膿毒癥重點內(nèi)容需

1、膿毒癥重點內(nèi)容需發(fā)病機制 膿毒癥的發(fā)病機制：非常復(fù)雜，不僅包括對患者的免疫狀況，而且包括影響最終結(jié)果的各種細(xì)菌因子可能的協(xié)同拮抗作用。 SIRS的實質(zhì)是機體過多釋放炎癥引發(fā)的介質(zhì)病瀑布效應(yīng)，也是機體對各種刺激失控的反應(yīng)。 引起膿毒癥的病原體：以革蘭陰性桿菌及其所產(chǎn)生的內(nèi)毒素為主，也可由革蘭氏陽性細(xì)菌所產(chǎn)生的外毒素，如葡萄球菌腸毒素、鏈球菌致熱外毒素等引起。感染因素除外源性感染外，還包括咽部和腸道細(xì)菌移位引起的內(nèi)源性感染，微生物分子信號或毒素的全身播散也可導(dǎo)致發(fā)病。定義及相關(guān)概念 原有概念 菌血癥（菌血癥（bacteremia） ：是指少量病原菌侵入血液循環(huán)，不繁殖或很少繁殖，迅即被機體防御系統(tǒng)

2、清除，不引起或僅引起輕微全身炎癥反應(yīng)者。 毒血癥（毒血癥（toxemia） ：是指大量毒素或毒性物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)并引起全身劇烈反應(yīng)者；毒素或毒性物質(zhì)可來自病原菌，也可來自嚴(yán)重?fù)p傷或感染后組織破壞分解的產(chǎn)物；如系感染所致，則病原菌留居局部病灶并不侵入血液循環(huán)。 敗血癥（敗血癥（septicemia） ：是指病菌侵入血液循環(huán)，持續(xù)存在，迅速繁殖并產(chǎn)生大量毒素，引起全身嚴(yán)重癥狀者。 膿血癥膿血癥：局部化膿性病灶的細(xì)菌栓子或脫落的感染血栓，間歇地進(jìn)入血液循環(huán)，并在身體各處的組織或器官內(nèi)，發(fā)生轉(zhuǎn)移性膿腫者。1 定義及相關(guān)概念 ：1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)和危重病學(xué)會(SCCM)聯(lián)席會上對膿毒

3、癥的本質(zhì)作了闡述，并對膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克（感染性休克）和全身炎癥反應(yīng)作出明確定義3。膿毒癥（膿毒癥（sepsis）是由感染引起的SIRS。臨床上有許多病例具有膿毒癥的臨床表現(xiàn)，但血培養(yǎng)為陰性，也屬于膿毒癥的范疇。嚴(yán)重膿毒癥（嚴(yán)重膿毒癥（severe sepsis）在上述sepsis的基礎(chǔ)上病情加重，出現(xiàn)器官功能障礙、低灌注或低血壓。低灌注可出現(xiàn)但不限于：乳酸中毒、少尿或精神狀態(tài)的急性改變等。低血壓指收縮壓38或90次min；呼吸20次/min或二氧化碳分壓（PaCO2）120109 /或38.3)或體溫不升(深部體溫90次/分或年齡正常值2SD；呼吸急促，意識狀態(tài)改變；顯著水腫或液

4、體正平衡(20ml/kgd);無糖尿病史而出現(xiàn)高血糖(血糖)。炎癥指標(biāo)白細(xì)胞增多(WBC計數(shù)12109/)，白細(xì)胞減少(WBC10%，血漿CRP水平正常2SD；血漿PCT水平正常2SD。血流動力學(xué)指標(biāo) 低血壓(收縮壓90mmHg，或平均動脈壓70%； 心臟指數(shù)/min2。器官功能障礙的指標(biāo) 動脈血低氧(PaO2/FiO2300mmHg)， 少尿(尿量60)， 腸梗阻(腸鳴音缺如)， 凝血物質(zhì)減少(血小板計數(shù)70mmol/)。組織灌注 高乳酸血癥(1 mmol/)， 毛細(xì)血管再灌注不足或皮膚花斑修訂意見 會議希望借鑒腫瘤的分級，根據(jù)4方面,提供了一個概念性的分級標(biāo)準(zhǔn)，即PIRO。 易患因素(pr

5、edisposition)：包括有否其他疾病，尤其是腫瘤或心血管疾患，年齡、性別，以及基因表型(例如TNF-、IL-10等位基因)對病人危重度及預(yù)后的影響)。 侵襲性感染(insultinfection)：需要對感染的部位、微生物的種類以及感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估。 機體反應(yīng)(response)：機體炎癥反應(yīng)，包括癥狀、體征和分子標(biāo)記如PCT、IL-6等 器官功能障礙(organdysfunction)類似于腫瘤的轉(zhuǎn)移，用于評估疾病的程度。 該分級標(biāo)準(zhǔn)的建立將需要大量的國際合作和努力，加入實驗室指標(biāo)以提高SIRS標(biāo)準(zhǔn)的特異性目前可供選擇的實驗室指標(biāo) IL-6、IL-1、TNF、可溶性CD14、巨

