梅毒疫苗的研究進(jìn)展.docx

1、綜述*梅毒疫苗的研究進(jìn)展姚玲綜述；曾鐵兵審校(南華大學(xué)病原生物學(xué)研究所，湖南衡陽(yáng)421001)摘要:梅毒是由梅毒螺旋體(Tp)感染所引起的性傳播疾病。梅毒感染可引發(fā)機(jī)體多系統(tǒng)慢性持續(xù)性損害,可垂直傳播，還可明顯增加感染和傳播艾滋病的危險(xiǎn)性。盡管付出相當(dāng)?shù)呐?，但Tp不同尋常的生物學(xué)特征及當(dāng)前梅毒疫苗方法學(xué)的不足嚴(yán)重阻礙了梅毒疫苗的研究進(jìn)程，迄今為止，國(guó)內(nèi)外仍然沒(méi)有切實(shí)有效的疫苗能預(yù)防Tp感染。簡(jiǎn)要介紹了梅毒感染后機(jī)體免疫應(yīng)答特點(diǎn)，綜述了梅毒疫苗的類型及疫苗發(fā)展中可能存在的障礙，并進(jìn)一步提出了今后梅毒疫苗設(shè)計(jì)的新方向。關(guān)鍵詞:梅毒;蒼白密螺旋體;疫苗;外膜蛋白中圖分類號(hào)：377*.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：

2、A文章編號(hào)：1005-5673(2013)01-0065-05ResearchprogressinsyphilisvaccineYAOLing,ZENGTie-bing(InstituteofPathogenicBiology,UniversityofSouthChinatHengyang,Hunan4210011China)Abstract:SyphilisisasexuallytransmitteddiseasecausedbyinfectionwithTreponemapallidum(Tp).Typicallytheorganismistransmittedthroughsexualc

3、ontactorverticallyfromaninfectedmothertoachild,whichcannotonlycausechronicandpersistentdamagetomultipleorgansandsystems,butalsoincreasetheriskofinfectionandspreadofAIDS.Despiteintensiveefforts,theunusualbiologyofT.pallidumandthedrawbacksofthecurrentmethodologyhavehinderedseriouslyprogresstowardsthed

4、evelopmentofasyphilisvaccine.Sofar,bothathomeandabroad,thereisstillnoeffectivevaccinetopreventTpinfection.Thisreviewbrieflydescribestheoverviewofimunitytosyphilis,outlinesthemaintypesofsyphilisvaccineandpossibleobstaclestodevelopmentasyphilisvaccineandproposesnewdirectionsinthedesignofa7Lpallidumvac

5、cine.Keywords:Syphilis;Treponemapallidum;Vaccine;Outermembraneprotein梅毒是由蒼白密螺旋體蒼白亞種(Treponema,pallidumsubspecies,pallidum,Tp)俗稱梅毒螺旋體引起的一種慢性性傳播疾病(Sexuallytransmitteddisease,STD)O在自然界中，人是Tp的唯一宿主。梅毒主要經(jīng)性接觸傳播或母嬰垂直傳播，未經(jīng)治療的成人梅毒一般會(huì)經(jīng)歷一期、二期、潛伏期和三期幾個(gè)階段，三期梅毒可侵犯包括神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和骨骼在內(nèi)的幾乎所有臟器，具有致死性。梅毒易于診斷和治療，且Tp對(duì)一線藥物青霉素收

6、稿日期：2012-10-25;修回日期：2012-11-28基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81273322)；湖南省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(11JJ2044)；湖南省科技廳重點(diǎn)項(xiàng)目(2O1OFJ2OO8)作者簡(jiǎn)介:姚玲(I986-),女，碩士研究生，主要從事梅毒疫苗研究。通信作者：曾鐵兵,副教授，碩士生導(dǎo)師.主要從事梅毒疫苗研究。E-mail：nhdxztb不耐藥，然而，梅毒的感染率和發(fā)病率近年仍呈快速上升趨勢(shì),只有研發(fā)能徹底清除Tp感染、防止梅毒發(fā)生和傳播的疫苗才是最終消除梅毒的根本措施，但迄今卻無(wú)切實(shí)有效的梅毒疫苗問(wèn)世。阻礙梅毒疫苗發(fā)展的主要因素與Tp特殊生物學(xué)性狀密切相關(guān):Tp尚不能體外

