小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿

1、.小腸克羅恩病的治療小腸克羅恩病的治療 Treatment in Crohns disease 中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化科中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化科 劉維新劉維新.美國紐約西奈山美國紐約西奈山(Mt.Sinai)醫(yī)院醫(yī)院1932 Burrill Crohn . 歷史回顧歷史回顧 肉芽腫性小腸炎肉芽腫性小腸炎 意大利意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 區(qū)域性或末端回腸炎區(qū)域性或末端回腸炎 蘇格蘭蘇格蘭 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克羅恩病克羅

2、恩病 (Crohns disease) 美國美國 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323) Kornbluth A, et al. In: Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734 .小腸克羅恩病的特點小腸克羅恩病的特點項目項目特點特點遺傳背景遺傳背景CARD15突變與末端回腸病變相關突變與末端回腸病變相關血清學標記物血清學標記物ASCA(IgG)陽性率高陽性率高生物學行為生物學行為回腸病變出現(xiàn)腸狹窄較多回腸病變出現(xiàn)腸狹窄較多癥狀癥狀吸收不良癥狀較明顯吸收不良癥狀較

3、明顯病理學病理學腸壁脂肪包裹腸壁脂肪包裹實驗室實驗室血沉、血沉、C-RP升高一般不明顯升高一般不明顯治療治療治療結腸治療結腸CD有效的藥有效的藥,不一定有效不一定有效布地奈德布地奈德+,5-ASA-,潑尼松潑尼松+ Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643褚行琦,等.中國肛腸病雜志 2003;23(2):29-30.n診斷延誤數(shù)月診斷延誤數(shù)月(年年):癥狀不顯明癥狀不顯明/不典型不典型,腸道癥狀可因腸外腸道癥狀可因腸外癥狀而被掩蓋癥狀而被掩蓋;n不論任何年齡不論任何年齡,尤其是年青者尤其是年青者,反復發(fā)作進食后腹痛反復發(fā)作進食后

4、腹痛,大便大便習慣改變習慣改變,間歇或持續(xù)腹瀉間歇或持續(xù)腹瀉(便血便血),均應疑及本病均應疑及本病;n如有右下腹痛、壓痛與包塊如有右下腹痛、壓痛與包塊,強烈支持本病診斷強烈支持本病診斷;n體重體重 很常見很常見;n不可解釋的癥狀不可解釋的癥狀: 關節(jié)痛關節(jié)痛 肛周疾病肛周疾病 發(fā)熱發(fā)熱 兒童發(fā)育停滯兒童發(fā)育停滯 貧血貧血Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745克羅恩病的診斷克羅恩病的診斷.WHO標準標準 包括包括: :非連續(xù)性或區(qū)域性腸道病變非連續(xù)性或區(qū)域性腸道病變; ;腸粘膜呈腸粘膜呈鋪路卵石樣表現(xiàn)或有縱行潰瘍鋪路卵石樣表現(xiàn)或有

5、縱行潰瘍; ;全層性炎癥性腸道全層性炎癥性腸道病變病變, ,伴有腫塊或狹窄伴有腫塊或狹窄; ;結節(jié)病樣非干酪肉芽腫結節(jié)病樣非干酪肉芽腫; ;裂溝或瘺管裂溝或瘺管; ;肛門病變肛門病變: :難治性潰瘍、肛瘺或肛裂。難治性潰瘍、肛瘺或肛裂。 疑診：具備疑診：具備 確診：確診：A.A.具備具備+ +中任一項中任一項 B. B. 具備具備+ +中任何二項中任何二項.變數(shù)變數(shù) 天數(shù)天數(shù) 總總 數(shù)數(shù) 倍增因子倍增因子 得分數(shù)得分數(shù)2)2) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 71. 1. 水樣或稀便次數(shù)水樣或稀便次數(shù) 2 22. 2. 腹痛腹痛(0=(0=無無,1=,1=輕輕,2=,2=中

6、中,3=,3=重重) ) 5 53. 3. 全身情況全身情況(0=(0=好好,1=,1=較差較差,2=,2=很差很差,3=,3=極差極差) ) 7 74. 4. 其它情況其它情況( (有一項加有一項加1)1)3 3） 20205. 5. 腹瀉要服苯乙哌啶腹瀉要服苯乙哌啶/ /鴉片類鴉片類(0=(0=無無,1=,1=有有) ) 30 306. 6. 腹部腫塊腹部腫塊(0=(0=無無,2=,2=可疑可疑,5=,5=有有) ) 10 107. 7. 血球壓積血球壓積 男男:47-HCT,:47-HCT,女女: 42-HCT: 42-HCT 6 68. 8. 體重體重( (低于或高于標準體重百分數(shù)低于