6、噬細(xì)胞炎性蛋白-1(MIP-1)、反應(yīng)蛋白(CRP)和細(xì)胞外磷脂酶A2等。 細(xì)胞因子半衰期很短，由于體液濃度的可靠性不高,很難用于實驗室診斷。細(xì)胞因子血清游離受體如游離IL2受體或游離TNF受體（sTNFRs）是較好的免疫系統(tǒng)指標(biāo)，可用于診斷。 血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)。 新蝶呤（neopterin）血清降鈣素原(procalcitonin，PCT) 5 正常健康人PCT 100 ng/ml。 給健康志愿者注射內(nèi)毒素后，血PCT在34h內(nèi)開始增高，6h達(dá)高峰平臺，持續(xù)升高至少24h，半衰期為2530h。 隨病情緩解而下降。新蝶呤（neopterin） 6。 由人單核/

7、巨噬細(xì)胞系統(tǒng)受INF 刺激后產(chǎn)生，檢測體液新蝶呤濃度可反映人體患病時細(xì)胞免疫的活性，其濃度升高高度提示免疫并發(fā)癥。 癌癥患者新蝶呤濃度的升高與病程發(fā)展相平行，高濃度者常病程兇險，生存期短。 感染患者新蝶呤濃度與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)。 可用于判斷膿毒癥患者出現(xiàn)膿毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的危險性。2 膿毒癥的臨床判斷2.1 原發(fā)病與誘因原發(fā)病與誘因：膿毒癥是ICU危重病患者最常見的疾病,在其發(fā)生之前都有較重的原發(fā)病和誘因,如感染、炎癥、窒息、中毒、低氧血癥、低灌注和再灌注損傷等。2.2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：由于SIRS定義過泛，國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為除體溫、心率、呼吸和白細(xì)胞的變化外，還應(yīng)具備低灌注、高

8、代謝及及啟動凝血功能異常的臨床表現(xiàn)和診斷指標(biāo)，至少包括以下6項中的2項，即：低氧血癥PaO2/FiO2 mmHg 300；少尿(尿量1 mmol/)；血小板計數(shù)正常2s以上；空腹血糖；急性神志改變?nèi)缗d奮、煩躁不安和嗜睡。2.3 膿毒癥中感染的診斷問題膿毒癥中感染的診斷問題：任何人出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體溫不升、白細(xì)胞升高、嗜中性粒細(xì)胞核左移、中性粒細(xì)胞減少癥以及難以解釋的器官功能障礙如腎功能衰竭或血流動力學(xué)障礙等臨床表現(xiàn)，懷疑有膿毒癥時，無論感染源在何處，均高度提示需作血培養(yǎng)。建議在抗生素使用前，開始寒顫或發(fā)熱時立即連續(xù)采集三套血培養(yǎng)（不主張間隔時間太長，以免耽誤治療）。采血部位以外周靜脈為宜，每個

9、接種瓶內(nèi)的血量不少于10mL。如懷疑厭氧菌、真菌感染，同時作厭氧菌、真菌培養(yǎng)。盡量不從留置導(dǎo)管采血以避免污染，如懷疑導(dǎo)管引起感染或休克病人無法從外周靜脈采血可例外。對于急性發(fā)作且已知感染病灶者，應(yīng)收集適當(dāng)?shù)牟≡钐帢?biāo)本如痰液、尿液、膿液、胸腔積液、皮膚病灶切片及深靜脈導(dǎo)管等送檢，這樣可增加檢測陽性率。培養(yǎng)前先做涂片找細(xì)菌。血培養(yǎng)一般在72內(nèi)有陽性結(jié)果，而膿毒癥休克患者的血培養(yǎng)只有50%60%陽性。雖然炎癥級聯(lián)反應(yīng)在嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病過程中是密不可分的，但炎癥介質(zhì)如反應(yīng)蛋白、降鈣素原、細(xì)胞因子(如白介素-6、白介素-8)都不能作為膿毒癥的特異性標(biāo)記物。3 膿毒癥的治療 早期目標(biāo)治療 3.2 血管收縮