7、人工培養(yǎng)，難以獲得大量螺旋體;Tp缺乏能進(jìn)行“敲出”或“敲入”的基因系統(tǒng),因此不能檢測(cè)各基因產(chǎn)物的功能;Tp與典型革蘭陰性細(xì)菌不同的特殊細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如稀有的外膜蛋白，易脆的外膜(易被理化因素破壞)及細(xì)胞壁肽聚糖層特殊位置(覆蓋內(nèi)膜)等。1抗Tp感染免疫特點(diǎn)目前普遍認(rèn)為，人自然感染梅毒后獲得的免疫為有菌免疫，即當(dāng)體內(nèi)存在活Tp才有免疫力，待清除Tp后易被再感染。須注意區(qū)分完全清除體內(nèi)Tp（帶菌免疫）和預(yù)防梅毒（無(wú)菌免疫）是不同的。家兔模型表明，延長(zhǎng)感染時(shí)間（3月）可激發(fā)無(wú)菌免疫。因此，亦有可能在人為控制的情況下激發(fā)人體無(wú)菌免疫。早期研究證明，在感染Tp家兔模型中，被動(dòng)轉(zhuǎn)移免疫血清可預(yù)防或減緩皮損的

8、發(fā)展，這也許表明在梅毒感染過(guò)程中能產(chǎn)生針對(duì)Tp某些部位的抗體，短暫抑制梅毒硬下疳的發(fā)展。此外，特異性抗Tp血清能阻止Tp吸附于培養(yǎng)細(xì)胞表面;在補(bǔ)體存在時(shí)，免疫血清能抑制Tp活動(dòng)。1.1抗體的作用Tp活動(dòng):家兔免疫抗體能體外調(diào)理巨噬細(xì)胞對(duì)Tp的吞噬作用，但這種調(diào)理作用明顯慢于其他細(xì)菌，而且有部分Tp能逃避調(diào)理作用而引起慢性感染。由此可見(jiàn)，抗體在早期阻止Tp粘附上皮細(xì)胞及防止向遠(yuǎn)處組織播散、特異性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬殺傷、最終在清除Tp中發(fā)揮重要作用。1.2T細(xì)胞及活化巨噬細(xì)胞的作用目前普遍認(rèn)為Tp是胞外菌，因此,CD8CTL可能在清除感染部位胞外Tp的意義不大。相反，CDTTh細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,在輔

9、助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體及激活巨噬細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。研究顯示，在感染早期,Tp的清除是Thl細(xì)胞分泌細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞的結(jié)果m，如果過(guò)早轉(zhuǎn)化為Th2型免疫應(yīng)答可能引起巨噬細(xì)胞數(shù)量減少而導(dǎo)致慢性感染【妃。然而，巨噬細(xì)胞的吞噬作用缺乏特異性，僅靠巨噬細(xì)胞難以全部清除大量廣泛播散的Tp,還需要抗體的調(diào)理作用協(xié)助清除Tp。而且Thl型免疫應(yīng)答的極化不利于調(diào)理性抗體的形成，并能引起梅毒免疫病理。因此,可考慮在疫苗中加入Th2極化的佐劑或Th2型細(xì)胞因子以誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，從而完全清除Tp感染。1.3明膜免疫Tp可通過(guò)破損皮膚或穿透完整黏膜引發(fā)感染，疫苗所引發(fā)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)不一定能對(duì)黏膜產(chǎn)生攻擊，黏膜局部產(chǎn)生的S

