藥物多晶型-2011

1、藥物多晶型及其研究進(jìn)展2011-10引子 http:/ 2010.04.22 中國醫(yī)藥報(bào)中國醫(yī)藥報(bào) http:/ 藥品研發(fā)：全面考慮多晶型問題藥品研發(fā)：全面考慮多晶型問題 熊光明熊光明 （國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）編者按編者按 多晶型現(xiàn)象在多晶型現(xiàn)象在固體化學(xué)藥品固體化學(xué)藥品研發(fā)過程中比較常見。研發(fā)過程中比較常見。 近年來，有些企業(yè)在藥品的多晶型研究上下工夫，近年來，有些企業(yè)在藥品的多晶型研究上下工夫，挖掘出了一些擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。挖掘出了一些擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。 藥物的不同晶型可能影響藥品的安全有效性藥物的不同晶型可能影響藥品的安全有效

2、性和質(zhì)量可控性和質(zhì)量可控性 因此，在藥品研發(fā)中應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題，因此，在藥品研發(fā)中應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題，應(yīng)當(dāng)針對(duì)其不同情況采取相應(yīng)的措施。應(yīng)當(dāng)針對(duì)其不同情況采取相應(yīng)的措施。多晶型現(xiàn)象：多晶型現(xiàn)象：Polymorphism 一種物質(zhì)能以兩種或兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的現(xiàn)一種物質(zhì)能以兩種或兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的現(xiàn)象象 。 又稱同質(zhì)多象或同質(zhì)異象又稱同質(zhì)多象或同質(zhì)異象 。 1798年年M.H.克拉普羅特發(fā)現(xiàn)方解石和文石的組成都是碳克拉普羅特發(fā)現(xiàn)方解石和文石的組成都是碳酸鈣，方解石屬于三方晶系酸鈣，方解石屬于三方晶系 ，是在較低溫度下形成的，是在較低溫度下形成的，文石屬于正交晶

3、系，是在較高溫度下形成的。文石屬于正交晶系，是在較高溫度下形成的。 1912 年年 M.von勞厄發(fā)現(xiàn)勞厄發(fā)現(xiàn)X射線衍射后，就可以從晶體結(jié)射線衍射后，就可以從晶體結(jié)構(gòu)的角度認(rèn)識(shí)多晶型現(xiàn)象。構(gòu)的角度認(rèn)識(shí)多晶型現(xiàn)象。 組成相同、晶體構(gòu)型不同的物質(zhì)叫作多晶型體，它們可通組成相同、晶體構(gòu)型不同的物質(zhì)叫作多晶型體，它們可通過相變而彼此轉(zhuǎn)變。過相變而彼此轉(zhuǎn)變。 單晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的，但它們不是多晶型單晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的，但它們不是多晶型體，因?yàn)樗鼈兊木w構(gòu)型相同，只是晶體尺寸不同。體，因?yàn)樗鼈兊木w構(gòu)型相同，只是晶體尺寸不同。 藥物多晶型藥物多晶型通常是指化學(xué)藥物分子的不同排列方通

4、常是指化學(xué)藥物分子的不同排列方式，一般表現(xiàn)為藥物原料在固體狀態(tài)下的存在形式，一般表現(xiàn)為藥物原料在固體狀態(tài)下的存在形式。式。 一種藥物可以多種晶型物質(zhì)狀態(tài)存在，同一種藥一種藥物可以多種晶型物質(zhì)狀態(tài)存在，同一種藥物的不同晶型，在體內(nèi)的溶解和吸收可能不同，物的不同晶型，在體內(nèi)的溶解和吸收可能不同，從而會(huì)對(duì)制劑的溶出和釋放產(chǎn)生影響。從而會(huì)對(duì)制劑的溶出和釋放產(chǎn)生影響。 FDA行業(yè)指南行業(yè)指南-藥物固體多晶型藥物固體多晶型 美國健康和公共衛(wèi)生服務(wù)部美國健康和公共衛(wèi)生服務(wù)部 食品藥品管理局食品藥品管理局 藥品評(píng)審和研究中心藥品評(píng)審和研究中心 仿制藥辦公室仿制藥辦公室 2007 年年 7 月月 化學(xué)，制造和控

