最新綜述-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療進(jìn)展-新藥和治療策略的分析Nature reviews Rheumatology.docx

1、最新綜述類風(fēng)濕美節(jié)炎治療進(jìn)展新藥和治療策略的分析NaturereviewsRheumatology類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)以多關(guān)節(jié)炎為主要病理表現(xiàn)，如果不進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，往往會造成不可逆的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷和多器官損傷。因此，及時有效的治療是RA臨床管理的重要環(huán)節(jié)。近年來，RA治療模式不斷轉(zhuǎn)變。從甲氨蝶吟(MTX)等傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥(csDMARDs),到靶向腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-6受體等靶點的生物制劑DMARDs(bDMARDs),以及靶向合成DMARDs(tsDMARDs),例如Janus激酶(JAK)抑制劑等小分子藥物。由于這些新型藥物的引入，臨床緩解已成為RA患者可實現(xiàn)

2、的治療目標(biāo)。近日，有學(xué)者針對RA領(lǐng)域可用的bDMARDs和tsDMARDs作系統(tǒng)綜述，匯總各類藥物進(jìn)展，并就未來的治療策略作簡要總結(jié)。NaturereviewsRheumatology(Oxford)(影響因子：7.58)onaturereviewsrheumatologyExplorecontentvAboutthejournalvPublishwithusvSubscribenature>naturereviewsrheumatology>reviewarticles>articlePublished:March2006TechnologyInsight:genetran

3、sferandthedesignofnoveltreatmentsforrheumatoidarthritisFalkMoritz,OliverDistler,CarolineOspelt,RenateEGay&SteffenGayBNatureClinicalPracticeRheumatology2,153-162(2006)|Citethisarticle872Accesses|10Citations|MetricsAbstractRheumatoidarthritis(RA)isachronicinflammatorydiseasecharacterizedbysystemic

4、inflammationandjointdestruction.Noveltherapieshaveemergedduringthepastdecade,markinganewerainthetreatmentofRA.Meanwhile,invivoandinvitrogene-transferstudieshaveprovidedvaluableinsightsintomechanismsofdiseasepathogenesis.Advancedgene-deliverytechniquesandanimalmodelspromisefurtherprogressinRAresearch

5、andthedevelopmentofnoveltherapeuticstrategiesforthisdisease.Inthisarticleweprovideanoverviewofthewidespectrumofpotentialtargetsthathavebeenidentifiedsofar,discusscurrentlyavailablegene-transfermethods,andoutlinethebarriersthatneedtobeovercomefortheseapproachestobesuccessfullyappliedindailypractice.K

6、eyPointsCytokines,activatingfactorsofsynovialcells,matrix-degradingenzymesandregulatorsofcellsurvivalandapoptosishavebeencharacterizedaspotentialtherapeutictargetsinrheumatoidarthritis（RA）Gene-transferexperimentsinanimalmodelshavebeenusefulfortheidentificationofdisease-relevantmoleculesTheseverecomb

7、inedimmunodeficientmouseco-implantationmodeliscurrentlythemostinformativemodelfortheinvestigationofcytokine-independentprocessesinRAThefirstclinicalgene-transferstudiesinRApatientshavebeenconductedandtheresultsareavailableAvarietyofrisksandtechnicalhurdlesneedtobeovercomebeforegene-transferapproache

8、scanbecomeestablishedastherapiesforRAbDMARDs研究進(jìn)展目前，RA領(lǐng)域可用的生物制劑有8種：五種TNF抑制劑（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、培塞利珠單抗、依那西普）、兩種IL-6受體抑制劑（托珠單抗、sarilumab國內(nèi)未獲批）和一種選擇性T細(xì)胞共刺激分子調(diào)節(jié)劑（阿巴西普）（圖1）。ChimericIgGHumanizedIgGHumanIgGPEGlaytedIgIg-fusionanti-TNF(infliximab)anti-IL-6R(tocilizumab)anti-TNF(adalimumab)(golimumab)anti-IL-

9、6R(sarilumab)anti-TNFa(certolizumab)TNFR-Ig(etanercept)CTLA4-Ig(abatac叩t)complementaritydeterminingregioncomplementaritydeterminingregion療效研究顯示，上述藥物具有良好的療效和安全性。TNF抑制劑聯(lián)用MTX被證實對MTX應(yīng)答不佳的RA患者，具有較好的療效。上述bDMARDs除了可以治療RA之外，還擴(kuò)展了一些其他適應(yīng)癥。例如，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗用于治療銀屑病、炎癥性腸病、白塞病等，托珠單抗用于治療血管炎、成人斯蒂爾病等，利妥昔單抗用于治療顯微鏡下多血管炎等

10、。安全性RA患者使用bDMARDs的10年隨訪研究顯示，長期使用bDMARDs無重大安全性問題，且藥物可較好地抑制關(guān)節(jié)損傷和延緩生理功能損傷的進(jìn)展。此外，一些新的生物制劑正在研發(fā)中。針對IL-17或IL-12/IL-23的生物制劑在RA治療中暫未顯示出療效。IL-6受體抑制劑vobarilizumab,已在2期臨床研究中顯示出治療潛力。同時識別兩種或兩種以上抗原的抗體也正處于研發(fā)中，ABT122是一種抗TNF和IL-17的雙特異性抗體，在MTX難治性RA中，暫未顯示其療效與TNF抑制劑相當(dāng)。tsDMARDs研究進(jìn)展與bDMARDs同樣有效的小分子口服tsDMARDs越來越受關(guān)注。2012年，托