10、IgA和Thl細(xì)胞對(duì)阻止早期Tp局部感染和清除Tp極其重要。因此,有效的Tp疫苗必須能同時(shí)誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫和黏膜免疫然而目前對(duì)Tp感染的黏膜免疫了解甚少，應(yīng)開展廣泛深入的研究，在疫苗設(shè)計(jì)中予以充分考慮。2梅毒疫苗類型2.1全細(xì)胞疫苗早在20世紀(jì)70年代,Miller等建立家兔感染模型，將經(jīng)y-射線照射滅活的Tp大景反復(fù)靜脈注射兔子體內(nèi)，經(jīng)歷37周獲得了完全保護(hù)，激發(fā)長(zhǎng)期無(wú)菌免疫。但其免疫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、繁瑣且費(fèi)用昂貴，而且不可大量生產(chǎn)全細(xì)胞Tp疫苗。因此,全細(xì)胞Tp疫苗應(yīng)用于人不切實(shí)際，但為今后研發(fā)誘導(dǎo)完全保護(hù)性的梅毒疫苗提供了可行性。2.2減毒活疫苗減毒活疫苗的優(yōu)勢(shì)在于免疫接種一次劑量即可刺激機(jī)體全

11、身性免疫和黏膜免疫。缺乏體外培養(yǎng)系統(tǒng)和仍不明確的Tp基因敲除方法成為發(fā)展Tp減毒活疫苗的最大障礙,可考慮使用與Tp極度相似且對(duì)人不致病的螺旋體代替Tp作為減毒活疫苗的免疫原，但目前還不能證實(shí)替代品能否產(chǎn)生交叉免疫保護(hù)作用，即使有了活疫苗，也不能用于免疫缺陷的人群，如HIV感染者。2.3重組亞單位疫苗重組DNA技術(shù)的發(fā)展使大規(guī)模生產(chǎn)Tp重組蛋白成為可能。重組蛋白安全、易于獲得，將取代全細(xì)胞疫苗和減毒活疫苗，但目前DNA技術(shù)生產(chǎn)重組糖類和脂類抗原仍存在技術(shù)性上的難題。2.3.1外膜蛋白疫苗限制亞單位疫苗研發(fā)速度的關(guān)鍵原因之一是相關(guān)保護(hù)抗原的確定。由于Tp不能在細(xì)胞內(nèi)繁殖,CTL作用甚微，對(duì)其清除主

12、要依賴于特異性抗原活化的Thl細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，以及Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體的特異性調(diào)理吞噬及抗粘附作用等，從而認(rèn)為候選保護(hù)性抗原最可能暴露于完整的Tp表面的抗原,如外膜蛋白。然而,Tp獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)很大程度上限制了Tp外膜蛋白的確定。首先，以冷凍斷裂電子顯微鏡和低溫電子斷層掃描技術(shù)顯示,Tp跨膜外膜蛋白十分稀少；其次,Tp外膜十分脆弱，物理方法處理很容易破壞外膜完整結(jié)構(gòu)從而改變了蛋白的天然位置，采用常規(guī)檢測(cè)方法如免疫電鏡技術(shù)難以確定外膜蛋白的確切位置。而且，基因組分析表明，除了Tp92（TpO326）外,Tp基因組不編碼任何與已知革蘭陰性菌外膜蛋白相似的蛋白目前已對(duì)內(nèi)鞭毛蛋白、4

13、D、Gpd、TmpB、Tp92（Tp0326）、TpN15、TpN47、TprF,TprI、TpO155、TpO483、TpO956、TpO136等10余種假想Tp外膜蛋白的免疫保護(hù)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)m，還有幾種很有希望的候選外膜蛋白疫苗分子的保護(hù)作用正在評(píng)價(jià)中，如Tp0751、TpO453等，這些疫苗免疫分子大多具有一定的保護(hù)性，但迄今為止無(wú)一能誘導(dǎo)完全的保護(hù)作用，可能是與這些假想的外膜蛋白并非真正位于Tp表層有關(guān)。隨著一些新的方法學(xué)的開展，許多以前認(rèn)為位于Tp表面的如TpN47、TpN17、TpN15蛋白被實(shí)際確定位于內(nèi)膜表面，幾種最可能位于Tp外層的Tp92(Tp0326)、Tp0971、Tp

