實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則new

1、第十一章 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則實(shí)驗(yàn)（Experiment）：指由研究者主動(dòng)地決定給予部分實(shí)驗(yàn)對(duì)象某種處理，給予另部分對(duì)象某種對(duì)照處理的研究設(shè)計(jì)形式，這種處理的分配常常是隨機(jī)的。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Experimental design）：是通過良好地計(jì)劃對(duì)象的選擇、處理因素的分配、結(jié)果指標(biāo)的測量和資料分析來保證比較組間對(duì)象和實(shí)驗(yàn)條件是均衡的，實(shí)驗(yàn)結(jié)果有較好的可比性，并且較好地控制誤差以能用較小的樣本獲取可靠的結(jié)論。一實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素：受試對(duì)象、處理因素和實(shí)驗(yàn)效應(yīng)。1 處理因素（treatment）：根據(jù)研究目的，對(duì)受試對(duì)象施加的某種措施，稱為處理因素。注意：抓住主要因素?？刂苹祀s因素（“非處理因素”

2、在各組中應(yīng)盡可能相同）。標(biāo)準(zhǔn)化（處理因素應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化，即研究過程中處理應(yīng)該自始至終保持一致，不能因任何原因中途改變。）2 受試對(duì)象（subject）：動(dòng)物種類，品系，窩別人診斷，依從性注意受試對(duì)象的同質(zhì)性 (homogeneity)3 實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（effect）：指標(biāo)選擇：有效，客觀，靈敏，精確。 （頭痛，發(fā)燒）指標(biāo)觀察：對(duì)人的觀察應(yīng)注意避免偏性，提倡盲法。主觀指標(biāo)的量化：如劃記評(píng)分。完全不滿意 完全滿意 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10二實(shí)驗(yàn)研究的分類：根據(jù)實(shí)驗(yàn)的對(duì)象不同，實(shí)驗(yàn)分成三類。1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（animal experiment）2. 臨床試驗(yàn)（Clinical trial）

3、3. 現(xiàn)場干預(yù)試驗(yàn)（Intervention trial）三實(shí)驗(yàn)中的變異及其來源：在實(shí)驗(yàn)中，由于實(shí)驗(yàn)對(duì)象自身特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)條件的變化和實(shí)驗(yàn)結(jié)果測量的不確定性造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果與真值的差別稱實(shí)驗(yàn)誤差，根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析上的處理不同，實(shí)驗(yàn)誤差分成兩類：1. 隨機(jī)誤差：由大量、微小的、偶然的因素的共同作用引起的不易控制的誤差稱隨機(jī)誤差。如在實(shí)驗(yàn)中，溫度、濕度、風(fēng)向、振動(dòng)、試劑、儀器、操作員等都可能造成結(jié)果的偏差。隨機(jī)變異是沒有傾向性的，在大量觀察條件下，隨機(jī)誤差的分布呈標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。隨機(jī)誤差的規(guī)律可以用統(tǒng)計(jì)方法分析。2.系統(tǒng)誤差（systematic error）：由于在對(duì)象選擇、處理因素分配的不隨機(jī)、測量結(jié)果的不

4、準(zhǔn)確造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果有傾向性地偏離真值稱系統(tǒng)誤差，或稱偏倚（bias）。(1)選擇偏倚（selection bias）：指在選擇研究對(duì)象和分組時(shí)的非隨機(jī)化，造成結(jié)果的偏倚。如肝癌手術(shù)治療與化療的療效比較中，由于手術(shù)對(duì)象的選擇性造成有利于手術(shù)組的結(jié)果。(2)信息偏倚（information bias）：指測量方面的誤差，特別是主觀因素造成的有傾向性的偏倚。如在臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組是在醫(yī)院測量，對(duì)照組是在家中測量。(3)混雜偏倚（confounding bias）：指實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在一些影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的非處理因素不均衡造成結(jié)果的偏倚。如病情輕重、并發(fā)癥、輔助治療和護(hù)理等因素不均衡。四實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則：(一)

5、 對(duì)照原則（control）：指設(shè)立對(duì)照組以排除非處理因素而顯示出處理的效應(yīng)。處理組處理因素+非處理因素=處理和非處理的效應(yīng)對(duì)照組非處理因素=非處理因素的效應(yīng)對(duì)比：處理因素=處理效應(yīng)均衡 (balance)：指各對(duì)比組之間除處理因素不同外，其它重要的可控制的非處理因素的分布保持一致。(1)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的特征保持一致，如年齡、性別、病情輕重、社會(huì)地位、文化、收入等。(2)實(shí)驗(yàn)條件保持一致，如實(shí)驗(yàn)過程、藥的形狀、儀器、護(hù)理、輔助治療等。(3)測定結(jié)果和療效評(píng)價(jià)保持一致，如調(diào)查的地點(diǎn)、詢問的方式、療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)、指標(biāo)的測量過程等。為避免醫(yī)生和病人的主觀性，常采用盲法和安慰劑。(4)依從性（Complia