10、藥物的應(yīng)用 3.3 抗生素的應(yīng)用 3.4 控制感染源 關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素問題 機械通氣策略 重組人活化蛋白的應(yīng)用 血制品的應(yīng)用 膿毒癥的輔助治療 其他支持治療 膿毒癥抗細(xì)胞因子和抗炎治療的進(jìn)展和缺陷 早期目標(biāo)治療7： 在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時,常表現(xiàn)為血容量不足、外周血管擴張、心肌抑制和高代謝狀態(tài)。適當(dāng)?shù)脑缙谥委熌芴岣呋颊叩纳鏅C會。 液體復(fù)蘇8：液體復(fù)蘇對于抗休克治療非常重要，其目的在于維持靜脈血容量，保持組織的有效灌注，恢復(fù)和維持組織供氧和需氧的平衡。充足的血容量可顯著增加膿毒性休克患者的心輸出量和組織氧供9。一旦臨床診斷膿毒癥或膿毒癥誘發(fā)的組織低灌注，應(yīng)盡快進(jìn)行液體復(fù)蘇。 Rivers

11、10等經(jīng)隨機對照研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的病人中，早期目標(biāo)治療組的死亡率為，標(biāo)準(zhǔn)治療組的死亡率為，早期目標(biāo)治療組在第一個6h內(nèi)接受更多的補液（，）和更多的紅細(xì)胞輸注(64 vs 18.5%，P0.001)。液體復(fù)蘇的方法 第一個6內(nèi)復(fù)蘇目標(biāo)：中心靜脈壓(CVP)達(dá)到812mmHg；平均動脈血壓65mmHg。尿量0.5 mLkg-1h-1，中心靜脈或混和靜脈血氧飽和度(SvO2 或。首先可進(jìn)行快速補液試驗，即在30min內(nèi)輸入5001000mL晶體液或300500mL膠體液，觀察血壓、心率、尿量及肢體溫度等指標(biāo)，注意肺水腫的征象。 應(yīng)用晶體液或膠體液維持血漿膠體滲透壓和血漿容量，關(guān)鍵是保證

12、能夠迅速補充足夠的液體。Choi11 等的研究提示，應(yīng)用晶體液和膠體液的膿毒癥休克患者在死亡率、ICU治療時間以及肺水腫的發(fā)生率之間并無顯著性差異。Schierhout和Roberts12報道補充膠體液患者的死亡率高于補充晶體液者。 評價液體復(fù)蘇的指標(biāo)是：動態(tài)觀察混合靜脈氧飽和度、乳酸鹽濃度、平均動脈壓、尿量、皮膚灌注和意識狀態(tài)。如果第一個6h復(fù)蘇后中心靜脈壓達(dá)到812mmHg，ScvO2 低于70或SvO2低于65，予輸注濃縮紅細(xì)胞直至紅細(xì)胞壓積30，或輸注多巴酚丁胺（最大量可達(dá)20gkg-1min-1）。3.2 血管收縮藥物的應(yīng)用13： 在休克期間，建議盡早置入動脈導(dǎo)管以準(zhǔn)確檢測血壓。經(jīng)過

13、充分的液體復(fù)蘇，如果不能恢復(fù)動脈血壓和組織灌注，需要應(yīng)用血管收縮藥物。以保持組織灌注，維持生命。 多巴酚丁胺是1和2腎上腺素能受體激動劑，使用劑量228gkg-1min-1，增強心臟收縮力、增加心排出量、增加心率并可降低肺毛細(xì)血管楔壓，是抗膿毒性休克的一線用藥，用于充分液體復(fù)蘇的病人，如果使用后仍有低血壓存在，須同時使用血管收縮藥。血管收縮藥物1 多巴胺或去甲腎上腺素都可以作為抗膿毒性休克的一線升壓藥物。 多巴胺是具有劑量依賴的藥理作用。10gkg-1min-1時主要表現(xiàn)為-腎上腺素能激動效應(yīng)，導(dǎo)致動脈血管收縮，血壓升高。 多巴胺通過增加每搏排出量和心率來提高平均動脈壓和心排血量。多數(shù)研究認(rèn)為

14、小劑量多巴胺可以增加內(nèi)臟血流，但對腎功能沒有明顯的保護(hù)作用，不推薦小劑量多巴胺用用于嚴(yán)重膿毒癥。血管收縮藥物2 去甲腎上腺素通過收縮血管來提高血壓，但對心率和心輸出量影響較小。 在逆轉(zhuǎn)頑固性低血壓方面比多巴胺更有效。Martin14研究表明，去甲腎上腺素糾正低血壓的成功率高于多巴胺，去甲腎上腺素治療膿毒癥性休克存活率率較多巴胺高。 以往由于擔(dān)心使用去甲腎上腺素會減少腎臟和消化道的血流量，去甲腎上腺素不作為抗休克的一線用藥。最近的研究發(fā)現(xiàn)膿毒性休克病人使用去甲腎上腺素在升壓的同時可以改善腎功能15。 去甲腎上腺素使用的平均劑量是gkg-1min-1，初始劑量可以從gkg-1min-1開始，最大量

