發(fā)生在林區(qū)，其他地區(qū)罕見。 地域特點在斯洛文尼亞，1979-1991年間主要病原為中歐蜱傳腦炎，水痘病毒和單純皰疹病毒緊隨其后；在明尼蘇達，1981年之前加利福尼亞腦炎病毒、麻風(fēng)腮病毒、水痘病毒是主要病原；在多倫多，1994-1995年間主要病原是肺炎支原體、單純皰疹病毒和腸道病毒；在北京,1991-1994年，腸道病毒占據(jù)病原譜首位，其次是腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒和單純皰疹病毒。近年，常州市以單純皰疹病毒為主，其次為COXB和腮腺炎病毒；江西省以單純皰疹病毒、COX為主要病原；山東以HSV、COX、腮腺炎病毒為主要病原；在

10、南京，HSV、乙腦病毒、腮腺炎病毒、腸道病毒為主要病原。 二 季節(jié)特點 大多數(shù)蟲媒病毒有較嚴格的季節(jié)流行性。如日本腦炎病毒，主要發(fā)生在7-9月；西方馬腦炎病、東方馬腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒的高峰季節(jié)也在7、8月；腸道病毒好發(fā)于夏秋季；而腮腺炎病毒、水痘病毒、流感病毒、麻疹病毒則主要發(fā)生在冬春季。淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCM）的好發(fā)季節(jié)是初冬，而皰疹病毒則全年散發(fā)。三 年齡特點 兒童較成人易患VE,不同病原在不同的年齡段有不同的感染機率。HSV1是成人VE的最主要病原，在兒童卻少得多。而HSV2卻主要感染新生兒，在較大兒童或成人極少見?？傮w來說，小于2歲的年齡段最易感染VE，血腦屏障發(fā)育

11、不完善是最主要的原因。而14-16歲的較大兒童患病率最低。1歲以下的小嬰兒，主要病原是腸道病毒和HSV;5-9歲則以腮腺炎病毒、水痘病毒、腺病毒為主；10歲以上的兒童以水痘病毒、腮腺炎病毒為主。EB病毒和LCM易感染大齡兒童。四 性別特點 一般來說，VE病原對男女性別的感染率并沒有明顯差異。但有學(xué)者報道，男孩比女孩更易感（1.3：1）。男孩更易患腮腺炎病毒和水痘病毒所致的腦炎，而女孩更易患腺病毒和肺炎支原體所致的腦炎。五 疫苗影響 病毒疫苗的廣泛接種使VE病原譜發(fā)生巨大變化。由于脊灰和麻疹疫苗在全世界范圍內(nèi)的廣泛使用，現(xiàn)在幾乎看不到脊灰病毒腦炎，而麻疹VE也很少見。日本腦炎在我國曾有廣泛流行，

12、由于疫苗的推廣，40年來發(fā)病率從15-20/1000000降到5/1000000，死亡率從50%降到小于10%。在芬蘭，80年代中期之前病原以麻疹、腮腺炎病毒為主，在82年實行MPR三聯(lián)疫苗之后，變?yōu)橐运徊《緸橹鳎?、腮腦炎顯著減少。在國內(nèi)，腮腦的發(fā)病率仍很高，我院60年代占住院感染比例1%，90年代已上升至36%，占病原譜的首位。我國VE病原學(xué)現(xiàn)狀總結(jié) 在我國，兒童 VE主要病原是腸道病毒、腮腺炎病毒和HSV。腸道病毒中以柯薩奇病毒致病為主。以前脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、乙腦病毒是兒童最常見的VE 病原。隨著三種病毒疫苗的廣泛接種，脊灰病毒已被消滅，僅有個別接種后腦炎；麻疹發(fā)病率顯著降低，腦炎更是

13、少見。近年已少有乙腦大流行的報道，病例多為散發(fā)，多發(fā)生于未接種兒童。腮腺炎腦炎的發(fā)病率近幾年有增多趨勢，加強麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗的接種是降低發(fā)病率的最好辦法。在重癥腦炎中，HSV還是占首位的病原，但隨著高效抗病毒藥物的應(yīng)用，HSV腦炎的病死率顯著降低，預(yù)后明顯改善。病毒性腦炎的診斷臨床確診病腦要靠：1、臨床表現(xiàn)：如發(fā)熱、頭痛、神志精神改變和神經(jīng)系統(tǒng)體征等。2、實驗室檢查：血液和腦脊液中的病毒抗原和抗體。3、影像學(xué)檢查。 一、影像學(xué) 1、腦電圖（ EEG）：目前EEG對病腦的診斷價值已被人們公認，陽性率高達84-99%，其異常程度大致與病情的輕重平行。VE的EEG表現(xiàn)多為多灶性、彌漫性高幅或低幅慢波。

14、對皰疹腦炎來說，EEG是一種靈敏的非創(chuàng)性的診斷方法，陽性率幾乎達100%。典型改變是一側(cè)或兩側(cè)顳葉的彌漫性慢波和顳區(qū)出現(xiàn)的尖棘波。而水痘和CMV腦炎多為彌漫性慢波。腦電圖臨床應(yīng)用廣泛，但特異性低，只有33%，只能協(xié)助診斷。但對指導(dǎo)治療和估計預(yù)后均有較高價值。2、CT和MRI 在單純皰疹病毒腦炎，CT影像顯示雙顳葉或額葉有邊界模糊的低密度區(qū)，可累及灰白質(zhì)，雙側(cè)多不對稱，有50%伴出血，表現(xiàn)為邊界模糊的高密度區(qū)，有的可有血腫形成。MRI比CT更加敏感，其特征改變是T2加權(quán)上腦灰質(zhì)、白質(zhì)、腦干的高信號。蟲媒病毒腦炎的CT表現(xiàn)為大腦、冠狀放射、腦干和小腦的邊界模糊的低密度區(qū)；風(fēng)疹腦炎為慢性腦膜炎改變，

