年產2億粒阿莫西林生產車間工藝設計

1、年產2億粒阿莫西林膠囊生產車間工藝設計第十一小組年產2億粒阿莫西林膠囊生產車間工藝設計目錄第一章文獻綜述51.1生產產品的基本情況i1.1.1阿莫西林膠囊的概述51.1.2阿莫西林的劑型41.2生產劑型的基本情況41.2.1膠囊及硬膠囊劑的概況41.2.2硬膠囊劑的特點41.2.3適合制成膠囊劑的藥物51.2.4硬膠囊劑的國內外發(fā)展現狀51.2.5硬膠囊劑的制備61.2.6空膠囊的規(guī)格和質量要求。61.2.7硬膠囊劑的填充81.3硬膠囊劑的GMP車間建設91.3.1制劑GMP車間的基本要求91.3.1.1空氣凈化91.3.1.2人員凈化處理101.3.1.3物料凈化處理101.3.1.4設備的

2、清洗101.3.2工藝設計111.3.3車間布局111.3.4制劑GMP對設備的要求及管理121.4硬膠囊劑的質量評定與包裝121.4.1質量評定121.4.2包裝與貯存13第二章 設計說明書132.1 設計內容132.2 設計原則及依據132.3生產車間布局132.3.1廠址的選擇132.3.2廠區(qū)布局142.3.3廠房設計142.3.4 車間設備14iii2.4生產控制分析142.5車間布置142.5.1車間布置的原則142.5.2車間布置及人流、物流概述152.6生產方案及規(guī)模介紹162.6.1 阿莫西林膠囊162.6.2生產能力162.6.3 生產方法及工藝流程162.6.3.1工藝流

3、程圖162.6.3.2工藝設計要點172.6.4生產制度192.6.5物料計算192.6.5.1計算基準192.6.5.2物料衡算（日工作量）202.6.6主要工藝設備選用說明222.6.6.1選用原則222.6.6.2設備選用222.6.6.3主要設備選型一覽表292.6.7能量衡算302.6.8經濟衡算362.7非工藝過程設計332.7.1空氣凈化設計332.7.2土建設計352.7.2.1土建概述352.7.2.2工藝對內部裝修材料的要求352.7.3環(huán)境保護363、結論37致 謝38 iv第一章文獻綜述1.1生產產品的基本情況1.1.1阿莫西林膠囊的概述通用名稱：阿莫西林膠囊英文名稱：

4、Amoxicillin Capsules 漢語拼音：Amoxilin Jiaonang成份: 本品的主要成份為阿莫西林。性狀：本品內容物為白色至黃色粉末或顆粒?；瘜W名稱：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物結構式：分子式：C16H19N3O5S·3H2O分子量：419.46性 狀：本品為膠囊劑。適應癥：阿莫西林適用于敏感菌（不產內酰胺酶菌株）所致的下列感染：溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。大腸埃希

5、菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染。 溶血鏈球菌、葡萄球菌或大腸埃希菌所致的皮膚軟組織感染。溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。急性單純性淋病。本品尚可用于治療傷寒、傷寒帶菌者及鉤端螺旋體?。话⒛髁忠嗫膳c克拉霉素、蘭索拉唑三聯用藥根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復發(fā)率。藥理毒理：阿莫西林為青霉素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產內酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林

6、通過抑制細菌細胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，可使細菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。用法用量：口服。成人一次0.5g，每68小時1次，一日劑量不超過4g。小兒一日劑量按體重2040mg/Kg，每8小時1次； 3個月以下嬰兒一日劑量按體重30mg/Kg，每12小時1次。腎功能嚴重損害患者需調整給藥劑量，其中內生肌酐清除率為1030ml/分鐘的患者每12小時0.250.5g；內生肌酐清除率小于10ml/分鐘的患者每24小時0.250.5g。 不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉及假膜性腸炎等胃腸道反應。皮疹、藥物熱和哮喘等過敏反應。貧血、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多等。血清氨基轉移酶可輕度增高。 由念珠菌或耐藥菌引起

7、的二重感染。偶見興奮、焦慮、失眠、頭暈以及行為異常等中樞神經系統(tǒng)癥狀。禁忌癥：青霉素過敏及青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。注意事項：1青霉素類口服藥物偶可引起過敏性休克，尤多見于有青霉素或頭孢菌素過敏史的患者。用藥前必須詳細詢問藥物過敏史并作青霉素皮膚試驗。如發(fā)生過敏性休克，應就地搶救，予以保持氣道暢通、吸氧及應用腎上腺素、糖皮質激素等治療措施。 2傳染性單核細胞增多癥患者應用本品易發(fā)生皮疹，應避免使用。3療程較長患者應檢查肝、腎功能和血常規(guī)。 4阿莫西林可導致采用Benedit或Fehling試劑的尿糖試驗出現假陽性。5下列情況應慎用： (1)有哮喘、枯草熱等過敏性疾病史者。 (2)老年人和腎功