7、或高于標準體重百分數(shù)) ) 1 1 CDAI CDAI總記分總記分克羅恩病活動性指數(shù)克羅恩病活動性指數(shù)1) Crohns disease activity index,CDAI 1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)計算方法：每個變量所得分數(shù)乘以倍增因子,然后將8個變量乘積相加得總分?？偡?50為活動,450為重癥患者。體重=100(1-體重/標準體重)。低于標準體重為正值,超過標準體重為負值。3)其它情況指：關節(jié)炎/關節(jié)痛、虹膜炎/色素膜炎、結節(jié)紅斑/壞疽性膿皮病、鵝口瘡性潰瘍/肛裂/肛瘺、膿腫/其它與腸道有關瘺管、過去一周體

8、溫(37.8C)。.鑒別診斷鑒別診斷(differential diagnosis)n急性發(fā)作急性發(fā)作 闌尾炎闌尾炎 雅爾森腸炎雅爾森腸炎 彎曲菌彎曲菌 回盲部回盲部TB、 回腸集合淋巴結增生回腸集合淋巴結增生n慢性化慢性化 小腸淋巴瘤小腸淋巴瘤 嗜酸細胞胃腸炎嗜酸細胞胃腸炎 放射性腸炎放射性腸炎 消化性潰瘍消化性潰瘍 倒灌性回腸炎倒灌性回腸炎Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745.CD的危險性n極高的手術需求n手術后病情繼續(xù)進展，容易多次復發(fā)n多種并發(fā)癥：瘺管，梗阻，穿孔，腸道外表現(xiàn)n生活質量低下n失業(yè)率和致殘率較高.治療目的

9、治療目的n 誘導緩解誘導緩解n 維持緩解維持緩解n 減少并發(fā)癥減少并發(fā)癥n 改善生活質量改善生活質量n 心理鼓勵心理鼓勵.克羅恩病(CD)傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療手段包括：n氨基水楊酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奧沙拉秦)n糖皮質激素(潑尼松;甲潑尼松龍;氫化可的松;布地奈德)n免疫抑制劑(硫唑嘌呤;6-巰基嘌呤;甲氨蝶呤)n營養(yǎng)治療n手術治療.內科治療原則內科治療原則區(qū)分不同病情區(qū)分不同病情 輕的可用口服藥輕的可用口服藥,重的應靜脈給藥。重的應靜脈給藥。治療應按順序進行治療應按順序進行 確診后確診后,先控制癥狀先控制癥狀,使病情穩(wěn)定使病情穩(wěn)定,然后維持緩解然后維持緩解,防止復發(fā)。防止復發(fā)。參照以往用藥的

10、療效與耐受性參照以往用藥的療效與耐受性根據(jù)不同病變部位根據(jù)不同病變部位,區(qū)別對待區(qū)別對待Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39.內科治療內科治療Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48n藥物治療藥物治療 Drug therapyn營養(yǎng)治療營養(yǎng)治療 Nutritional therapyn支持治療支持治療 Supportive therapiesn新療法新療法 Future therapy.皮質類固醇皮質類固醇l輕者用氨基水楊酸鹽輕者用氨基水楊酸鹽 無效無效l潑尼松潑尼松 pr

11、ednisonel中度以上患者中度以上患者l開始時開始時4060mg/天天,直至癥狀完全消失遞減劑量直至癥狀完全消失遞減劑量,強調個體化強調個體化,每每710天減天減5mg l 減到減到20mg/天時天時,每周減每周減2.5mg,直至完全撤藥直至完全撤藥 減藥中減藥中,如癥狀復發(fā)如癥狀復發(fā),迅速恢復前一次用藥量迅速恢復前一次用藥量,控制控制癥狀后癥狀后,以更慢速度遞減。以更慢速度遞減。Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577Lang KA, Pepperc

12、om MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79.遞減速度往往與癥狀改善快慢有關遞減速度往往與癥狀改善快慢有關n對類固醇起反應快的患者對類固醇起反應快的患者,遞減也可較快遞減也可較快n需要類固醇治療的患者需要類固醇治療的患者,以氨基水楊酸維以氨基水楊酸維持治療一般無效持治療一般無效n類固醇遞減失敗者類固醇遞減失敗者,無論是否續(xù)用氨基水無論是否續(xù)用氨基水楊酸鹽楊酸鹽,均應視為均應視為“難治性難治性”病例病例Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammator

13、y bowel disease 2000;P557-79.克羅恩病克羅恩病: : 激素治療長期預后不激素治療長期預后不佳佳 *30 d after initiating corticosteroid therapy短期預后短期預后* *(n=74)(n=74)1 1年后預后年后預后(n=74)(n=74)激素依賴激素依賴 30%30%(n=22)(n=22)持續(xù)有效持續(xù)有效 32%32%(n=24)(n=24)手術手術 38%38%(n=28)(n=28)Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255.完全緩解完全緩解 58%58%(n=43)(n=43)部