15、據(jù)報道可達(dá)gkg-1min-1。 去甲腎上腺素僅用于維持適當(dāng)?shù)钠骄鶆用}壓，以維持足夠尿量時的最低平均動脈壓為準(zhǔn)，約為6065mmHg，過高的血壓增加心臟后負(fù)荷。血管收縮藥物3 腎上腺素減少內(nèi)臟血流，增加胃粘膜Pco2，降低pHi值16。苯腎上腺素是選擇性的腎上腺素能激動劑，減少內(nèi)臟血流和氧供17，不推薦腎上腺素和苯腎上腺素作為膿毒性休克的一線用藥。 血管加壓素在膿毒性休克中的作用目前仍不確定。磷酸二酯酶抑制劑如安力農(nóng)和米力農(nóng)在膿毒性休克中應(yīng)用不多。 未發(fā)現(xiàn)補充鈣劑能持續(xù)改善血流動力學(xué)18，但在動物模型中增加死亡率19。地高辛在膿毒癥病人中可以改善心功能20。3.3 抗生素的應(yīng)用21病原菌和感染

16、部位80年代中期以前，膿毒癥主要由革蘭陰性菌引起?，F(xiàn)在，革蘭陽性菌（主要是金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌）的發(fā)病率與革蘭陰性菌（主要包括腸桿菌科，尤其是肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌）相當(dāng)。最近美國和歐洲的流行病學(xué)資料顯示，革蘭陽性菌引起的膿毒癥發(fā)病率已超過革蘭陰性菌22。約5膿毒癥由真菌感染引起，大多數(shù)真菌性膿毒癥來源于念珠菌感染，其發(fā)病率位于美國醫(yī)院血行感染病原體第四位，在所有血行感染死亡率中位居第一位（40）23。從1979年至2000年，真菌性膿毒癥的發(fā)病率增長了3倍。嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克最常見的感染部位是肺部、血液（未發(fā)現(xiàn)其它感染源）、腹部、尿道和皮膚、軟組織。用藥

17、原則：對嚴(yán)重膿毒癥病人最初的經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)該選用一到兩種覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的藥物。單藥治療和聯(lián)合應(yīng)用-內(nèi)酰胺類和氨基糖甙類同樣有效。聯(lián)合用藥條件：1）擴大抗菌譜；2）具有協(xié)同作用；3）減少耐藥性。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)和抗生素敏感性進(jìn)行選藥。單藥治療可選用三代或四代頭孢類、碳青霉烯類、加-內(nèi)酰胺霉抑制劑的羧基青霉素或脲基青霉素。抗革蘭陽性菌抗生素的經(jīng)驗用藥在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克病人對-內(nèi)酰胺類藥物過敏，或感染革蘭陽性耐藥菌（如耐甲氧西林的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌或耐氨芐青霉素的腸球菌）時，無論是社區(qū)感染還是院內(nèi)感染，可選用糖肽類抗生素（萬古霉素、替考拉寧）、噁唑烷酮類Oxa

18、zolidinone（利奈唑胺Linezolid）或鏈陽性菌素Streptogramin（奎奴普丁Quinupristin / 達(dá)福普汀Dalfopristin）?？拐婢幍慕?jīng)驗性使用經(jīng)驗性的抗真菌治療不作為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的常規(guī)治療，但在侵襲性念珠菌病的高危病人可使用。脫氧膽酸二性霉素B是廣譜真菌殺菌藥，沒有證據(jù)表明二性霉素脂質(zhì)體療效優(yōu)于脫氧膽酸二性霉素B，前者耐受性更好，但價格昂貴。氟康唑和卡泊芬凈治療念珠菌血癥療效與脫氧膽酸二性霉素B相當(dāng)，但毒性更小，耐受性更好。 27。3.4 控制感染源28： 膿毒癥病人的6個最常見感染性疾病是：肺炎、血行性感染（包括感染性心內(nèi)膜炎)、血管內(nèi)導(dǎo)管

19、相關(guān)性膿毒癥、腹腔內(nèi)感染、尿膿毒癥和外科傷口感染29。 控制感染源的基本原則：1）膿液引流；2）清除感染或壞死的固體組織，取出感染的異物或裝置；3）糾正引起微生物污染的不正常解剖結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常功能。 感染源控制要點： 1,每例嚴(yán)重膿毒癥病人都應(yīng)找出感染源，以盡早采取相應(yīng)的治療措施。 2,措施可能會導(dǎo)致更多的并發(fā)癥，盡量采取對病人損傷小的方法。 3,快速處理感染源是提高嚴(yán)重膿毒癥生存率的關(guān)鍵?？刂拼胧?yīng)緊隨早期復(fù)蘇進(jìn)行。關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素問題：腎上腺皮質(zhì)激素在膿毒癥中的應(yīng)用一直是爭論不休的問題。腎上腺皮質(zhì)激素在膿毒癥中的應(yīng)用一直是爭論不休的問題。大多數(shù)膿毒性休克病人存在腎上腺皮質(zhì)功能相對不足（大