8、能嚴重損害時可能須調整劑量。孕婦及哺乳期婦女用藥：動物生殖試驗顯示，10倍于人類劑量的阿莫西林未損害大鼠和小鼠的生育力和胎兒。但在人類尚缺乏足夠的對照研究，鑒于動物生殖試驗不能完全預測人體反應，孕婦應僅在確有必要時應用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能導致嬰兒過敏。（3）兒童用藥： 1.丙磺舒競爭性地減少本品的腎小管分泌，兩者同時應用可引起阿莫西林血濃度升高、半衰期延長。 2氯霉素、大環(huán)內酯類、磺胺類和四環(huán)素類藥物在體外干擾阿莫西林的抗菌作用，但其臨床意義不明。動物用藥：但本品用于數種幼齡動物時，可致關節(jié)病變。貯藏：遮光，密封保存。規(guī)格：0.25g/粒包裝：鋁塑包裝，10粒/板

9、子×2板/盒；鋁塑包裝，10粒/板子×5板/盒； 袋 裝 0.125g 0.25g ?0.5g有效期：36個月執(zhí)行標準：中國藥典2015版。鑒別：1: 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。2:（1）取薄層鑒別項下供試品溶液1ml，加鹽酸羥胺溶液1ml，再加酸性硫酸鐵胺試液1滴，即顯深紅色。 （2）取薄層鑒別項下供試品溶液1ml，加三氯化鐵試液3滴，即顯深橘紅色。 （3）取本品適量（約相當于阿莫西林0.125g），用4.6%碳酸氫鈉溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含阿莫西林10mg的溶液，濾過，作為供試品溶液；取阿莫西林對照品

10、和頭孢唑啉對照品適量，用4.6%碳酸氫鈉溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含阿莫西林10mg和頭孢唑啉5mg的溶液作為系統(tǒng)溶液；取阿莫西林對照品適量，用4.6%碳酸氫鈉溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含阿莫西林10mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（通則0502）試驗，吸取上述3種溶液各2l，分別點于同一塊硅膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸-水（5:2:2:1）為展開劑，展開，晾干，置于紫外燈254nm下檢視。系統(tǒng)溶液應顯示兩個清晰分離的斑點，供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應與對照品溶液主斑點的顏色和位置相同。 1 2兩項，可任選做一項。檢查： ?水分:取本品的內容物，照水分測

11、定法照（通則0832 第一法 1）測定,含水分不超過16.0%。 ?溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水定量稀釋制成每1ml中約含阿莫西林（按C16H19N3O5S計)130g的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在272nm的波長處測定吸光度；另取裝置差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于平均裝量），按標示量加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含130g的溶液，作為對照溶液，同法測定，計算每粒的溶出量，限度為80%，應符合規(guī)定。 ?其他

12、:應符合膠囊劑項下有關的各項規(guī)定（通則0103）1.1.2阿莫西林的劑型阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一種最常用的青霉素類廣譜-內酰胺類抗生素，為一種白色粉末，半衰期約為61.3分鐘。在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達90%。阿莫西林殺菌作用強，穿透細胞壁的能力也強。是目前應用較為廣泛的口服青霉素之一，目前該藥除常見劑型膠囊劑之外已研制出多種不同劑型，如：顆粒劑、分散片、注射劑、干混懸劑等等。1.2生產劑型的基本情況1.2.1膠囊及硬膠囊劑的概況膠囊是一種由各種形狀和型號的硬的或軟的明膠囊殼制成的固體制劑，通常是根據處方將單一成分的藥物和一定數量的賦形劑填充于空膠囊中作為治療藥劑提供給患者

13、使用。硬膠囊劑是指用食物明膠為主要原料的膠液，制成空心的干硬膠囊（分為囊提和囊帽），然后往空隙膠囊中裝填藥物。所包容的藥物可以是粉末也可以是顆粒狀等。1.2.2硬膠囊劑的特點膠囊劑具有下列特點：可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服。    藥物的生物利用度高。膠囊劑與片劑、丸劑不同，制備時可不加粘合劑和壓力，所以在胃腸道中崩解快，一般服后310min即可崩解釋放藥物，呈效較丸、片劑快，吸收好。      提高藥物穩(wěn)定性。如對光敏感的藥物，遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可裝入不透光膠囊中，防

14、護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高其穩(wěn)定性。      能彌補其他固體劑型的不足。如含油量高因而不易制成丸、片劑的藥物，可制成膠囊劑，如將牡荊油制成膠丸劑（軟膠囊劑）。又如服用劑量小，難溶于水，消化道內不易吸收的藥物，可使其溶于適當的油中，再制成膠囊劑，不僅增加了消化道的吸收，提高了療效，并且穩(wěn)定性較好。       可定時定位釋放藥物。如將藥物先制成顆粒，然后用不同釋放速度的包衣材料進行包衣，按所需比例混合均勻，裝入空膠囊中即可達到延效的目的。若需在腸

15、道中顯效者，可制成腸溶性膠囊。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。    1.2.3適合制成膠囊劑的藥物能制成硬膠囊劑的藥物一般具有下列特點：(1)含油量高因而不易制片劑、丸劑的藥物，服用劑量小，難溶于水，消化道內不易吸收的藥物，均可制成膠囊劑，不僅增強了消化道吸收，提高了療效，而且穩(wěn)定性也得到提高。(2)有不適的臭味及苦味； (3)需定時定位釋放的藥物；(4)遇熱不穩(wěn)定的藥物，對光敏感的藥物，可裝入不透光的膠囊中，防止藥物不受空氣中光線、氧和濕氣的作用，從而使藥物的穩(wěn)定性得到提高。下列情況不適合制成膠囊劑藥物的水溶液或乙醇溶液。因能是膠囊壁溶解。易風化的藥物