6、nce）在臨床療效評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，病人的依從性也會(huì)影響到研究結(jié)果，如對(duì)照組的病人可能依從性較差，造成虛假的新藥有效的結(jié)果。評(píng)價(jià)依從性的最常用也是最簡單的方法是數(shù)藥片。其它還有詢問法和測定法。臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇：試驗(yàn)組(處理組)：受試者接受新藥治療。對(duì)照組：受試者接受對(duì)照藥物的治療。1安慰劑對(duì)照：安慰劑（Placebo）指外形、味道和包裝都與實(shí)驗(yàn)藥物一樣的無療效的藥物。排除服藥行為的療效作用。目的是在于消除研究者、受試者和參與評(píng)價(jià)人員等由心理因素等影響而形成的偏倚，分離出由試驗(yàn)藥物所引起的真正的效應(yīng)。2陽性藥物對(duì)照：以在臨床試驗(yàn)中采用已知的、已批準(zhǔn)上市的有效藥物作為試驗(yàn)藥的對(duì)照, 稱為陽性藥物對(duì)

7、照。3劑量-反應(yīng)對(duì)照：將試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量, 而受試者隨機(jī)地分入其中一個(gè)劑量組；它可以包括安慰劑對(duì)照即零劑量，也可以不包括安慰劑組。 劑量-反應(yīng)對(duì)照主要用于研究劑量與療效的關(guān)系，或者僅用于說明療效。盲法試驗(yàn)（Blind trial）：單盲法指病人不知道接受了何種治療，雙盲法指病人、執(zhí)行醫(yī)生都不知道接受了何種治療。三盲法指病人、執(zhí)行醫(yī)生和統(tǒng)計(jì)工作者都不知道接受了何種治療。雙模擬技術(shù)(double dummy)：由申辦者制備一個(gè)與試驗(yàn)藥外觀相同的安慰劑，稱為試驗(yàn)藥的安慰劑；再制備一個(gè)與對(duì)照藥外觀相同的安慰劑，稱為對(duì)照藥品的安慰劑。按編碼結(jié)果，試驗(yàn)組服用試驗(yàn)藥加上對(duì)照藥的安慰劑；對(duì)照組服用對(duì)照藥

8、加上試驗(yàn)藥的安慰劑；各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個(gè)用藥情況來看，每個(gè)病例所服用的藥物，每日次數(shù)，每次片數(shù)都是一樣的，這就保證盲法的實(shí)施。(二)隨機(jī)原則(randomization)：指在實(shí)驗(yàn)對(duì)象的抽樣、分組、治療順序和結(jié)果測量等方面每個(gè)對(duì)象都有同等的概率。在實(shí)驗(yàn)中，許多不可控制的混雜因素是沒辦法完全達(dá)到均衡的，而且許多因素事先無法預(yù)知會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也就未能在設(shè)計(jì)時(shí)加以控制。這些因素在組間的均衡就依賴于隨機(jī)化來保障。在分析內(nèi)科年鑒、英國醫(yī)學(xué)雜志、Lancet、新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的80篇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文章，30%沒有清楚的證據(jù)說明是真正隨機(jī)化的。1.簡單隨機(jī)化：設(shè)有n個(gè)對(duì)象，需分配

9、到k個(gè)組，實(shí)驗(yàn)對(duì)象分別編號(hào)為1,2,n。在隨機(jī)數(shù)字表找出n個(gè)隨機(jī)數(shù)，相同的隨機(jī)數(shù)舍棄，將隨機(jī)數(shù)按值大小排秩，每個(gè)秩就對(duì)應(yīng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象。然后將前面的n/k個(gè)對(duì)象分到第一組，第二部分的n/k分到第二組，余類推。例如：將20例實(shí)驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分為兩組。隨機(jī)數(shù)2217686581952392358702575161094306582482秩次5415141620619818111101339212717分配組AAAAAAAAAABBBBBBBBBB2.區(qū)組隨機(jī)化：隨機(jī)化不能保證比較的組間達(dá)到均衡。一些重要的混雜因素必須通過分層或區(qū)組隨機(jī)化來保障。在區(qū)組內(nèi)的隨機(jī)化，設(shè)每個(gè)區(qū)組有k個(gè)對(duì)象，分別編號(hào)為1,2,k。從隨機(jī)數(shù)字表抽出k個(gè)隨機(jī)數(shù)，舍棄相同值，按大小編秩，每個(gè)秩號(hào)對(duì)應(yīng)區(qū)組內(nèi)的一個(gè)對(duì)象，再按隨機(jī)數(shù)順序分配處理。隨機(jī)數(shù)19362秩次15342分組ABCDE (三)重復(fù)原則(replication)：是指實(shí)驗(yàn)要有足夠的樣本，在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下要重復(fù)觀察足夠的次數(shù)，即在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中需估計(jì)樣本含量。1. 容許誤差。 2.總體標(biāo)準(zhǔn)差。3.第一類錯(cuò)誤的概率。 4.第二類錯(cuò)誤的概率。五臨床試驗(yàn)中的倫理學(xué)問題：基本原則：1. 新藥必須經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前實(shí)驗(yàn)，并通過有關(guān)部門檢驗(yàn)和批準(zhǔn)