5、制信息化學(xué)，制造和控制信息 術(shù)語定義：術(shù)語定義：多晶型和多晶現(xiàn)象多晶型和多晶現(xiàn)象 本指南中多晶型是指晶型式和無定形形式，也包括溶劑化本指南中多晶型是指晶型式和無定形形式，也包括溶劑化形式和水合物形式，具體如下：形式和水合物形式，具體如下： 晶型式指在晶格中分子的排列和構(gòu)造不同型態(tài)；晶型式指在晶格中分子的排列和構(gòu)造不同型態(tài)； 無定形形式指分子的無序排列導(dǎo)致無法形成可分辨的晶格。無定形形式指分子的無序排列導(dǎo)致無法形成可分辨的晶格。 溶劑化是指結(jié)晶形式中含有已知量或未知量的溶劑。若其中的溶劑溶劑化是指結(jié)晶形式中含有已知量或未知量的溶劑。若其中的溶劑是水，那么溶劑化形式就指水合物形式。是水，那么溶劑化

6、形式就指水合物形式。 如果藥物物質(zhì)存在多晶型，它就被視為具有多晶現(xiàn)象。如果藥物物質(zhì)存在多晶型，它就被視為具有多晶現(xiàn)象。 固體藥物存在結(jié)晶型與無定形，或存在非溶劑化物與溶劑固體藥物存在結(jié)晶型與無定形，或存在非溶劑化物與溶劑化物、不含或含有結(jié)晶水等現(xiàn)象，就稱為該藥物存在多晶化物、不含或含有結(jié)晶水等現(xiàn)象，就稱為該藥物存在多晶型現(xiàn)象。型現(xiàn)象。 存在多晶型現(xiàn)象的藥物：存在多晶型現(xiàn)象的藥物： 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化學(xué)和由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化學(xué)和物理性質(zhì)。物理性質(zhì)。 如不同的熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶出速率、如不同的熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和

7、機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓、密度等。光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓、密度等。 多晶型藥物不同晶型之間多晶型藥物不同晶型之間理化性質(zhì)理化性質(zhì)的不同，可的不同，可能對(duì)原料藥及制劑的制備、原料藥及制劑的穩(wěn)定能對(duì)原料藥及制劑的制備、原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響。性、制劑的溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響。 比如：比如： 不同的表觀溶解度致使制劑有不同的溶出度，并可能導(dǎo)致生物利不同的表觀溶解度致使制劑有不同的溶出度，并可能導(dǎo)致生物利用度的不同；用度的不同； 不同的光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、密度等可能影響制劑的制備工藝；不同的光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、密度等可能影響制劑的制備工藝； 不同的化學(xué)反應(yīng)性可導(dǎo)致藥品穩(wěn)定性的差

8、異。不同的化學(xué)反應(yīng)性可導(dǎo)致藥品穩(wěn)定性的差異。 同一藥物不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效同一藥物不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，也會(huì)對(duì)藥物的穩(wěn)定性、生物利用性等方面可能會(huì)有顯著不同，也會(huì)對(duì)藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同影響。度及療效產(chǎn)生不同影響。 藥品溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性等的差異進(jìn)而可能影響藥品溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性等的差異進(jìn)而可能影響藥品的質(zhì)量可控性、安全性和有效性。藥品的質(zhì)量可控性、安全性和有效性。 藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。重要因素。

9、區(qū)分不同形態(tài)區(qū)分不同形態(tài)固體藥物有結(jié)晶型和非結(jié)晶型固體藥物有結(jié)晶型和非結(jié)晶型( (無定形無定形) )之分。之分。構(gòu)成藥物結(jié)晶的基本單元為晶格，在晶格中藥物分子以構(gòu)成藥物結(jié)晶的基本單元為晶格，在晶格中藥物分子以一定的規(guī)律排列。一定的規(guī)律排列。無定形是分子以無序的方式排列，不具有明確的晶格。無定形是分子以無序的方式排列，不具有明確的晶格。若藥物結(jié)晶中包含結(jié)晶溶劑分子，就稱為溶劑化物。當(dāng)若藥物結(jié)晶中包含結(jié)晶溶劑分子，就稱為溶劑化物。當(dāng)該溶劑為水時(shí)該溶劑為水時(shí)( (即含有結(jié)晶水即含有結(jié)晶水) )，通常稱為水合物。，通常稱為水合物。藥物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。藥物的不同晶型是由分子