20、多數(shù)膿毒性休克病人存在腎上腺皮質(zhì)功能相對不足（5075）30。短期內(nèi)（短期內(nèi)（12天）使用大劑量糖皮質(zhì)激素（通常指甲基強的松龍?zhí)欤┦褂么髣┝刻瞧べ|(zhì)激素（通常指甲基強的松龍30mg/kg或相當(dāng)劑量的其它糖皮質(zhì)激素）不能改善病人預(yù)后或相當(dāng)劑量的其它糖皮質(zhì)激素）不能改善病人預(yù)后小劑量糖皮質(zhì)激素（氫化可的松小劑量糖皮質(zhì)激素（氫化可的松200300mg/天）使用天）使用710天可以逆轉(zhuǎn)休天可以逆轉(zhuǎn)休克，阻止多臟器功能衰竭的進(jìn)展，降低死亡率克，阻止多臟器功能衰竭的進(jìn)展，降低死亡率31 。單純膿毒癥未出現(xiàn)休克表現(xiàn)時不主張使用糖皮質(zhì)激素；在血壓不能維持正單純膿毒癥未出現(xiàn)休克表現(xiàn)時不主張使用糖皮質(zhì)激素；在血壓不

21、能維持正常或脈壓差縮小?；蛎}壓差縮小50%、尿量明顯減少、尿量明顯減少(1mLkg-1-1)持續(xù)持續(xù)2、腦脊髓膜、腦脊髓膜炎、嚴(yán)重的傷寒熱、晚期呼吸窘迫綜合征和腎上腺皮質(zhì)功能不全時，可應(yīng)炎、嚴(yán)重的傷寒熱、晚期呼吸窘迫綜合征和腎上腺皮質(zhì)功能不全時，可應(yīng)用小劑量腎上腺皮質(zhì)激素，不主張大劑量使用用小劑量腎上腺皮質(zhì)激素，不主張大劑量使用32。用藥后期可改口服，每。用藥后期可改口服，每3天減半量，直至停藥。天減半量，直至停藥。機械通氣策略33： 接近50的嚴(yán)重膿毒癥病人會發(fā)生急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）, 幾乎90%的嚴(yán)重膿毒癥患者需要應(yīng)用機械通氣進(jìn)行生命支持，但過高的通氣壓力會

22、導(dǎo)致肺損傷。近年來提出肺保護(hù)性通氣策略（表格1） 即采取小潮氣量（即采取小潮氣量（6ml/kg人體干重）、控制平臺壓（吸氣末平人體干重）、控制平臺壓（吸氣末平臺壓臺壓5860mmHg或血氧飽和度或血氧飽和度90?？稍试S一定的?？稍试S一定的CO2潴留，潴留，PaCO2上限未定，建議控制在。上限未定，建議控制在。 這一策略降低了病死率，縮短了呼吸機使用的時間，但不適用這一策略降低了病死率，縮短了呼吸機使用的時間，但不適用于合并代謝性酸中毒及顱內(nèi)壓增高的病人。于合并代謝性酸中毒及顱內(nèi)壓增高的病人。 機械通氣的其他問題 無創(chuàng)正壓通氣在膿毒癥誘發(fā)的ALI/ARDS中的作用目前還不確定?？捎糜谏裰菊?、估

23、計病情可在4872小時內(nèi)緩解的病人，不適用于休克、神志不清或呼吸道分泌物潴留的病人。 ALI/ARDS病人吸入一氧化氮可以降低肺動脈壓，改善通氣功能34, 35，但未顯示能降低死亡率35, 36只限于在傳統(tǒng)方法治療無效且危及生命的低氧血癥病人中短期使用36。 高頻振蕩通氣和壓力釋放通氣在ARDS中的作用目前尚不確定。 插入氣管導(dǎo)管的病人如果一般情況穩(wěn)定，處于清醒狀態(tài)，不需要高通氣、高PEEP支持、經(jīng)面罩或鼻導(dǎo)管吸氧可獲得足夠的氧流量，可考慮同步呼吸試驗（Spontaneous Breathing Trial），以評價病人能否脫機（表格2）。重組人活化蛋白的應(yīng)用37：嚴(yán)重膿毒癥病人的凝血功能嚴(yán)重