16、?？梢允鼓z囊壁變軟。吸濕性的藥物。可以使膠囊比變脆。易溶解溶性及小劑量刺激性藥物。在胃中熔解后局部濃度過高刺激胃粘膜。1.2.4硬膠囊劑的國內外發(fā)展現狀硬膠囊劑是目前除片劑之外應用最為廣泛的一種固體劑型。在現代中藥制劑生產中,硬膠囊劑因工藝過程相對簡單,又有服用方便、起效快并能有效地隔離藥物的不良氣味等優(yōu)點,近年來得到了廣泛的應用。目前,硬膠囊劑在國外發(fā)展速度較快,在發(fā)達國家已有廣闊的市場。我國硬膠囊研制隨著先進設備的引進和研制,生產能力和技術水平有了很大提高,生產范圍也從單純西藥制劑向中成藥制劑發(fā)展。國外的硬膠囊充填機生產歷史較長，技術比較成熟，并達到較高自動化水平，代表產品有德國Bosch

17、公司的GKF系列、意大利MG2公司的MG系列以及IMA公司的Zanasi系列，美國ParkDavis公司等的產品。充填機的生產能力從10000150000粒/h不等，產品的可靠性已能適應現代生產的需要。中國膠囊充填機的研制開發(fā)起步較晚，開始時因工藝技術和國內空心膠囊質量不相適應而未獲成功。半自動膠囊充填機由惠陽機械廠和廣州機電工業(yè)研究所與1984年研制成功，以后又相繼研制開發(fā)出ZJT-40型和ZJT-20型全自動膠囊填充機，兩種機型已實現了機電一體化的現代科技水平。 1.2.5硬膠囊劑的制備空膠囊殼的制備1.原材料的要求明膠是空膠殼的主要囊材料。除符合中國藥典規(guī)定外，還應該具有一點的粘度、膠凍

18、力和PH值等。以骨骼為原料制得的骨明膠質地堅硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠富有可塑性，透明度好。為兼顧囊殼的強度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。明膠的黏度和凍力強度是影響空膠囊質量的兩個主要參數，明膠相對分子質量越大，黏度越大，一般明膠的黏度控制在4.3-4.7mP·s，黏度過大，制得的空膠囊薄厚不均，表面也不光滑；黏度過小，干燥所需的時間長，殼太薄而易破損。凍力強度可反應膠的拉力或堅固度，質量越純，含水解產物越少，相對分子質量越大，其凍力強度越高，所制成的空膠囊的拉力與彈性越好。制備空膠殼除了要加入主要原料明膠外，還需加入其它輔料。添加的輔料類型主要有: 增塑劑甘

19、油、山梨醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基羧甲基纖維素鈉、油酸酰胺磺酸鈉等，增加空膠囊的韌性與可塑性。增稠劑瓊脂等，減小流動性、增加膠凍力。遮光劑2%3%的二氧化鈦。著色劑食用色素等，為美觀和便于識別。防腐劑尼泊金等，防止霉變。2.空膠囊的制備空膠囊殼生產一般由具有GMP認證的膠囊生產企業(yè)來完成。目前普遍采用栓模法生產。其制備流程為：溶膠蘸膠(制胚)干燥拔殼切割整理等六個工序，主要由自動化生產線完成。生產溫度1025，相對濕度35%45%。為方便識別，可在空膠囊殼上印字。1.2.6空膠囊的規(guī)格和質量要求空膠囊呈圓筒形，分上下配套的兩節(jié)，即帽和體，兩者有各自的凹槽和鍥形，緊密套合成一體。按內容積大小，從

20、大到小可分為：000、00、0、1、2、3、4、5共8種，常用的規(guī)格是0-4號。 膠囊型號00000012345容積/ml1.370.950.680.500.370.300.210.13由于藥物的填充量多用于容積的控制，而藥物的密度、晶型和顆粒大小等不同，所占的容積也不同，故應按藥物劑量所占的實際體積來選用相應的空膠囊。5號膠囊不好處理及自動化充填，常作為新藥試驗的劑型，在臨床上進行毒性和劑量大小的研究。在研究過程中發(fā)現型號為000的膠囊因為太大而使患者無法吞咽，因此，該型號或更大型號的膠囊主要用于獸藥?？漳z囊的理化指標如下：嗅味 應無臭無味輕捏囊帽、囊體 不得破裂黏度mm2/s 60崩解時限

21、 min 10干燥失重% 12.517.5重金屬% 0.005As % 0.0001SO2 % 0.02灰分/% 透明膠囊 2.0 半透明膠囊 3.0 不透明膠囊 5.0空膠囊的微生物檢查：雜 菌 個/克 1000霉 菌 個/克 100大腸桿菌 不得檢出活 螨 不得檢出1.2.7硬膠囊劑的填充硬膠囊劑的填充首先要根據藥物的性質、密度、顆粒、容積的不同選擇合適的空膠囊，其次是通過制成混合細粉、細顆粒對膠囊內藥物進行處理。然后對處理好的藥物選擇合適的填充方法進行填充。常見的藥物的填充方法主要有：手工填充（玻璃板法）將藥物粉放置玻璃板上鋪上一層，將囊身節(jié)口處插入粉末反復數次至填滿，稱重至規(guī)定重量，在