10、在晶格中排列方式的不同所致。 同一晶型的藥物，可能具有不同的外觀形同一晶型的藥物，可能具有不同的外觀形狀；反之，外觀形狀相同的結(jié)晶，其晶型狀；反之，外觀形狀相同的結(jié)晶，其晶型也可能不同。也可能不同。 晶型與結(jié)晶形態(tài)晶型與結(jié)晶形態(tài)( (晶癖晶癖) )的區(qū)別的區(qū)別前者由晶格中分子的排列來決定前者由晶格中分子的排列來決定后者是指所形成的結(jié)晶的外觀形狀，如針狀結(jié)后者是指所形成的結(jié)晶的外觀形狀，如針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶等。晶、片狀結(jié)晶等。晶癖晶癖 Crystal Habit 指特定指特定晶體晶體品種在常規(guī)外界條件下在自發(fā)生長進(jìn)程中在晶品種在常規(guī)外界條件下在自發(fā)生長進(jìn)程中在晶體外形上表現(xiàn)出來的一種體外形上表現(xiàn)

11、出來的一種結(jié)晶結(jié)晶習(xí)性或慣態(tài)。習(xí)性或慣態(tài)。 晶癖主要與晶體的晶癖主要與晶體的晶格晶格周期與晶體對(duì)稱性相關(guān)，亦與晶體周期與晶體對(duì)稱性相關(guān)，亦與晶體內(nèi)原子的特殊排列相關(guān)。內(nèi)原子的特殊排列相關(guān)。 如石英單晶有強(qiáng)烈傾向生成由六方雙錐與六方柱兩種形狀如石英單晶有強(qiáng)烈傾向生成由六方雙錐與六方柱兩種形狀晶面晶面組成的矩形，易長成棒狀或針狀的晶體預(yù)示著棒的方組成的矩形，易長成棒狀或針狀的晶體預(yù)示著棒的方向晶體將有較短的周期；向晶體將有較短的周期； 而對(duì)于片狀的晶體，往往片的法線方向會(huì)有較長的晶體周而對(duì)于片狀的晶體，往往片的法線方向會(huì)有較長的晶體周期，期，食鹽食鹽或天然或天然鹽湖鹽湖中的中的NaCl的晶癖是立方

12、體，但水溶的晶癖是立方體，但水溶液加入液加入尿素尿素雜質(zhì)可使食鹽生長出正八面體的外形。雜質(zhì)可使食鹽生長出正八面體的外形。 這表明：雜質(zhì)或這表明：雜質(zhì)或介質(zhì)介質(zhì)等可對(duì)晶癖施加影響。等可對(duì)晶癖施加影響。抓住問題關(guān)鍵 一種藥物可能存在許多種晶型一種藥物可能存在許多種晶型 但某些晶型可能不易形成或得到但某些晶型可能不易形成或得到 而只有一部分晶型在原料藥及其制劑的生而只有一部分晶型在原料藥及其制劑的生產(chǎn)制備過程中能夠形成產(chǎn)制備過程中能夠形成 因此，研發(fā)工作中重點(diǎn)應(yīng)考慮那些在原料因此，研發(fā)工作中重點(diǎn)應(yīng)考慮那些在原料藥制備、制劑制備以及原料藥和制劑貯藏藥制備、制劑制備以及原料藥和制劑貯藏過程中可能形成的晶