24、失調(diào)。生理情況下，人體經(jīng)嚴(yán)重膿毒癥病人的凝血功能嚴(yán)重失調(diào)。生理情況下，人體經(jīng)3條途徑抑制凝條途徑抑制凝血過程：組織因子抑制劑、抗凝血酶和蛋白血過程：組織因子抑制劑、抗凝血酶和蛋白C（protein C，PC）系統(tǒng)。這）系統(tǒng)。這三條途徑同時具有抗炎作用，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號、細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞或三條途徑同時具有抗炎作用，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號、細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的凋亡以及白細(xì)胞淋巴細(xì)胞的凋亡以及白細(xì)胞-上皮細(xì)胞的相互作用。上皮細(xì)胞的相互作用。蛋白蛋白C是維生素是維生素K依賴蛋白，由肝臟合成，轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)（依賴蛋白，由肝臟合成，轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)（APC）后，不）后，不可逆地抑制凝血因子可逆地抑制凝

25、血因子Va和和VIIIa，是血栓形成的強力抑制劑，此外，還抑制，是血栓形成的強力抑制劑，此外，還抑制血小板激活、抑制中性粒細(xì)胞聚集及抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，直接阻斷單核血小板激活、抑制中性粒細(xì)胞聚集及抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，直接阻斷單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及阻斷細(xì)胞間的黏附，減輕炎癥反應(yīng)，具有抗凋亡作用。細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及阻斷細(xì)胞間的黏附，減輕炎癥反應(yīng)，具有抗凋亡作用。臨床研究表明嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克病人蛋白臨床研究表明嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克病人蛋白C活性下降活性下降38。重組人活化蛋白（重組人活化蛋白（rhAPC）目前用于治療有生命危險的患者）目前用于治療有生命危險的患者急性生理功急性生理功能和慢性健

26、康狀況評分能和慢性健康狀況評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score，APACHE II)25分、膿毒性休克、膿毒癥引起的多器分、膿毒性休克、膿毒癥引起的多器官功能衰竭、膿毒癥誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征且沒有出血的絕對禁忌癥，官功能衰竭、膿毒癥誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征且沒有出血的絕對禁忌癥，或或rhAPC治療的獲益大于相對禁忌癥帶來的風(fēng)險治療的獲益大于相對禁忌癥帶來的風(fēng)險。DIC存在與否不影響存在與否不影響rhAPC的使用。的使用。rhAPC的主要副作用是出血，在使用的主要副作用是出血，在使用rhAPC期間應(yīng)停用肝素。期間

27、應(yīng)停用肝素。 血制品的應(yīng)用39：膿毒癥病人常常需要輸入血液制品，如濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血膿毒癥病人常常需要輸入血液制品，如濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿等，但應(yīng)掌握好指征。漿等，但應(yīng)掌握好指征。紅細(xì)胞輸入：一旦組織低灌注已糾正，排除其他誘因（如冠心病、紅細(xì)胞輸入：一旦組織低灌注已糾正，排除其他誘因（如冠心病、急性出血或乳酸性酸中毒等），急性出血或乳酸性酸中毒等）， 使血紅蛋白濃度升至使血紅蛋白濃度升至79g/L，以提高氧輸送能力，改善缺血情況。以提高氧輸送能力，改善缺血情況。促紅細(xì)胞生成素：不推薦膿毒癥病人貧血時常規(guī)使用。促紅細(xì)胞生成素：不推薦膿毒癥病人貧血時常規(guī)使用。新鮮冰凍血漿：僅于因凝血因子缺

28、乏（凝血酶原時間、國際正常新鮮冰凍血漿：僅于因凝血因子缺乏（凝血酶原時間、國際正常比率或部分凝血活酶時間延長）伴活動性出血以及手術(shù)或侵襲比率或部分凝血活酶時間延長）伴活動性出血以及手術(shù)或侵襲性操作前使用。性操作前使用?？鼓福簝H用于罕見的先天性抗凝血酶缺乏的膿毒癥病人抗凝血酶：僅用于罕見的先天性抗凝血酶缺乏的膿毒癥病人40。血小板：血小板計數(shù)血小板：血小板計數(shù)5 x 109/L時，時， 必須輸入血小板懸液；血小必須輸入血小板懸液；血小板計數(shù)在板計數(shù)在530 x 109/L時，具有高度出血風(fēng)險，可以考慮輸入時，具有高度出血風(fēng)險，可以考慮輸入血小板；如果病人需要進(jìn)行外科手術(shù)或侵襲性操作，血小板計

29、血小板；如果病人需要進(jìn)行外科手術(shù)或侵襲性操作，血小板計數(shù)應(yīng)數(shù)應(yīng)50 x 109/L。鎮(zhèn)靜劑、止痛劑和神經(jīng)肌肉阻斷劑的使用41： 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)42疼痛、激惹、焦慮可以引起應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌疼痛、激惹、焦慮可以引起應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌耗氧量增加、高凝狀態(tài)、免疫抑制、與呼吸機不同步以及自行耗氧量增加、高凝狀態(tài)、免疫抑制、與呼吸機不同步以及自行拔管等副作用。拔管等副作用。 鎮(zhèn)靜劑、止痛劑消除應(yīng)激反應(yīng)，使膿毒癥病人更舒適，更能配鎮(zhèn)靜劑、止痛劑消除應(yīng)激反應(yīng)，使膿毒癥病人更舒適，更能配合治療。一般根據(jù)起效時間、是否易于維持鎮(zhèn)靜所需的藥物濃合治療。一般根據(jù)起效時間、是否易于維持鎮(zhèn)靜所需的藥物濃度、藥物副反應(yīng)