14、分緩解部分緩解 26%26%(n=19)(n=19)無反應無反應 16%16%(n=12)(n=12). 激素不宜長期使用。慢性活動性激素不宜長期使用。慢性活動性激素依賴性激素依賴性CD(或或UC)應予以應予以AZA (2.0-3.0 mg kg-1 d-1)或或6-MP(1.0-1.5 mg kg-1 d-1)治療治療,可使激素停用可使激素停用或減少激素用量，或者與英夫利昔聯(lián)或減少激素用量，或者與英夫利昔聯(lián)合應用合應用(A級級)。Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39.如果傳統(tǒng)的一線療法未能獲得完全緩解，如果傳統(tǒng)的一線療

15、法未能獲得完全緩解，則應加用則應加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射療法。英夫利西注射療法。Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521. AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)維持緩解有效維持緩解有效,鑒于鑒于其可能的毒性作用其可能的毒性作用,保留為二線療法保留為二線療法(A級級)。Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16.l治療治療6個月個月l藥效產(chǎn)生藥效產(chǎn)生(3-4月月)后后,持續(xù)持

16、續(xù)0.5-2年年l用藥量減一半用藥量減一半 -白細胞總數(shù)白細胞總數(shù)4.0 109/L 及中性白細胞及中性白細胞1.5/ 109/L -輕度轉氨酶輕度轉氨酶 （正常值上限正常值上限2倍）倍） -血小板計數(shù)血小板計數(shù)120 109/L l停藥停藥 -重大副作用重大副作用 -白細胞總數(shù)白細胞總數(shù)3.0 109/L -血小板計數(shù)血小板計數(shù)正常值正常值5倍倍 -其它重大不良反應其它重大不良反應硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza).監(jiān)測l全血細胞計數(shù)全血細胞計數(shù) 第第1月月 每周每周1次次 第第2月月 每每2周周1次次 第第3月起，每月起，每1-2月月1次次l血沉、血沉、C-RPl肝功肝功

17、 第第1年年 每每3-4月月1次次 第第2年起年起 每每4-6月月1次次l淀粉酶淀粉酶 .免疫抑制劑的應用逐年增加Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.免疫抑制劑治療未能降低CD手術率p=NSCosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.原因之一: 內鏡復發(fā)和癥狀復發(fā)的分離現(xiàn)象McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823.204080100060復發(fā)率復發(fā)率術后時間（年）術后時間（年）0123456影像學影像學/ /內鏡檢查復發(fā)內鏡檢查復發(fā)癥狀復發(fā)癥狀復發(fā).目前臨床上

18、,治療炎癥性腸病存在的問題l誘導緩解不完全誘導緩解不完全: 癥狀控制不徹底癥狀控制不徹底,炎癥反復活炎癥反復活動動,反復發(fā)作反復發(fā)作,產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥l缺乏制訂合適的維持治療方案缺乏制訂合適的維持治療方案 維持治療劑量不足維持治療劑量不足 維持治療時間不夠維持治療時間不夠l醫(yī)患雙方對臨床依從性認識有待提高醫(yī)患雙方對臨床依從性認識有待提高n 夏冰.臨床消化病雜志2007;19(1):3.炎癥性腸病為何要進行維持治療 藥物治療藥物治療 迄今尚不能徹底治愈炎癥迄今尚不能徹底治愈炎癥 手術治療手術治療 全直結腸切除術全直結腸切除術后后,可能使可能使?jié)⒔Y潰結不再復發(fā)不再復發(fā) 即使即使切除病變

19、切除病變后后,克羅恩病克羅恩病也會復發(fā)也會復發(fā)Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712.克羅恩病患者復發(fā)率 進行維持緩解的臨床試驗表明進行維持緩解的臨床試驗表明, 1年年復復發(fā)率介于發(fā)率介于30-60;2年年復發(fā)率為復發(fā)率為 40-70。 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-66Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-6

20、9.克羅恩病第1次復發(fā)后就診的患者如果藥物治療已獲緩解如果藥物治療已獲緩解,第第1次復發(fā)就診時次復發(fā)就診時,美美沙拉秦是治療的選擇之一沙拉秦是治療的選擇之一,但療效不肯定但療效不肯定;如用全身作用的激素取得緩解患者如用全身作用的激素取得緩解患者,應考慮應考慮AZA治療復發(fā)治療復發(fā);使用小劑量使用小劑量5-ASA(2克克/天天,巴柳氮或奧沙拉巴柳氮或奧沙拉秦秦)無效無效;英夫利昔維持治療英夫利昔維持治療Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28.生物學制劑生物學制劑 Biological agentsl英夫利西英夫利西 (infliximab) 人鼠