14、rF、TprI、TprK、Tp0136等外膜蛋白，在其外膜表層的位置仍存有爭(zhēng)議而未被真正確定9，需要采用多種更為先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)加以確認(rèn)。確定已發(fā)現(xiàn)和新發(fā)現(xiàn)Tp外膜蛋白是梅毒疫苗研究的首要任務(wù)，也是疫苗研發(fā)的前提和基礎(chǔ)。2.3.2抗粘附疫苗目前普遍認(rèn)為Tp感染宿主細(xì)胞過(guò)程中的第一步是粘附,也是最為關(guān)鍵的一步，抗Tp黏附素的抗體可阻止Tp粘附和(或)播散。體外證實(shí)家兔免疫血清與Tp預(yù)孵育可阻止其吸附培養(yǎng)的宿主細(xì)胞。至今已有多個(gè)潛在Tp外膜蛋白被證實(shí)能吸附宿主細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix,ECM),如TpO155.TpO483C10和Tp0136能結(jié)合宿主纖連蛋白，Tp0751

15、能結(jié)合層黏連蛋白3?。結(jié)合纖連蛋白或?qū)羽みB蛋白在許多病原體致病過(guò)程中是至關(guān)重要的一步。在這四種候選黏附素中，Tp0751證實(shí)能阻止Tp吸附層黏連蛋白，其抗血清能預(yù)防Tp在單層培養(yǎng)細(xì)胞間播散,TpO136免疫家兔能延緩潰瘍發(fā)生但不能阻止感染或皮損形成，而以重組Tp0155和Tp0483免疫家兔卻未顯示出其保護(hù)作用。2.3.3核酸疫苗核酸(DNA)疫苗以其難以比擬的優(yōu)勢(shì)在現(xiàn)代疫苗研究中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。與滅活疫苗和減毒活疫苗相比,DNA疫苗能產(chǎn)生更強(qiáng)更持久的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。迄今為止，核酸疫苗已廣泛應(yīng)用于HIV,5A乳頭瘤病毒:技等疾病的研究。然而,核酸疫苗免疫原性低下大大限制其發(fā)展，選

16、擇合適的核酸疫苗載體和佐劑能顯著提高基因的轉(zhuǎn)染率和基因在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平。國(guó)內(nèi)Zhao等首次將核酸疫苗應(yīng)用于Tp疫苗研究，選用IL-2作為免疫佐劑與Tp92(Tp0326)或Gpd(TpO257)共表達(dá)于真核表達(dá)載體pcDNA3.1(+),用殼聚糖包裹該載體后對(duì)家兔進(jìn)行肌內(nèi)注射，結(jié)果顯示殼聚糖與佐劑的聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高其免疫保護(hù)效應(yīng)l，7-，8o2.3.4非蛋白亞單位疫苗糖類抗原疫苗。已經(jīng)證實(shí)G菌的脂多糖(LPS)和脂寡糖(LOS)表面部分可引發(fā)免疫保護(hù)作用，但Tp和伯氏疏螺旋體(Borrelia6竹gdo決冷)基因組缺乏編碼LPS和LOS的基因，因此LPS和LOS不在Tp疫苗制備的考

17、慮范圍。然而許多病原菌，如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、沙門菌，將其純化的多糖與載體蛋白相結(jié)合能制備高效疫苗。毋庸置疑，蛋白被糖基化修飾將影響到某些表位或者整個(gè)蛋白的免疫原性。原核生物蛋白一般均需進(jìn)行糖基化修飾,Tp具有的糖蛋白也是如此，若能鑒定出Tp的糖基化蛋白，將可有助于制備疫苗激發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)。脂類抗原疫苗。近年來(lái)，脂類抗原被認(rèn)為在感染引起的免疫應(yīng)答中起著重要作用【史，現(xiàn)已確證的大部分脂類抗原為分枝桿菌的細(xì)胞膜或細(xì)胞壁組分，但仍不十分清楚針對(duì)這些抗原的免疫應(yīng)答是否在免疫保護(hù)中具有重要作用。有研究表明，抗Tp單克隆抗體能結(jié)合一個(gè)可能位于Tp表面的磷酰膽堿表位叫，該單抗在補(bǔ)體存在