30、、蘇醒時間以及協(xié)助撤機的作用等方面來評價度、藥物副反應(yīng)、蘇醒時間以及協(xié)助撤機的作用等方面來評價鎮(zhèn)靜藥。鎮(zhèn)靜藥。 對機械通氣的病人一般選擇起效快、鎮(zhèn)靜時間短的藥物，以便對機械通氣的病人一般選擇起效快、鎮(zhèn)靜時間短的藥物，以便在用藥間歇時讓病人蘇醒，觀察神志改變。在用藥間歇時讓病人蘇醒，觀察神志改變。 使用鎮(zhèn)靜劑的同時往往需要神經(jīng)肌肉阻斷劑保證病人制動、呼使用鎮(zhèn)靜劑的同時往往需要神經(jīng)肌肉阻斷劑保證病人制動、呼吸與呼吸機同步，減少耗氧量。其副作用主要是骨骼肌無力，吸與呼吸機同步，減少耗氧量。其副作用主要是骨骼肌無力，如同時使用激素可能加重這一癥狀。如同時使用激素可能加重這一癥狀。膿毒癥的輔助治療43：

31、血糖控制：以往高血糖是膿毒癥的一種適應(yīng)性反應(yīng)，為腦組織、血糖控制：以往高血糖是膿毒癥的一種適應(yīng)性反應(yīng)，為腦組織、紅細(xì)胞、傷口愈合提供葡萄糖。最近，紅細(xì)胞、傷口愈合提供葡萄糖。最近，Van den Berghe44等等發(fā)現(xiàn)，在重病人中通過強化胰島素控制血糖可顯著降低死亡率發(fā)現(xiàn)，在重病人中通過強化胰島素控制血糖可顯著降低死亡率和發(fā)病率，使血行感染減半，無論患者是否有糖尿病病史，強和發(fā)病率，使血行感染減半，無論患者是否有糖尿病病史，強化胰島素治療可減少多器官衰竭所致的死亡?；葝u素治療可減少多器官衰竭所致的死亡。 嚴(yán)重膿毒癥病人情況初步穩(wěn)定后，應(yīng)維持血糖，使用輸液泵持嚴(yán)重膿毒癥病人情況初步穩(wěn)定后，應(yīng)

32、維持血糖，使用輸液泵持續(xù)靜脈注射胰島素（續(xù)靜脈注射胰島素（0.04unitskg-1hr-1），同時攝取葡萄糖），同時攝取葡萄糖9g/hr和熱量和熱量19kcalkg-1day-1。開始使用胰島素時每。開始使用胰島素時每3060分分鐘測血糖一次，血糖穩(wěn)定后每鐘測血糖一次，血糖穩(wěn)定后每4小時測一次血糖，避免低血糖。小時測一次血糖，避免低血糖。腎臟替代治療：腎臟替代治療：ICU中有中有5879與膿毒癥相關(guān)的與膿毒癥相關(guān)的ARF需要腎需要腎臟替代治療臟替代治療45。對于膿毒癥或膿毒性休克，對血液濾過更容。對于膿毒癥或膿毒性休克，對血液濾過更容易耐受，有認(rèn)為后者可以除去部分炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)易耐

33、受，有認(rèn)為后者可以除去部分炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)相關(guān)的炎癥反應(yīng)，強調(diào)膿毒癥早期應(yīng)用血液濾過的價值相關(guān)的炎癥反應(yīng)，強調(diào)膿毒癥早期應(yīng)用血液濾過的價值46。代謝性酸中毒：不主張使用碳酸氫鹽改善血流動力學(xué)，減少血管代謝性酸中毒：不主張使用碳酸氫鹽改善血流動力學(xué)，減少血管收縮藥的使用收縮藥的使用47, 48 其他支持治療： 從循環(huán)衰竭或其它氣管衰竭存活下來的膿毒癥病人可能罹患肺栓塞或應(yīng)激性潰瘍出血。 可使用肝素、或低分子肝素預(yù)防深靜脈血栓形成； 所有膿毒癥患者均應(yīng)給予保護(hù)措施預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，H2受體拮抗劑在減少出血方面比硫糖鋁有效，質(zhì)子泵也可選用；盡早恢復(fù)胃腸道進(jìn)食。膿毒癥抗細(xì)胞因子和抗炎治療的進(jìn)展和