21、嵌合性單克隆抗體人鼠嵌合性單克隆抗體,可與可與TNF的可溶形式的可溶形式和透膜形式以高親和力結合和透膜形式以高親和力結合,抑制抑制TNF與受體結合與受體結合,從而使從而使TNF失去生物活性失去生物活性.在克羅恩病患者的相關在克羅恩病患者的相關組織和體液中可測出高濃度的組織和體液中可測出高濃度的TNF,經(jīng)治療后經(jīng)治療后,血清血清中白介素中白介素6和和C反應蛋白的水平降低反應蛋白的水平降低Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592.31TNF-抗體中和的機制van Deventer S. Gut. 1997; 40:44348.Scallon B

22、J. Cytokine. 1995; 7:25159.Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283350.巨噬細胞巨噬細胞或活化的或活化的T T細胞細胞TNFTNF受體受體靶細胞靶細胞類克（英夫利昔單抗）.英夫利西單抗的其它作用機制英夫利西單抗的其它作用機制通過激活補體溶解產(chǎn)生TNF-的細胞抗體依賴細胞介導的細胞毒作用 (ADCC)Fc受體吞噬細胞T Cell1.激活補體C2.ADCC.炎癥性腸病好發(fā)于青年.青少年應用類克有高達88%的反應率(10周)臨床反應的病例臨床反應的病例(%)(%)Data on File. Centoc

23、or, Inc.99/112128/192.Data on File. Centocor, Inc.11/244/1211/242/12臨床反應的病例臨床反應的病例(%)(%)青少年應用類克有良好的緩解率(54周).病例病例n16歲，男患，學生n主訴：發(fā)熱40余天n現(xiàn)病史：患者無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，多于午后5時體溫上升，最高約39，夜間8時下降至37-37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，經(jīng)多種抗生素治療后咳嗽咳痰好轉，發(fā)熱無變化，遂停藥，其后咳嗽咳痰復發(fā)。病來覺乏力，腹部不適，排便由2次/日增加到4次/日，為黃色稀便，帶鮮血，伴臍周痛，排便后腹痛緩解不明顯，近3年有反復口腔潰瘍，無關節(jié)痛等腸外表現(xiàn).腸鏡

24、：回盲瓣散在斑點狀充血，回盲瓣對側可見2處糜爛灶，基本方向為縱行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升結腸縱性潰瘍1.5X3.5cm，橫結腸中段、乙狀結腸、直腸粘膜散在口瘡樣糜爛，大小0.3X0.3cm，病變之間腸段粘膜正常.小腸膠囊鏡：空腸中末段及回腸粘膜散在多處糜爛及淺潰瘍，部分呈線狀，呈縱行，大小約0.20.6cm，表面覆白苔，周圍粘膜充血水腫，回腸末段尚可見淋巴濾泡增生.n予類克300mg靜點，當天晚上體溫最高至37.3 ，腹痛腹瀉消失，第二天體溫降至正常，其后未再出現(xiàn)發(fā)熱，至2周后復查未再出現(xiàn)發(fā)熱 、腹痛、腹瀉、便血，患者又進行第2次英夫利昔注射，注射后無明顯不適，出院。現(xiàn)已經(jīng)注射5次

25、，于30周時行小腸膠囊鏡及腸鏡均提示小腸粘膜已修復，升結腸可見到潰瘍瘢痕 . 入院時 入院時入院時 治療治療2周后周后Hb(g/L) 109 116HCT(L/L) 0.32 0.36Alb(g/L) 37.6 39ESR(mmH2O ) 70 91(%) 5.7 3.92 (%) 13.8 10.1CRP(mg/dl) 4.98 0.2CDAI 評分 282 136.病例2n女，37歲，反復腹痛、發(fā)熱15年，間斷出現(xiàn)腸梗阻癥狀，已經(jīng)確診克羅恩病，在北京曾因腸梗阻結腸狹窄下2次支架，后脫落，近半年癥狀加重，口服激素、雷公藤等及靜點激素無明顯療效。查體;左下腹包塊6*7cm，B超提示左下腹腸管滲

26、出、粘連，注意穿孔可能。入院時，CRP：96，ESR：45，給予英夫利昔單抗治療，第二天患者腹痛完全緩解，體溫降至正常，CRP下降至50，注射5天出院時CRP下降至15，兩周后注射第二次英夫利昔時CRP及ESR均正常，體重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再發(fā)熱，.英夫利昔快速緩解癥狀 (單次給藥，第4周)Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.Data on File, Centocor, Inc.P0.001P220）逐步升級逐步升級逐步降級逐步降級布地奈德布地奈德9mg/d或或潑尼松潑尼松40mg/d0, 2, 6周時使用周時使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1AZA(激素