22、囊帽口上沾上40%乙醇套上囊身，用紗布包起擦拭除去粘附的藥粉，再放置于噴有液體石蠟的毛巾上擦拭打光，即得。機械填充 流程：空膠囊供給 排列 校正方向 空膠囊帽體分開 藥物填入 殘品剔除 帽體套和成品排出。硬膠囊填充應注意的問題：投入要計入定量損耗量。劑量小，毒、麻藥，輔料稀釋成一定倍數填充。引濕，共熔藥物加稀釋劑混勻后填充。浸膏粉，保持干燥的情況下填充。揮發(fā)油用吸收劑吸附后填充。 對膠囊填充完了之后，就要對其膠囊進行封口。對于平口的空膠殼，只要在套和處封上一條明膠液并烘干即可，而對于鎖口的，囊帽囊身套上帽口收縮即咬合鎖口。最后，就是除去膠囊外面的粉末并進行打光。1.3硬膠囊劑的GMP車間建設

23、1.3.1制劑GMP車間的基本要求GMP車間的基本要求：實現空氣凈化、人員凈化、物料進出凈化、設備運行的清潔，車間內的配備內容包括生產、動力、維修、管理、生活福利、空調凈化、除塵等。 1.3.1.1空氣凈化口服制劑通常的潔凈度為D級，而膠囊屬于固體口服制劑中的一種，因此其潔凈度也為D級。空氣凈化的方式分為：全室凈化、半室凈化、局部凈化、潔凈隧道和潔凈管道，目前技術上發(fā)展比較成熟的是前三種凈化處理方式，兩種凈化混合的模式也是常用的方式。全室凈化。這種方式適合于工藝設備高大，數量很多，且室內要求相同潔凈度的場所。但是這種方式投資大、運行管理復雜、建設周期長、采用集中凈化空調系統(tǒng)，在整個房間內造成具

24、有相同潔凈度環(huán)境的凈化處理方式。局部凈化。適合于生產批量較小或利用原有廠房進行技術改造的場所。目前應用最廣泛的是全室凈化和局部凈化相結合的處理方式，這是潔凈技術發(fā)展中產生的凈化方式，它既能保證室內具有一定潔凈度，又能在局部區(qū)域實現高潔凈度環(huán)境，從而達到既滿足生產對高潔凈度環(huán)境的要求。潔凈隧道。兩條層流工藝區(qū)和中間的亂流操作活動區(qū)組成隧道行潔凈環(huán)境的凈化處理方式叫潔凈隧道。這也是全室凈化與局部凈化相結合的典型，是目前推廣采用的凈化技術。潔凈管道。把需要超高潔凈度級別（如A級或B級）的生產工藝線，放在與室內空氣環(huán)境隔絕的管道中的凈化處理方式，叫潔凈管道。這種方式要求工藝生產必須是自動化的，高效過濾

25、器必須是以0.1M塵粒為標準才能實現超高潔凈度。1.3.1.2人員凈化處理人是潔凈室中最大的污染源，要達到生產環(huán)境所需的空氣潔凈度，人員的凈化十分必要。進入潔凈室的工作人員必須經過一系列的凈化程序，應循序漸進，合理規(guī)劃，避免污染已清潔部分，造成不必要的浪費。1.3.1.3物料凈化處理GMP對藥品的原輔料、包裝材料生產均做了相應的規(guī)范要求，進入潔凈室（區(qū)）的原輔料、包裝材料必須有一定程序的物凈措施，物料凈化工藝包括脫包、傳遞和傳輸。脫外包包括采用吸塵器或清掃的方式清除物料外表面的塵粒，污染較大，故脫外包應設在潔凈室外側。在脫外包間與潔凈室（區(qū)）之間應該設置傳遞窗（柜）間或緩沖間，用于清潔后的原輔

26、料、包裝材料和其他物品的傳遞。傳遞窗（柜）兩邊的傳遞門，應有連鎖裝置防止同時被打開，應密封性好并易于清潔。傳遞窗（柜）的尺寸和結構，應滿足傳遞物品的大小和重要需要。物料出口處應設置氣閘室和傳遞窗（柜），以保證潔凈區(qū)域的潔凈度和正壓。傳送帶是傳送物料的另一種形式，由于傳送帶自身的粘塵代菌和帶動空氣造成對潔凈室的污染，所以傳送帶不能通過級別不同的潔凈區(qū)，必須以切換的方式將一邊傳送帶上的物料轉移到另一邊傳送帶上。1.3.1.4設備的清洗根據生產企業(yè)的設備要求易于清洗，尤其在更換品種時，應對所有的設備和管道及使用過的容器按規(guī)定拆洗和清潔。設備的清洗規(guī)程應按照下面的原則進行。根據品種不同制定明確的清洗方