15、伴腦室周圍基底節(jié)和腦干壞死灶。CMV腦炎可見室管膜下、腦室周圍鈣化。CT和MRI的優(yōu)點是能顯示定位病變，但亦缺乏特異性，而且敏感性比EEG要低。 二、腦脊液的傳統(tǒng)檢查方法 1、腦脊液常規(guī)和生化：通常只有輕度異常或基本正常。一般白細胞多在1500*106/L以下，50500*106/L居多，分類以單核細胞為主，蛋白正?；蛏愿?，糖正?；蛏愿?。腦脊液的變化與病情輕重并無平行關(guān)系。但如在腦脊液中發(fā)現(xiàn)大量紅細胞，則提示單皰腦炎可能性大。2、培養(yǎng)和分離 病毒培養(yǎng)：是一種敏感性和特異性都很高的實驗室方法，是診斷病毒腦炎的“黃金指標(biāo)”。但操作復(fù)雜，價格昂貴，費時較長，陽性率低，不能提供早期診斷，在臨床上應(yīng)用不

16、多。可從腦脊液中分離出的病毒有?？刹《?、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、水痘病毒、HSV、腺病毒等。其中較難分離的是CMV、麻風(fēng)腮病毒、水痘病毒；只能在特殊設(shè)備下才能分離的病毒是EBV。尿培養(yǎng)適用于CMV，鼻咽分泌物可用于分離風(fēng)疹病毒。3、免疫學(xué)方法：現(xiàn)在使用較多，具有快速、靈敏性高、特異性高的特點，能提供早期診斷。 1/ ELISA（酶聯(lián)免疫吸附法）：用于病毒鑒定、抗原分析、檢測抗體。臨床上廣泛應(yīng)用于檢測流行性乙型腦炎、腮腺炎病毒、HSV、風(fēng)疹病毒、CMV、EBV、腸道病毒等的抗體，敏感性和特異性均好。 2/ 免疫熒光法（FIA）：將免疫血清中的抗體進行標(biāo)記，與相應(yīng)抗原

17、結(jié)合，在光鏡下觀察其熒光復(fù)合物，臨床上也很常用。可檢測EBV、CMV、HSV、腺病毒、風(fēng)疹病毒、流感病毒、COX病毒等，與病毒分離的符合率達85%左右，也是一種早期快速診斷方法。3/ 放射免疫技術(shù)：其特異性和敏感性都很強，但需要特殊儀器，在大一些的醫(yī)院常用。三、PCR技術(shù) PCR即聚合酶鏈反應(yīng)，是一種病毒核酸檢測技術(shù)。通過擴增微量的特異病毒DNA來進行。其操作流程為：目的DNA通過加熱變性、退火、延伸三個過程的不斷循環(huán)，使微量的病毒DNA擴增至106個或更多，再應(yīng)用凝膠電泳等方法來檢測。與病毒培養(yǎng)相比具有快速、靈敏、可靠的特點，且能提供早期診斷。與組織活檢相比，它是非創(chuàng)性的，且快速易行，幾乎具

18、有97%的敏感性和100%的特異性。 PCR技術(shù) PCR技術(shù)應(yīng)用于病毒腦炎的病原診斷，始于80年代末。最早報道在85年，用于檢測乙腦；88、89年，用于檢測HSE；90年，用PCR、ELISA、病毒培養(yǎng)三種方法檢測HSV，結(jié)果顯示PCR方法最為敏感。用于腸道病毒檢測，與病毒培養(yǎng)相比具有短時高效（2448小時VS 1周），高靈敏度、能早期診斷并縮短住院時間的特點。PCR技術(shù)91年（LANCET）報道，應(yīng)用巢式PCR方法取代單純PCR查HSV，具有更高的敏感性，需要的標(biāo)本量更少。此后又用于檢測VZV、EBV、CMV、腸道病毒，均取得成功。經(jīng)對照研究證明，是一種比病毒分離、組織活檢、ELISA更快速、簡單、靈敏、特異的病原學(xué)診斷方法。尤其對HSV、CMV來說，PCR可取代病毒分離成為診斷的“金指標(biāo)”PCR技術(shù)更為靈敏的PCR方法多重PCR技術(shù)，實現(xiàn)了一次檢測多種病原體的目標(biāo)。99年Vcoyle等用病 毒 分 離 、 免 疫 熒 光 法 和 巢 式 多 重 P C R（NMPCR）檢測HSV1、HSV2，三種方法的特異性均為100%，但敏感性以NMPCR為最高。97年有人在一個單管內(nèi)用14條引物采用逆轉(zhuǎn)錄-多重PCR方法同時檢測脊灰病毒、ECHOV、COXV、HSV1、HSV2、VZV、CMV、EBV這8種病毒，共14種血清型，實現(xiàn)了用一個標(biāo)本，