13、型。過程中可能形成的晶型。 對(duì)于存在多晶型現(xiàn)象的藥物，研發(fā)過程中需要考對(duì)于存在多晶型現(xiàn)象的藥物，研發(fā)過程中需要考慮多晶型對(duì)制劑溶出及生物利用度的影響，對(duì)原慮多晶型對(duì)制劑溶出及生物利用度的影響，對(duì)原料藥及制劑穩(wěn)定性的影響，對(duì)原料藥及制劑制備料藥及制劑穩(wěn)定性的影響，對(duì)原料藥及制劑制備工藝的影響。工藝的影響。 在綜合考慮多晶型對(duì)制備工藝、生物利用度、穩(wěn)在綜合考慮多晶型對(duì)制備工藝、生物利用度、穩(wěn)定性等的影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對(duì)藥物定性等的影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對(duì)藥物的晶型進(jìn)行控制。的晶型進(jìn)行控制。 如果晶型影響藥品的生物利用度或影響穩(wěn)定性等，如果晶型影響藥品的生物利用度或影響穩(wěn)定性等，就應(yīng)

14、限定晶型或控制晶型比例。就應(yīng)限定晶型或控制晶型比例。比如：那格列奈臨床使用的晶型為比如：那格列奈臨床使用的晶型為H H晶型，阿折地平晶型，阿折地平晶型的生物利用度高于晶型的生物利用度高于晶型，供臨床使用的為晶型，供臨床使用的為晶晶型。型。1.1.多晶型與制備工藝多晶型與制備工藝 藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的物理和機(jī)械性質(zhì)物理和機(jī)械性質(zhì)，進(jìn)，進(jìn)而影響原料藥及制劑的制備。而影響原料藥及制劑的制備。吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性和可壓性等吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性和可壓性等 多晶型對(duì)制劑制備的影響還取決于處方及采用的多晶型對(duì)制劑制備的影響還取決于處方及采用的工藝。工藝。對(duì)于采

15、用直接壓片工藝的片劑，主藥的對(duì)于采用直接壓片工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)固態(tài)性質(zhì)可能可能是影響制劑制備工藝的關(guān)鍵因素，特別是當(dāng)主藥占片是影響制劑制備工藝的關(guān)鍵因素，特別是當(dāng)主藥占片重比例較大時(shí)；重比例較大時(shí)；對(duì)于采用濕法制粒工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)通常對(duì)于采用濕法制粒工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)通常被制粒過程所掩飾，故對(duì)制劑制備工藝影響較小。被制粒過程所掩飾，故對(duì)制劑制備工藝影響較小。 關(guān)于多晶型現(xiàn)象對(duì)制備工藝的影響，需要考慮的關(guān)于多晶型現(xiàn)象對(duì)制備工藝的影響，需要考慮的重點(diǎn)是如何重點(diǎn)是如何保證藥品質(zhì)量的一致性保證藥品質(zhì)量的一致性。 藥物的晶型在藥物的晶型在制備工藝制備工藝的多種操作過程中可能發(fā)的

16、多種操作過程中可能發(fā)生生轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化干燥、粉碎、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥、壓片干燥、粉碎、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥、壓片暴露的環(huán)境條件，如濕度和溫度也可能導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)化暴露的環(huán)境條件，如濕度和溫度也可能導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化的程度一般取決于不同晶型的相對(duì)穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化的程度一般取決于不同晶型的相對(duì)穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)化的動(dòng)力學(xué)屏障、壓片使用的壓力等。的動(dòng)力學(xué)屏障、壓片使用的壓力等。 假如對(duì)工藝過程中晶型轉(zhuǎn)化情況進(jìn)行了充分研究，假如對(duì)工藝過程中晶型轉(zhuǎn)化情況進(jìn)行了充分研究，工藝重現(xiàn)性工藝重現(xiàn)性得到了充分驗(yàn)證，制劑的生物利用度得到了充分驗(yàn)證，制劑的生物利用度和生物等效性和生物等效性( (BA/BEBA/BE) )也