27、法和清洗周期；對于工藝流程中關鍵設備的清洗應驗證；清洗過程和清洗后檢查的有關數據要有明確的記錄并保持；無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅局，并標明滅菌日期，必要時還應進行微生物驗證。經滅菌的設備應在三天內使用；有些可移動的設備可以移到清洗區(qū)清洗滅菌，方便操作。1.3.2工藝設計流程設計與車間布置并列為決定車間質量的關鍵設計之一，它決定車間技術是否先進，經濟上是否合理，所生產的產品的質量保證措施是否可靠。所以，生產方法確定后，流程設計首先要考慮是操作方式是連續(xù)還是間歇。按GMP要求，保持環(huán)境的潔凈，設備應密封，有條件者實現連續(xù)化、自動化、聯動化、操作。這樣不僅占地面積小，散濕、散熱少

28、，也可減少重要污染源與人員的數量，同時提高了勞動生產率，有利于產品質量的提高。對于硬膠囊劑等固體口服制劑，單機自動化已較普遍，但由于產量規(guī)模較難與其他相關設備平衡，物料輸送及進料方式難以連線，所以國內實現整線聯動較少，但單機的連續(xù)自動化程度某些設備已相當成熟。對于制劑生產，實現自動化、連續(xù)化、聯動化和密封化生產時防止交叉污染、人為污染的質量保證措施，也是GMP實施的重要內容。所以在新的工程建設和技術改造中，需淘汰落后的傳統(tǒng)工藝，以無污染、節(jié)能低噪聲的先進設備所取代，不能再高搞低檔次、低水平的簡單重復。進行的生產工藝必須有精良的裝備作保證，也必須有高素質的操作者來使用，因此，作為設計人員，必須了

29、解新工藝，熟悉新設備，這樣才能從根本上解決污染大、能耗高的低水平重復建設問題。1.3.3車間布局硬膠囊劑車間布置是一項以GMP為準則，按生產工藝流程要求，確定全部設備在平面和空間中的位置，相應地確定廠房或框架的結構形式的創(chuàng)造性構思活動過程。車間布置也為土建、采暖、通風、電氣、自控、給排水等專業(yè)的設計提供依據。為保證生產出來的藥品具有安全性，每一個設計人員必須深刻領會和掌握GMP的內容及具體要求，是設計建成的車間廠房能夠滿足對藥品安全性的需要。同時，還應考慮所選用的設備、所選擇的流程，所確定的布局是否符合GMP要求，符合經濟合理的要求，滿足操作、生產所需的空間，滿足生產及設備所需能量的要求，符合

30、崗位潔凈等級、溫濕度、散熱、散濕、除塵量的要求，根據選用設備的幾何尺寸、安裝要求，對車間的建筑、結構，如層高、跨度、柱距、通風、采光提出明確的要求。布置目的是對廠房所使用的設備排列做出合理的安排，對車間今后生產正常進行，產品的質量及對經濟指標，特別是基建費用有重大影響，它關系到整個車間的命運。不合理的不知會給整個生產管理造成困難，給安全造成隱患，給維修造成困難，導致人流物流紊亂，造成交叉污染，增加動力消耗，增加建筑、空調凈化費用和其它安裝費用，所以設計平面布置方案時，除與車間的有關人員詳細磋商外，要反復全面考慮，多征求一件，密切與非工藝專業(yè)設計人員協商，使之更加完善。1.3.4制劑GMP對設備

31、的要求及管理GMP對設備的要求除了設備的設計應符合生產工藝要求外，最重要的原則是設備應能防止交叉污染，設備本身不影響產品的質量，并便于清潔和維護。設備的設計和布局能使產生差錯的危險減至最低限度。生產設備應與所采用的工藝及生產的產品相適應，設備的性能技術指標符合設計標準，新設備安裝后，應進行試車和必要的驗證。設備的放置在潔凈室應該有足夠的空間而不擁擠，不因設備放置的不合理而造成差錯的發(fā)生和不利于清潔維修。設備的清洗時GMP重要的規(guī)定內容之一。防止交叉污染的另一重要措施是設備應易于清洗，某些部分應能夠拆卸。設備清洗應制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內容的清潔規(guī)程。對于生產

32、中所用的容器，使用后應立即清洗，也應制定清洗規(guī)程，對設備的清洗記錄。與藥物直接接觸部分設備的表面是惰性的，不與藥物各成分發(fā)生化學反應、合成作用或吸附作用。設備不應因密封套泄露、潤滑油滴造成產品的污染。洗凈后的設備應放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應檢查是否符合潔凈的要求。用于生產和檢驗的儀表、儀器、量器等的適應范圍和精密度應有規(guī)定，定期校正并有記錄。所有設備均有使用，清潔狀態(tài)標志標簽。不合格或不使用的設備不放在生產區(qū)內。設備應有設備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設備驗證還應有驗證記錄。1.4硬膠囊劑的質量評定與包裝1.4.1質量評定硬膠囊劑的質量主要從下列幾個方面進行評定外觀膠囊劑應整潔，不得有粘結、變

33、形或破裂現象，并應無異臭。硬膠囊劑的內容物應干燥、疏松、混合均勻。水分硬膠囊劑內容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。裝量差異每粒裝量與標識裝量相比較，應在規(guī)定范圍以內，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍。崩解時限膠囊劑作為一種固體制劑，通常應作崩解度、溶出度或釋放度檢查， 除另有規(guī)定外，應符合規(guī)定。 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢查崩解度。藥物的定性與定量按中國藥典或其他規(guī)定的標準和方法進行。微生物限度按中國藥典微生物限度檢查法檢查應符合規(guī)定。1.4.2包裝與貯存包裝材料的選擇由膠囊劑的囊材性質所決定。一般應選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數小的塑料容器和