11、法替布獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為治療RA的首個JAK抑制劑。目前，JAK1/2抑制劑巴瑞替尼、JAK3抑制劑pefiicitinib（國內(nèi)未獲批），以及JAK1抑制劑烏帕替尼（國內(nèi)未獲批）和filgotinib（國內(nèi)未獲批）已可用于RA的治療。療效3期臨床研究證實，在MTX等csDMARDs應(yīng)答不佳，以及TNF抑制劑等bDMARDs應(yīng)答不佳的RA患者中，JAK抑制劑能顯著且快速地發(fā)揮療效。同時，JAK抑制劑對RA的骨侵蝕有較強的抑制作用。例如，與安慰劑相比，巴瑞替尼在3期研究中能顯著抑制RA患者的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展，這一療效與阿達(dá)木單抗治療中觀察到的療效相當(dāng)，并且在長期擴(kuò)

12、展研究中，這一療效可持續(xù)1年到2年。基于現(xiàn)有研究，相比于bDMARDs,巴瑞替尼和filgotinib的療效顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗,而烏帕替尼顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗和阿巴西普。tsDMARDs之間對比發(fā)現(xiàn)，meta分析中，peficitinib的療效與巴瑞替尼和托法替布相當(dāng)。目前，許多JAK抑制劑也在擴(kuò)大其適應(yīng)癥范圍。例如，托法替布用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，巴瑞替尼用于治療特應(yīng)性皮炎，烏帕替尼用于治療強直性脊柱炎等。安全性在安全性方面，有共識認(rèn)為JAK抑制劑的短期和長期安全性幾乎與bDMARDs相當(dāng)。對巴瑞替尼長達(dá)9.5年的安全性研究表明，感染、機(jī)會性感染、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血栓形成和心血

13、管疾病的發(fā)病率在一段時間內(nèi)保持不變。然而，除filgotinib外，JAK抑制劑的機(jī)會性感染（包括帶狀皰疹）發(fā)生率略高。因此，醫(yī)生處方JAK抑制劑前，應(yīng)充分篩查和監(jiān)測患者的感染、心血管疾病、血栓形成、惡性腫瘤等風(fēng)險。除了JAK抑制劑之外，一些新作用途徑的tsDMARDs正在進(jìn)行臨床試驗。例如脾臟酪氨酸激酶（Syk）和布魯頓酪氨酸激酶（Btk）相關(guān)靶向藥物。一項臨床試驗表明，口服Syk抑制劑fostamatinib可有效治療RA,但關(guān)節(jié)的影像學(xué)進(jìn)展變化未達(dá)到既定目標(biāo)，因此已停止研究。Btk抑制劑fenebrutinib在一項2期試驗（ANDES研究）中顯示，在MTX應(yīng)答不佳的RA患者中，與阿達(dá)木

14、單抗的療效相當(dāng)。優(yōu)化現(xiàn)有治療策略即便目前已經(jīng)有了相對豐富的治療藥物，RA仍存在一些未滿足的治療需求。例如難治性RA的治療、精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展、減停藥物的可能性等。為了改善臨床治療需求和進(jìn)一步提高治療效果，僅寄希望于新藥研發(fā)可能不太現(xiàn)實。因為新藥研發(fā)困難較大，并且耗時較長。因此，除了增加新藥之外，最優(yōu)先考慮的可能是優(yōu)化治療策略。優(yōu)化治療策略包括平衡安全性和有效性、治療前的篩查，以及治療期間的監(jiān)測等。此外，治療藥物的優(yōu)勢藥效和誘導(dǎo)緩解后的治療減停也是重要I可題?；诂F(xiàn)有藥物，RA的治療或可分為以下幾個階段(圖2)。誘導(dǎo)緩解*治療:維持緩解深度緩解掙綺緩解MTX+種bDMARDs或+種JAK抑制劑無生物

15、制劑緩解:治療降級找量?延K用藥間？停藥?:預(yù)防關(guān)H損傷和艮發(fā):評仙患者報告結(jié)局緩解和預(yù)后疾病V期,實現(xiàn)緩解合理管理和提高依從性安全監(jiān)洌維持療效評估患者報告結(jié)局:停用糖皮所激素和NSAIDsOOVH6IVQU-rVQS0£.£p5Q.E2>wssg.2維持緩解治療降級00.53治療過程首先，需要強化治療以誘導(dǎo)緩解；在隨后的維持緩解中，保持高度的依從性和保證安全性是良好長期預(yù)后的先決條件。若延長用藥間隔/停藥后仍可實現(xiàn)持續(xù)緩解，則可能意味著在以后可實現(xiàn)無藥緩解，甚至在治療的最終階段實現(xiàn)“治愈”。需要注意的是，影響緩解向“治愈”過渡的因素或驅(qū)動因素可能不僅存在于免疫系統(tǒng)中，還與腸道、神經(jīng)和代謝系統(tǒng)有關(guān)。因此，闡明這些驅(qū)動因素和控制它們的方法或是應(yīng)對RA管理挑戰(zhàn)和未滿足治療需求的重要策略。參考文