34、缺陷49：人體對微生物侵襲的反應(yīng)可以看成是促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間的平衡。如果促炎反應(yīng)不足，強烈的抗炎反應(yīng)可以導(dǎo)致感染擴散甚至病人死亡；相反，強烈而失控的促炎反應(yīng)表現(xiàn)為大量促炎介質(zhì)釋放，可引起微血管栓塞和多器官功能衰竭。內(nèi)毒素通過激發(fā)不同介質(zhì)如腫瘤壞死因子和白介素-1的釋放，激活補體和凝血系統(tǒng)，釋放黏附分子、前列腺素、白三烯、活性氧簇和一氧化氮，引起膿毒癥。其它與膿毒癥有關(guān)的介質(zhì)包括白介素-6和白介素-8、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血小板激活因子、組織胺、緩激肽、血管緊張素II、補體成分、腸道血管活性肽。白介素-10可以對抗這些促炎反應(yīng)。大多數(shù)針對促炎反應(yīng)中的不同介質(zhì)的研究最終失敗。準(zhǔn)確理解膿毒癥的病

35、理生理機制可以幫助我們選擇更好的治療措施。最近凝血及免疫方面的研究表明,DIC與炎癥級聯(lián)反應(yīng)在嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病過程中是密不可分的。凝血功能異常、炎癥網(wǎng)絡(luò)及微生物的直接細(xì)胞毒性作用,共同構(gòu)成嚴(yán)重膿毒癥復(fù)雜的病理生理過程。以凝血系統(tǒng)為標(biāo)靶的抗凝劑包括活化蛋白C和組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor TFPI)。抗凝血酶和TFPI不太成功，而活化蛋白C在嚴(yán)重膿毒癥的雙盲、對照III期國際評估(PROWESS)50結(jié)果顯示可以顯著降低死亡率?？辜?xì)胞因子治療效果令人失望，原因主要有4點：首先，應(yīng)激病人的生理反應(yīng)很復(fù)雜，不可能通過單一的干預(yù)產(chǎn)生很好的臨床效應(yīng)。

36、其次，重病人的異質(zhì)性，某些重要因素如年齡 、相關(guān)的并存病、原發(fā)病的性質(zhì)以及隱匿的病灶均可能影響膿毒癥的治療。第三，難以統(tǒng)一治療時機，導(dǎo)致治療結(jié)果不一致。機體損傷后同時存在促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)，在這個架構(gòu)中很難選擇一個適當(dāng)?shù)臅r機進(jìn)行干預(yù)。第四，人群的遺傳多態(tài)性決定同一人群接受同樣的應(yīng)激原可以產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)。結(jié)語 膿毒癥的發(fā)病率仍在上升膿毒癥的發(fā)病率仍在上升51，雖然經(jīng)過干預(yù)和治療，膿毒癥，雖然經(jīng)過干預(yù)和治療，膿毒癥的死亡率下降，但以往沒有一項措施象心肌梗塞病人那樣，在的死亡率下降，但以往沒有一項措施象心肌梗塞病人那樣，在循證基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)治療，從而有效降低死亡率。循證基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)治療，從而有

37、效降低死亡率。 2002年歐洲危重病協(xié)會提出年歐洲危重病協(xié)會提出巴塞羅那宣言巴塞羅那宣言，發(fā)起拯救膿毒，發(fā)起拯救膿毒癥運動（癥運動（Surviving sepsiscompaign），通過多中心協(xié)作，），通過多中心協(xié)作，在互聯(lián)網(wǎng)上共享資源（或），希望通過循證醫(yī)學(xué)的方法建立一在互聯(lián)網(wǎng)上共享資源（或），希望通過循證醫(yī)學(xué)的方法建立一整套切實可行、證據(jù)充分、方便臨床一線人員實際操作的診斷整套切實可行、證據(jù)充分、方便臨床一線人員實際操作的診斷和治療方法，提高膿毒癥的治愈率和治療方法，提高膿毒癥的治愈率52。 這項措施對于習(xí)慣于經(jīng)驗性或依靠專家主張施治的我國急危重這項措施對于習(xí)慣于經(jīng)驗性或依靠專家主張施治

38、的我國急危重癥醫(yī)學(xué)工作者無疑將有很大幫助，希望國內(nèi)有更多的醫(yī)療中心癥醫(yī)學(xué)工作者無疑將有很大幫助，希望國內(nèi)有更多的醫(yī)療中心能參加這項全球運動，共同提高膿毒癥的治愈率能參加這項全球運動，共同提高膿毒癥的治愈率。參考文獻(xiàn)1Shapiro NI, Howell M, Talmor D. A blueprint for a sepsis protocol. Acad Emerg Med, 2005,12(4):352-9.2Slade E, Tamber PS, Vincent JL. The Surviving Sepsis Campaign: raising awareness to reduce

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