34、泡罩式包裝。膠囊劑一般貯存于溫度小于25、相對濕度不超過45%的干燥陰涼處，密閉貯藏。第二章 設計說明書2.1 設計內容題目：2億/年阿莫西林硬膠囊車間工藝設計包括硬膠囊膠囊生產車間的布局設計，人物流向圖、潔凈區(qū)圖、車間設備布置平面圖等。2.2 設計原則及依據本工程在設計過程中按照藥物制劑工藝及設備選型、藥品生產質量管理規(guī)范（2015年版）、制藥生產設備應用與車間設計、藥品GMP文件化教程、藥品生產驗證指南（2010年版）、硬膠囊制備工藝和設備應用、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范、建筑設計防火規(guī)范、建筑給水排水設計規(guī)范、建設項目的環(huán)境保護規(guī)定、工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準、工業(yè)企業(yè)采暖通風與空氣調節(jié)設計規(guī)范

35、、建筑電氣設計規(guī)范等國家有關的法令、法規(guī)進行設計。2.3生產車間布局2.3.1廠址的選擇根據GMP對廠址的要求，該廠設于自然環(huán)境好、衛(wèi)生條件好的郊區(qū)，且此地遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠（如化工廠、染料廠及屠宰廠等）、貯倉、堆場等有嚴重空氣污染、水質污染、振動和噪音干擾的區(qū)域。由于此主導風向的走向為西北方向，故在其主導風向的上風側選了一塊地，且該地周圍水、電、排污、公共服務條件等較好。2.3.2廠區(qū)布局廠區(qū)的總體布局按GMP要求，即生產，行政，生活和輔助生產區(qū)的總體布局合理，不得相互妨礙。2.3.3廠房設計廠房設計按生產工藝所要求的潔凈級別進行合理布局，同一廠房

36、及相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。2.3.4 車間設備本工程生產車間設備均選用真實的國內先進資料設備。設備圖： 2.4生產控制分析車間生產區(qū)內設置中間檢測崗位（質檢），主要負責生產過程中的中間品的理化分析?？刂频膮涤校涸o料的異物、細度，黏度劑濃度、溫度、水分，中間品和成品的含量，成品的崩解時限、裝量差異，包裝封口、標簽、說明書、裝箱單、印刷內容等。2.5車間布置2.5.1車間布置的原則根據上產性質和發(fā)展規(guī)劃，結合總圖布置，特定如下車間布置原則：車間布置在滿足工藝生產、GMP、安全、防火等方面的有關標準和規(guī)范條件下盡可能做到人、物流分開，工藝路線通暢、物流路線短捷不返流。若無特殊工藝要求

37、，一般固體制劑車間生產類別為丙類，耐火等級為二級。潔凈區(qū)潔凈級別為D級，溫度18-26，相對濕度45%-65%,潔凈區(qū)設紫外燈，內設置火災報警其系統(tǒng)及應急照明設施。制劑車間人流、物流企業(yè)入口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相吻合，交通運輸方便。由于固體制劑發(fā)塵量較大，其總圖位置不影響潔凈級別較高的生產車間等。2.5.2車間布置及人流、物流概述車間布置如布置圖所示根據廠區(qū)總體布置原則，本綜合制劑車間位于廠區(qū)主體建筑西側。車間為單層建筑物，長60m，寬20m，高6m，車間西側為洗衣間、中檢區(qū)、機修間、次品間、男女廁所等輔助區(qū)。生產人員統(tǒng)一從南側的大門進入車間，通過男、女更衣室更換統(tǒng)一的工作服后進行消毒，然

38、后進入生產區(qū)。車間東側緊鄰原輔料庫，有利于物料的運輸。車間分為原料處理稱量區(qū)、制粒干燥區(qū)、整粒總混區(qū)、中間存放區(qū)、膠囊填充區(qū)、拋光區(qū)、滅菌區(qū)、內外包裝生產區(qū)、倉庫、留樣區(qū)及輔助區(qū)域。輔助區(qū)域包括具存放區(qū)、配電室、檢驗中心等。這些模塊式區(qū)域根據建筑物平面布置以及生產工藝流程順序布置。本車間的物料，包括原輔料及包裝材料等，來自東西兩側的倉庫。每天按照生產計劃領料后，通過潔凈通道進入生產區(qū)。原輔料及包裝材料分別存放在原輔料存放區(qū)和內外包材料存放區(qū)。成品通過物流走廊進入緊鄰的倉庫存放。生產人員均由車間南側門廳進入，通過更衣室更換上車間統(tǒng)一的工作服后，進入各自的工作崗位。在潔凈區(qū)域操作的生產人員則在潔凈