17、得到了證實(shí)，則工藝過程也得到了證實(shí)，則工藝過程中的晶型轉(zhuǎn)化是可以接受的。中的晶型轉(zhuǎn)化是可以接受的。 2.2.多晶型與生物利用度多晶型與生物利用度 藥物的溶解度會(huì)影響口服固體制劑的溶出度，進(jìn)而影響生藥物的溶解度會(huì)影響口服固體制劑的溶出度，進(jìn)而影響生物利用度。物利用度。 因此，當(dāng)固體藥物不同晶型的因此，當(dāng)固體藥物不同晶型的表觀溶解度表觀溶解度不同時(shí)，應(yīng)當(dāng)關(guān)不同時(shí)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其對(duì)注其對(duì)BA/BEBA/BE的可能影響。的可能影響。 具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會(huì)影響具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會(huì)影響制劑的生物利用度，取決于制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多

18、影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素。種生理因素。胃腸道蠕動(dòng)胃腸道蠕動(dòng)藥物的溶出藥物的溶出藥物的腸道滲透性藥物的腸道滲透性 藥物的藥物的生物藥劑學(xué)分類生物藥劑學(xué)分類(BCS)(BCS)可作為判斷多晶型問可作為判斷多晶型問題對(duì)題對(duì)BA/BEBA/BE影響程度的重要依據(jù)。影響程度的重要依據(jù)。高滲透性藥物：高滲透性藥物：其吸收僅受溶出速度限制，不同晶其吸收僅受溶出速度限制，不同晶型之間表觀溶解度的較大差異很可能影響型之間表觀溶解度的較大差異很可能影響B(tài)A/BEBA/BE；吸收僅由腸道滲透性限制的低滲透性藥物：吸收僅由腸道滲透性限制的低滲透性藥物：不不同晶型間表觀溶解度的差異對(duì)同晶型間表觀溶解度的差異

19、對(duì)BA/BEBA/BE發(fā)生影響的可能性發(fā)生影響的可能性較??；較小；高溶解性藥物：高溶解性藥物：不同晶型的表觀溶解度均足夠大，不同晶型的表觀溶解度均足夠大，藥物的溶出速度快于胃排空速度時(shí)；不同晶型之間表藥物的溶出速度快于胃排空速度時(shí)；不同晶型之間表觀溶解度的差異就不大可能影響觀溶解度的差異就不大可能影響B(tài)A/BEBA/BE。3.3.多晶型與穩(wěn)定性多晶型與穩(wěn)定性 多晶型可具有多晶型可具有不同的物理性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)性不同的物理性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)性。 從從穩(wěn)定性穩(wěn)定性方面考慮：其中一種晶型屬于熱力學(xué)最方面考慮：其中一種晶型屬于熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型，稱為穩(wěn)定的晶型，稱為穩(wěn)定型穩(wěn)定型，其他為，其他為亞穩(wěn)定型亞穩(wěn)定

20、型。 在藥物開發(fā)過程中，在藥物開發(fā)過程中，一般選擇藥物的熱力學(xué)最穩(wěn)一般選擇藥物的熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型作為目標(biāo)晶型。定晶型作為目標(biāo)晶型。降低轉(zhuǎn)化為另一種晶型的可能性；降低轉(zhuǎn)化為另一種晶型的可能性；得到更好的化學(xué)穩(wěn)定性。得到更好的化學(xué)穩(wěn)定性。 對(duì)于某些難溶性藥物，可能會(huì)選擇亞穩(wěn)定對(duì)于某些難溶性藥物，可能會(huì)選擇亞穩(wěn)定型作為目標(biāo)晶型。型作為目標(biāo)晶型。穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要；穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要；亞穩(wěn)定型表觀溶解度高亞穩(wěn)定型表觀溶解度高，可得到較高的生物利，可得到較高的生物利用度。用度。需要特別關(guān)注藥品需要特別關(guān)注藥品在在貯藏期間貯藏期間晶型的穩(wěn)定性晶型的穩(wěn)定性并采取適當(dāng)?shù)?/p>

21、措施，如適當(dāng)?shù)奶幏?、工藝、包并采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如適當(dāng)?shù)奶幏?、工藝、包裝及貯藏條件等，裝及貯藏條件等，避免藥品貯藏期間亞穩(wěn)定型避免藥品貯藏期間亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化。4.4.多晶型與藥品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)制定多晶型與藥品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)制定 如果如果各種晶型具有相同的表觀溶解度各種晶型具有相同的表觀溶解度，或者各種，或者各種晶型都易溶，多晶型問題不大可能對(duì)晶型都易溶，多晶型問題不大可能對(duì)BA/BEBA/BE具有顯具有顯著影響，這種情況下一般不需要制定原料藥及制著影響，這種情況下一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。劑的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。 按照按照BCSBCS分類系統(tǒng)對(duì)藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)