18、的條件下能殺傷Tpo使用磷酸膽堿全抗原刺激機(jī)體可能會(huì)誘發(fā)自身免疫,因?yàn)樵谒拗髦幸泊嬖谠摽乖搯慰鼓茏R(shí)別的磷酰膽堿表位是Tp所特有的，因此針對(duì)該Tp特異性表位疫苗具有發(fā)展的前景。3梅毒疫苗免疫保護(hù)性的影響因素及疫苗設(shè)計(jì)對(duì)策除了Tp外膜蛋白本身外，抗原構(gòu)象、疫苗分子協(xié)同效應(yīng)、接種策略、佐劑和免疫途徑等也是影響免疫保護(hù)性效果的重要因素。3.1蛋白抗原天然構(gòu)象制備Tp疫苗的主要抗原是外膜蛋白，這些蛋白已經(jīng)過(guò)翻譯后修飾，但E.coll高水平表達(dá)的重組蛋白可能難以精確呈現(xiàn)經(jīng)翻譯后修飾的天然Tp蛋白構(gòu)象。對(duì)于某些抗原而言，蛋白翻譯后修飾對(duì)其免疫原性起到關(guān)鍵作用，尤其是某些蛋白構(gòu)象表位,例如伯氏螺旋體脂質(zhì)

19、分子在非天然蛋白狀態(tài)下無(wú)免疫原性?？梢酝ㄟ^(guò)以下策略使表達(dá)的蛋白更加接近天然狀態(tài)，如選用低水平表達(dá)或低拷貝數(shù)的載體,以防止蛋白包涵體的形成;用天然E.coli外膜蛋白信號(hào)肽序列替代Tp非典型信號(hào)肽序列，使表達(dá)的蛋白定位于外膜,這對(duì)于表達(dá)預(yù)測(cè)具有，桶樣結(jié)構(gòu)蛋白至關(guān)重要。這樣，表達(dá)Tp膜形式蛋白的&功0的整個(gè)外膜可在家兔模型中用于檢測(cè)候選抗原的保護(hù)性。該方法的缺陷是，天然Tp蛋白折疊機(jī)制可能與Ecoll不會(huì)相同，而且外膜不同結(jié)構(gòu)組成可能會(huì)影響蛋白構(gòu)象。雖然目前還不能確定其影響大小，但有學(xué)者利用E.coli外膜蛋白信號(hào)肽序列在載體(pDUMP、pCATCH)中重組表達(dá)螺旋體脂蛋白)，結(jié)果顯示重組蛋白與

20、天然螺旋體蛋白間存有輕微差異。3.2疫苗分子間協(xié)同效應(yīng)采用兩種或兩種以上的免疫原可能具有協(xié)同作用，可以提高其保護(hù)水平。目前在梅毒疫苗研究領(lǐng)域中大多是對(duì)單一免疫原保護(hù)作用進(jìn)行的評(píng)價(jià)，能否可考慮針MttTp的感染特點(diǎn)，如抗粘附、促進(jìn)調(diào)理、激活巨噬細(xì)胞等將Tp抗原保守區(qū)域的多個(gè)具有免疫保護(hù)作用的表位進(jìn)行串聯(lián),設(shè)計(jì)多價(jià)表位疫苗，從多個(gè)環(huán)節(jié)抗感染著手以獲得全面完整性的保護(hù)，有待今后探討。3.3以減毒活菌作為疫苗載體在減毒細(xì)菌中異源表達(dá)Tp蛋白有不少潛在優(yōu)勢(shì):減毒活菌免疫后能激發(fā)黏膜免疫,這可能在梅毒的性傳播過(guò)程中發(fā)揮重要作用；利用減毒腸道病原體也有可能異源表達(dá)具有天然構(gòu)象的蛋白；利用這類病原體局部免疫可

21、能會(huì)剌激產(chǎn)生強(qiáng)烈的、更類似自然感染的免疫應(yīng)答。3.4初免加免的接種策略以DNA初免再加以相同蛋白加強(qiáng)免疫,這種新型序貫免疫策略比傳統(tǒng)的同一類型的抗原或DNA多次免疫更為有效，被認(rèn)為是當(dāng)前最有效的免疫策略以?！，機(jī)制尚不明確，可能采用這種序貫免疫方式能誘導(dǎo)廣泛的體液免疫和細(xì)胞免疫效應(yīng)分子，引發(fā)更為強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答有關(guān)。這種接種策略在國(guó)內(nèi)趙飛駿等所采用的梅毒核酸疫苗接種中顯示比單一DNA或蛋白免疫激發(fā)更為有效的保護(hù)作用。3.5佐劑選擇和免疫途徑佐劑可增強(qiáng)或調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答的類型，如霍亂毒素黏膜佐劑的使用可成功引發(fā)其他病原體的黏膜免疫】。在梅毒DNA疫苗中與目的蛋白抗原共表達(dá)佐劑