39、區(qū)人員入口處換鞋、脫外衣、穿潔凈工作服、消毒并經緩沖間進入。2.6生產方案及規(guī)模介紹2.6.1 阿莫西林膠囊功能主治：適用于敏感菌所致的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、下呼吸道感染、急性單純性淋巴病。規(guī)格：0.25g2.6.2生產能力硬膠囊劑：年產2億粒。2.6.3 生產方法及工藝流程 2.6.3.1工藝流程圖原輔料篩分粉碎混合稱重、配料濕法制粒干燥整粒檢驗總混空心膠囊裝膠囊拋光鋁箔、PVC鋁箔、PVC鋁塑包裝鋁塑包裝裝盒、裝箱 D級潔凈區(qū)小盒、標簽、紙箱成品入庫 一般生產區(qū) 2-1圖 硬膠囊劑的制備工藝流程 2.6.3.2工藝設計要點1、原輔料準備、稱量物料應先經緩沖區(qū)脫去外包裝，再經適

40、當的外清處理后，才能進入備料室。稱量后原料和輔料需要單獨存放。稱量室內應設有除塵裝置。稱量區(qū)域相對其他區(qū)域為負壓。條件許可宜優(yōu)先采用稱量柜。2、粉碎粉碎主要是借助機械力將大塊固體物料粉碎成適宜程度的過程，破壞物料之間的內聚力來達到粉碎的目的。粉碎的最主要目的是為了使藥物混合均勻，易于制粒，有助于藥物的溶解和吸收，從而提高了生物利用度。3、篩分藥物經過粉碎后，粉末有粗有細，大小不均勻，不利于進一步制粒，需要進行分離以適應要求。篩分的目的是使藥物與輔料混合均勻，易于進一步制粒。篩分后可以直接制成成品，也可以用于進一步的混合工序。4、混合藥物與輔料按處方稱取后需經過進行多次混合，才能保證藥物與輔料混

41、合均與，混合均勻的好壞對藥品質量和外觀都有影響。保證藥物與其他輔料均勻有易于制粒，特別是對有毒性的藥物和小劑量的藥物。總混機四周必須設置圍護欄桿并與總混機的電機連鎖，保證安全。5、制粒除少數結晶性藥物或有些不穩(wěn)定的特殊藥物需要直接填充外，大多數藥物都需先制成顆粒在進行填充。制粒的原理是將粘合劑加入到物料中制成濕顆粒，或者通過機械壓力將粉末壓成緊密的塊狀物，在粉碎制成事宜的顆粒的過程。制粒間設備較多，高低不一，設計時可通過合理布置、控制房間層高來節(jié)約空調能量。必須按照藥物的不同性質，設備條件等情況合理地選擇輔料制成粗細松緊適合的顆粒，以利于進一步填充。6、干燥在大生產中干燥的目的是原輔料的除濕。

42、濕物料的形狀、大小、料層薄厚、水分的結合方式均會影響干燥速率。常用的干燥設備有：流化床干燥器、噴霧干燥器、真空干燥器、微波真空干燥器等。7、整粒整粒的目的是對濕物料中的大塊物料進行分離，以利于物料的填充。8、灌裝灌裝按照機械化的程度分為以下四種設備。全自動膠囊填充機 是指將硬膠囊及藥粉直接放入機器上的膠囊貯桶后，不需要人工加以任何輔助動作，填充機即可自動完成填充藥粉，制成膠囊劑。此外，機器上還帶有剔除未曾撥開和填充的藥粉的膠囊、清潔囊板等功能的輔助設施。半自動膠囊填充機半自動化適用于生產批量小的品種。需要人工的協助才能完成。小型膠囊填充機是由膠囊帽排列機、膠囊體排列機和鎖口機組成。手動膠囊填充

43、板是由有機玻璃或塑料制成的，根據膠囊型號不同，板孔大小不同制成的。9、拋光膠囊劑的拋光機作為輔助的設備主要起凈化膠囊的作用，由于膠囊劑制成成品后周圍會有許多藥粉粒，需要清除囊殼外的粉末并對其進行拋光處理，這樣可以使膠囊光潔美觀。10、包裝包裝的目的是使膠囊即便與儲存和運輸。包裝分為內包裝和外包裝，一般常用鋁塑包裝機、外包裝常用紙盒包裝機。鋁塑包裝受熱出異味，故要有有效地排風措施。應設置獨立的標簽打印室，標簽必須專柜存放，專人管理。2.6.4生產制度工作日：300天； 生產班次：單班制生產方式：間歇式2.6.5物料計算 2.6.5.1計算基準 年工作日：300天 生產班次：單班制 生產方式：間歇

44、式 年產量：2億粒 日產量：2.0×108粒/300天=66.67萬粒/天 規(guī)格：0.25g/粒 （按C16H19N3O5S計）包裝材料：鋁塑包裝 10粒/板×2板/盒×200盒/箱物料和包裝材料的計算分別按表2-1表2-2數據為依據 表2-1制劑工段各工序損耗率序號工序物料名稱總損耗率（5%）1粉碎干物料2篩分干物料3制粒濕顆粒4干燥濕顆粒5整粒干燥劑6填充顆粒劑7拋光膠囊劑表2-2包裝材料損耗率序號包裝材料名稱損耗率（%）1空心膠囊殼5%2PVC5%3鋁箔5%4小盒2%5中盒2%6大箱2% 表2-3包裝材料的尺寸型號長（mm）寬（mm）高（mm）體積（mm&#

