磺胺類藥物及抗菌增效劑

1、磺胺類藥物及抗菌增效劑對醫(yī)藥的三大貢獻開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀元開辟了從代謝 拮抗尋找新藥的途徑利尿藥降血糖藥2使死亡率很高的細菌感染性疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用，到作用機制學(xué)說建立，只用了十幾年時間l對溶血性鏈球菌無特效的治療方法，使每個診所都懼怕鏈球菌敗血癥，死亡率約75。在最寒冷的冬天，醫(yī)院的床位全被丹毒和乳頭炎的病人占滿，所有病人都是溶血性鏈球菌引起的。非治療性球菌腦膜炎死亡率100 Spink3R2HNSO2NHR14l分子結(jié)構(gòu)中具有對氨基苯磺酰胺的結(jié)構(gòu)，并具有抗菌活性的化合物l在磺胺類藥物副作用的基礎(chǔ)上，在磺胺類藥物副作用的基礎(chǔ)上， 發(fā)現(xiàn)兩類重要的新藥發(fā)現(xiàn)兩類重要的新藥利尿

2、藥利尿藥降血糖藥降血糖藥5氫氯噻嗪格列齊特一、概述-發(fā)展6l百浪多息Prontosil ，1932年，Domagk，l推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide而產(chǎn)生抗菌作用l1946年，5500余種，20余種應(yīng)用于臨床7l按作用時間長短分三類1.短效：磺胺異噁唑 2.中效：磺胺嘧啶 3.長效：磺胺地索辛8半衰期6h 13h 40hl按作用部位分三類全身感染用磺胺 磺胺甲基異惡唑腸道磺胺酞 磺胺噻唑外用磺胺 磺胺醋酰鈉9l磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分別稱為N1和N4取代物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分三類：N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺10lWood-Fields學(xué)說 磺

3、胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA利用lPABA是葉酸的組成部分，是體內(nèi)合成葉酸的原料l葉酸Folic Acid ：為微生物生長中必要物質(zhì)構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料1112lBell-Roblinl分子大小和電荷分布極為相似13l代謝拮抗：設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成,從而影響細胞的生長。l抗代謝物的設(shè)計多采用l生物電子等排原理l代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧、抗癌藥物的設(shè)計中。14一些原子或基團因外圍電

4、子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似的物理或化學(xué)性質(zhì)。l磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝 人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取FAH2l微生物對磺胺類藥物都敏感 微生物靠自身合成FAH2，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)。15SO2NHH2NR16芳香第一胺1.顯弱堿性 2.易氧化失效 3.重氮化-偶合反應(yīng) 4.希夫堿反應(yīng)苯環(huán) 溴代反應(yīng)磺酰胺基 1.顯弱酸性 2.銅鹽反應(yīng)若為取代雜環(huán) 1.顯弱堿性 2.與生物堿沉 淀試劑反應(yīng) 藥藥 物物鑒別試劑鑒別試劑磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲惡磺胺甲惡唑唑磺胺異惡磺胺異惡唑唑磺胺醋?；前反柞ｂc鈉重氮化重氮化- -偶偶合反應(yīng)合反應(yīng)亞硝酸鈉/鹽酸

5、堿性-萘酚猩紅色猩紅色猩紅色猩紅色希夫堿反應(yīng)希夫堿反應(yīng)二甲氨基苯甲醛/鹽酸黃色(希夫堿）黃色(希夫堿)黃色(希夫堿)黃色(希夫堿)成銅鹽反應(yīng)成銅鹽反應(yīng)硫酸銅試液/氫氧化鈉黃綠色紫色草綠色淡棕色暗綠色藍綠色與生物堿沉與生物堿沉淀淀試劑反應(yīng)試劑反應(yīng)碘化鉍鉀試液碘-碘化鉀試液紅棕色紅棕色紅棕色17R2HNSO2NHR118（1）對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基團，否則無效。19（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，

6、大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在時，抑菌作用最強。五、構(gòu)效關(guān)系R2HNSO2NHR1NH2CH3COClNHCOCH3HOSO2ClH3CCOHNSO2ClH2NRH3CCOHNSO2NHRNaOHH3CCOHNSO2NRNaHClH2NSO2NHR20NNNH2ONH3CNH2磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑21lSulfadiazinelSDlN-2-嘧啶

7、基-4-氨 基苯磺酰胺NH2SNHOONN（一）磺胺嘧啶SNHO ONNNHOOCHO22l一般命名以對氨基苯磺酰胺為母體l如N1或N4取代物為優(yōu)先官能團時：N-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺2-羥基-5-(4-(N-2-吡啶基-磺酰胺基)苯基)偶氮基)苯甲酸柳氮磺胺嘧啶 N4N1l（1）酸堿性l（2）磺胺嘧啶鹽l（3）鑒別反應(yīng)23l稀鹽酸、強堿中溶解lSulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀24l磺胺嘧啶銀 具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對綠膿桿菌有抑制作用l磺胺嘧啶鋅 用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染25NH2S

8、NHOONN26l重氮化偶合反應(yīng)lSMZlN-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺l1962年問世的磺胺藥物，半衰期為11h，抗菌作用較強。多與抗菌增效劑Trimethoprim合用，稱為復(fù)方新諾明2728l抗菌增效劑l與磺胺甲噁唑（SMZ）合用復(fù)方新諾明 SMZ ：TMP 51，抗菌作用增強增強數(shù)倍至數(shù)十倍l5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺l5-3，4，5-trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamine295l在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥l對G+和G-具有

9、廣泛的抑制作用l與磺胺類藥物或某些抗生素合用時，可增強抗菌作用l復(fù)方新諾明廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。30l抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制3132l與磺胺類藥物聯(lián)用，使細菌代謝受到雙重阻斷，使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍 l使細菌的耐藥性減少l通過作用于不同代謝途徑中不同酶來增加抗菌作用復(fù)方新諾明l通過對能使藥物分解的酶作用來增加藥物抗菌作用克拉維酸鉀和青霉素l降低藥物從體內(nèi)排泄速度來增加藥物抗菌作用丙磺舒和青霉素33NOCH3CH3COOHOH2CCOHNHOOCSO2N(CH2CH2CH3)2+NOCH2OHHHOCOOH+NOCH3CH3COOHOH2CCOHNlTMP等抗菌增效劑對二氫葉酸還原酶產(chǎn)生可逆性抑制，影響FAH4 的形成。FAH4進一步合成輔酶F ，輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。l對人和動物輔酶F的合成過程與微生物相同，但人和動物對二氫葉酸還原酶的親和力要比微生物的弱10000至60000倍，因此它對人和動物的影響很小，毒性也較弱。34l口服后幾乎可完全迅速吸收l分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度在腦脊液的濃度可達血藥濃度的1/41/2 可通過胎盤，進入乳汁lT1/