22、藥分類系統(tǒng)對(duì)藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時(shí)，應(yīng)當(dāng)制定物的至少一種晶型屬于低溶解性時(shí)，應(yīng)當(dāng)制定原原料藥的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)料藥的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。 對(duì)于制劑，如果采用的原料藥是熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型，一般對(duì)于制劑，如果采用的原料藥是熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型，一般不需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)；如果原料藥為亞不需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)；如果原料藥為亞穩(wěn)定晶型，則需要關(guān)注制劑制備及貯藏過程中可能發(fā)生的穩(wěn)定晶型，則需要關(guān)注制劑制備及貯藏過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化。晶型轉(zhuǎn)化。 由于制劑中輔料的干擾，直接進(jìn)行晶型的測(cè)定有一定的難由于制劑中輔料的干擾，直接進(jìn)行晶型的測(cè)定有一定的難度，因此，一般傾

23、向于建立溶出度等制劑質(zhì)量檢查指標(biāo)與度，因此，一般傾向于建立溶出度等制劑質(zhì)量檢查指標(biāo)與不同晶型之間的相關(guān)關(guān)系，通過溶出度等指標(biāo)來間接反映不同晶型之間的相關(guān)關(guān)系，通過溶出度等指標(biāo)來間接反映難溶性藥物可能影響制劑難溶性藥物可能影響制劑BA/BEBA/BE的晶型比例改變。的晶型比例改變。 但在一些特殊情況下但在一些特殊情況下( (如需要對(duì)晶型進(jìn)行控制，但難以建如需要對(duì)晶型進(jìn)行控制，但難以建立制劑其他指標(biāo)與晶型之間的關(guān)系立制劑其他指標(biāo)與晶型之間的關(guān)系) )，也需要考慮在制劑，也需要考慮在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。5.5.多晶型與仿制藥研發(fā)多晶型與仿制藥研發(fā) 仿制藥應(yīng)當(dāng)有

24、足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效。仿制藥應(yīng)當(dāng)有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效。 仿制固體制劑和混懸劑：仿制固體制劑和混懸劑：晶型可能影響制劑的晶型可能影響制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，應(yīng)當(dāng)調(diào)研藥物是否存在多穩(wěn)定性和生物利用度，應(yīng)當(dāng)調(diào)研藥物是否存在多晶型現(xiàn)象，并考慮和評(píng)估多晶型問題的重要性和晶型現(xiàn)象，并考慮和評(píng)估多晶型問題的重要性和對(duì)策。對(duì)策。 主要應(yīng)考慮多晶型對(duì)制劑主要應(yīng)考慮多晶型對(duì)制劑BA/BEBA/BE的影響，此外還應(yīng)的影響，此外還應(yīng)考慮多晶型對(duì)制劑制備和穩(wěn)定性的影響?？紤]多晶型對(duì)制劑制備和穩(wěn)定性的影響。 仿制藥的活性成分必須與原研藥相同。仿制藥的活性成分必須與原研藥相同。 從從晶型晶型方面來說：為避免多晶型問題對(duì)方面來說：為避免多晶型問題對(duì)生生物利用度及穩(wěn)定性物利用度及穩(wěn)定性的不利影響，建議仿制的不利影響，建議仿制藥采用的晶型也盡可能與原研藥相同，以藥采用的晶型也盡可能與原研藥相同，以保證仿制藥與原研藥生物等效，并具有足保證仿制藥與原研藥生物等效，并具有足夠的穩(wěn)定性。夠的穩(wěn)定性。 但是，藥物的多晶型之間僅是晶體結(jié)構(gòu)的不同，但是，藥物的多晶型之間僅是晶體結(jié)構(gòu)的不同，化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的?；?/p>