45、179;）小盒1057525196875中盒77125248048紙箱10565805460002.6.5.2物料衡算（日工作量）1、制劑工序各工序日物料量消耗成品量=實際1天的產量=實際日66.67萬粒阿莫西林膠囊：其規(guī)格為0.25g/粒，日產量為66.67萬粒故，阿莫西林的日產量=0.25g/粒×66.67萬粒166.67kg 拋光、充填按總體損耗5%計算： 166.67kg÷0.95=175.44kg 按 8h/日（工作時間）=175.44kg/8=21.93kg 篩分 篩分后的干物料=175.44kg 制粒 制粒的濕顆粒=175.44kg 干燥 干燥的濕顆粒=175

46、.44kg 整粒 整粒干顆粒=175.44kg 填充 66.67÷8h=8.33萬粒 66.67÷12h=5.56萬粒 共計每小時： 板： 8h（工作時間） 8.33萬粒/10=8330板 小盒： 8330/2=4165盒 中盒： 4165/20=208.25盒 箱： 208.25/10=20.825箱 2、包裝材料的衡算 包裝材料：鋁塑包裝 10粒/板×2板/盒×200盒/箱 包裝材料的衡算： 10×2×200=4000粒/箱 年產： 2億粒/4000粒=5萬箱 鋁箔（每箱成品需150mm型0.42kg） 年損耗5% 理論年需求量：

47、5萬箱×0.42kg/箱=21000kg 實際年需求量：21000kg÷0.95=22105.26kg PVC(每箱成品需要150mm型2.02kg) 年損耗5% 理論年需求量：5萬箱×2.02kg/箱=101000kg 實際年需求量：101000kg÷0.95=106315.8kg 空心膠囊（每箱成品需150mm型1.01kg） 年損耗5% 理論年需求量：5萬×1.01kg/箱=50500kg 實際年需求量：50500kg÷0.95=53157.9kg 合格證：（1張/箱） 年損耗2% 理論年需求量：5萬×1張=5萬張 實

48、際年需求量：5萬÷0.98=51020 說明書：（1張/盒） 年損耗2% 理論年需求量：2億÷2÷10=1000萬張 實際年需求量：1000萬÷0.98=1020.4萬張 小盒： 年損耗2% 理論年需求量：2億÷2÷10=1000萬盒 實際年需求量：1000萬÷0.98=1020.4萬盒 中盒： 每20個小盒裝一個中盒， 年損耗2% 理論年需求量：1000萬÷20=50萬個 實際年需求量：50萬÷0.98=51.02萬個 紙箱： 年損耗率2% 理論年需求量：5萬箱 實際年需求量：5萬箱÷0.98

49、=5.1萬箱 包裝材料衡算型號年損耗%理論年需求量實際年需求量鋁箔521000kg22105.26kgPVC5101000kg106315.8kg空心膠囊550500kg53157.9kg合格證25萬張51020張說明書21000萬張1020.4萬張小盒21000萬盒1020.4萬盒中盒250萬個51.02萬個紙箱25萬箱5萬箱 輔料輔料（按每粒計）日需量（理論）總需量（理論）損耗率日需量（實際）總需量（實際）二氧化硅5.93933.53g1.18t54140.56g1.24t羧甲淀粉鈉10.57000.35g2.1t57368.79g2.21t硬脂酸鎂1.81200.06g0.36t5126

50、3.22g0.38t阿莫西林每粒含0.25g，總需量50t，損耗率5阿莫西林原料藥（純度99）需要50÷0.95÷0.9953.1633t膠囊裝填損耗忽略（膠囊殼裝入膠囊板里）2.6.6主要工藝設備選用說明2.6.6.1選用原則滿足產能要求。與工藝流程各環(huán)節(jié)的其他設備效率匹配。設備性能穩(wěn)定，生產產品質量穩(wěn)定。能夠滿足車間布局合理的標準，包括使用方便、易于清洗、維護方便、安全性能好。購買價格合理，運行費用、維護費用較低；符合勞動保護、環(huán)境和節(jié)能要求。符合GMP要求，需經過設備驗證2.6.6.2設備選用 （1）粉碎機高速萬能粉碎機是對原料進行粉碎所選用的設備，市場上粉碎機種類很

51、多，考慮到設備的綜合利用，選用SF130高速萬能粉碎機。機身材質為不銹鋼。日處理量：120-280kg,計劃日產量為173kg，結合設備實際生產能力，設計生產能力為25kg/h,每日工作時間為八小時。設備名稱SF130高速萬能粉碎機產地規(guī)格型號生產能力外形尺寸重 量功 率粉碎細度（目）機身材質上海隆拓儀器設備有限公司SF130高速萬能粉碎機15-35kg/h50*40*160cm160kg1.5kw20-140304不銹鋼上海隆拓儀器設備有限公司 價格：6300元（2） 干燥箱FZG-8低溫真空干燥箱是對原輔料進行脫水干燥所選用的設備，市場上干燥箱種類很多，考慮到藥品原輔料的特殊性，不選用高溫干燥或烘干干燥等干燥設備。綜合考慮生產能力及價格，選用FZG-8低溫真空干燥箱。機身材質為不銹鋼，計劃日產量為173kg，結合設備實際生產能力，設計生產能力為25kg/h,每日工作時間為八小時。 價格：25000元 設計產能：25kg/h設備名稱FZG-8低溫真空干燥箱產地規(guī)格型號生產能力工作室尺寸外形尺寸