22、IL-2能明顯增強(qiáng)Thl型免疫應(yīng)答,7-18,獲得較好的保護(hù)作用。近年來(lái)，菌影(Bacterialghost,BG)作為天然靶向免疫刺激佐劑引起關(guān)注,BG具有強(qiáng)大的外源DNA和外源重組蛋白抗原裝載遞送能力，采用口服、鼻內(nèi)和吸入的黏膜免疫途徑或肌注，都可誘導(dǎo)高水平的黏膜免疫應(yīng)答和引起全身性體液免疫與細(xì)胞免疫應(yīng)答，且能維持持久免疫記憶。目前已被廣泛地用于沙眼衣原體、幽門螺桿菌、HIV等許多病原體的疫苗及佐劑載體可為梅毒疫苗佐劑的選擇提供參考。同樣,免疫途徑也是免疫應(yīng)答類型的影響因素之一，例如足部和背部皮下注射某種特定抗原，其免疫反應(yīng)會(huì)偏向Thl或者Th2型免疫應(yīng)答。因此，在免疫前應(yīng)根據(jù)誘導(dǎo)免疫應(yīng)答

23、的類型，選擇合適的佐劑和免疫途徑。3.6疫苗攻擊模型豚鼠、倉(cāng)鼠、靈長(zhǎng)類和家兔都曾應(yīng)用于Tp感染動(dòng)物模型的研究。豚鼠、倉(cāng)鼠感染Tp需要接種劑量大、但不易感染;靈長(zhǎng)類動(dòng)物作為Tp感染動(dòng)物模型較難以獲得;而家兔因具有對(duì)Tp易感、感染癥狀類似于人的感染且易于觀察等優(yōu)勢(shì)而成為最佳選擇。家兔感染Tp模型與人感染最明顯的不同是,家兔再感染Tp配合抗生素治療能建立完全免疫，而人卻不能。近年來(lái)家兔基因組的序列已明確，為動(dòng)物模型的應(yīng)用提供了極大便利，但目前缺乏家兔種屬特異性免疫試劑。對(duì)梅毒疫苗的研究還比較零散，缺乏一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的Tp抗原制備以及接種與攻擊的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序，這可能對(duì)同一個(gè)免疫保護(hù)分子的保護(hù)性評(píng)價(jià)在不同

24、實(shí)驗(yàn)室間缺乏可比性，這種標(biāo)準(zhǔn)化操作程序亟待建立。4小結(jié)最有希望誘生機(jī)體免疫保護(hù)性的Tp抗原是表面暴露的外膜蛋白。理想的梅毒疫苗應(yīng)能激發(fā)細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，在設(shè)計(jì)梅毒疫苗時(shí)應(yīng)以外膜蛋白為靶位,結(jié)合先進(jìn)的疫苗投遞方法學(xué),如保持抗原天然構(gòu)象、進(jìn)行相關(guān)的蛋白翻譯后修飾、選擇合適的免疫途徑和免疫佐劑等，誘導(dǎo)全身性和局部黏膜的持久免疫以獲得最佳保護(hù)性免疫。梅毒全球流行且缺乏有效公共衛(wèi)生措施阻止該病發(fā)展，有效梅毒疫苗的產(chǎn)生不僅能直接減少梅毒感染和先天梅毒發(fā)病率,而且能間接降低新發(fā)HIV感染的機(jī)率。參考文獻(xiàn)1jHoEL,laikehartSA.Syphilis：usingmodemapproachesto

25、uder-standanolddiseaseJj.JClinInvent,2011,12(121):4584-4592.2 CullenPA,CameronCE.Progresstowardsaneffectivesyphilisvaccine:thepast,presentandfuture:J.ExpertRevVaccines,2006,5(1)：67-80.3 VanVoorhisWC,BarrettLK,KoelleDM,etal.Primaryandsec-ondarysyphilislesionscontainmRNAforThlcytokines.J.InfectDis,199

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