腦缺血后內(nèi)源性激活神經(jīng)干細(xì)胞的機(jī)制研究

1、    【關(guān)鍵詞】  腦缺血；神經(jīng)發(fā)生；調(diào)節(jié)     腦缺血再灌注損傷發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制的研究，一直是近年來(lái)神經(jīng)科學(xué)的研究熱點(diǎn)。腦缺血后，神經(jīng)細(xì)胞由于缺血、缺氧，細(xì)胞膜上的離子泵及細(xì)胞膜的通透性受到影響，造成神經(jīng)細(xì)胞水腫、壞死。腦內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞（，）在多種因素的作用下通過(guò)增殖、遷移、分化三個(gè)過(guò)程，可以填補(bǔ)和部分修復(fù)壞死的腦組織，使神經(jīng)功能部分恢復(fù)，本文就腦缺血后激活內(nèi)源性NSC機(jī)制作一綜述。   腦缺血被激活的NSC 成年動(dòng)物腦中神經(jīng)細(xì)胞的再生發(fā)生在兩個(gè)區(qū)域：其中一個(gè)位于側(cè)腦室壁的腦室下層（，），

2、該區(qū)可產(chǎn)生新的內(nèi)源性神經(jīng)元，并沿嘴側(cè)遷移路徑（，）遷移至嗅球（，）；另一區(qū)域?yàn)楹ｑR齒狀回（，）的顆粒下層（，），的干細(xì)胞可發(fā)育形成新的顆粒細(xì)胞。腦缺血可激活及內(nèi)的MC。等以標(biāo)記（溴脫氧尿苷，是脫氧尿苷的擬似物，在有絲分裂的期，整合入，故陽(yáng)性細(xì)胞表示新生成的）結(jié)合免疫、組織化學(xué)方法觀察腦缺血對(duì)的增殖和分化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦缺血后雙側(cè)大腦半球和的增殖最為明顯。這表明內(nèi)源性具有修復(fù)神經(jīng)功能缺損的能力。等采用局灶腦缺血模型，周后發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較對(duì)照組增加倍，周后的增殖細(xì)胞分化為幼稚神經(jīng)元，周后的幼稚神經(jīng)元發(fā)育成熟。這表明內(nèi)源性具有修復(fù)神經(jīng)功能缺損的能力。   腦缺血后神經(jīng)再生的過(guò)

3、程 腦缺血后神經(jīng)再生可分為增殖、遷移、分化三個(gè)階段。等用沙土鼠制作腦缺血模型，以，唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，神經(jīng)核抗原和膠質(zhì)纖維蛋白分別作為神經(jīng)細(xì)胞增殖、遷延、分化的標(biāo)志。結(jié)果顯示，腦缺血后首先激活和的，促進(jìn)其發(fā)生增殖并在再灌注后其增殖達(dá)到高峰；然后是增殖細(xì)胞的遷移，增殖的在唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的作用下經(jīng)遷移至，而增殖的細(xì)胞則遷移至顆粒細(xì)胞層；最后，增殖細(xì)胞發(fā)生分化。的遷移至嗅球后分化成為神經(jīng)元，并不斷發(fā)育成熟，參與嗅神經(jīng)再生，而的遷移至顆粒細(xì)胞層后向神經(jīng)元分化，新生神經(jīng)元參與海馬神經(jīng)元的再生。這三個(gè)過(guò)程約需要個(gè)月。   腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)元激活的機(jī)制 各種細(xì)胞因子，黏附分

4、子都能影響的增殖、遷移和分化，腦缺血后的活化與多種因素有關(guān)。 .  興奮性氨基酸  興奮性氨基酸是腦缺血病理生理過(guò)程中重要的毒物，而受體（甲基天門冬氨酸受體）拮抗劑可減少腦梗死的體積。王細(xì)林等將大鼠采用傳統(tǒng)線栓法做成大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型，實(shí)驗(yàn)組大鼠腹腔注射（受體拮抗劑），通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)標(biāo)記大鼠、及梗死皮質(zhì)周邊區(qū)，注射后第、檢測(cè)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，實(shí)驗(yàn)組在、，、及梗死灶周邊較對(duì)照組明顯增多，顯示在的作用下，有較多的分化成前體細(xì)胞，即表達(dá)中間絲蛋白的細(xì)胞。等通過(guò)對(duì)大鼠的研究認(rèn)為可增加大鼠海馬齒狀回胸腺嘧啶核苷的合成而促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生。在腦缺血中，受體拮抗劑

5、內(nèi)源性激活機(jī)制不明，可能是因?yàn)椋海ǎ┠X缺血后，受體拮抗劑通過(guò)抑制興奮性氨基酸毒性，促進(jìn)增殖，且降低+濃度，維持+的體內(nèi)平衡，刺激，抑制細(xì)胞凋亡，使順利通過(guò)有絲分裂增殖分化，而不至于凋亡夭折；（）腦缺血后，受體拮抗劑可調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子（）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（），尤其使海馬區(qū)，的表達(dá)增高，而腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子可促進(jìn)敏感的前體細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化，受體拮抗劑通過(guò)改變腦內(nèi)微環(huán)境而內(nèi)源性激活增殖、分化。但等發(fā)現(xiàn)可以完全阻斷局灶腦缺血后的增殖，其機(jī)制可能是因?yàn)槠湟种屏四承┥L(zhǎng)因子的表達(dá)。另外興奮性氨基酸對(duì)正常狀態(tài)下與腦缺血時(shí)的的作用不同，正常沙土鼠應(yīng)用將促進(jìn)海馬齒狀回增殖，而對(duì)腦缺血的卻具有抑制其增

6、殖的作用。興奮性氨基酸受體拮抗劑對(duì)腦缺血后增殖究竟是促進(jìn)還是抑制，還有待進(jìn)一步研究。 .  堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（）  具有促進(jìn)有絲分裂、趨化、誘導(dǎo)分化的作用。正常情況下，以微量分布于大腦、垂體、下丘腦等處，海馬皮層、中腦、紋狀體和小腦的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)存在其受體。腦缺血后，早期可觀察到的表達(dá)增加，其促進(jìn)的增殖和分化，機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（）誘導(dǎo)、促進(jìn)神經(jīng)元前體細(xì)胞細(xì)胞核有絲分裂增加：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠皮下注射后，、胸腺嘧啶的合成增加，提示增加細(xì)胞核合成，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，腦室內(nèi)注射也表現(xiàn)出同樣的結(jié)果；（）對(duì)抗興奮性氨基酸的毒性，抑制的激活；（）調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白

7、基因，血小板凝血酶敏感蛋白（）基因，特異性成骨細(xì)胞因子（）基因和細(xì)胞因子誘導(dǎo)核蛋白的表達(dá)。鈣調(diào)蛋白參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞多種細(xì)胞分化的進(jìn)程，基因、基因和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的核蛋白均參與神經(jīng)元增殖分化再生的過(guò)程。 .  表皮生長(zhǎng)因子（）    反應(yīng)性存在于成年期內(nèi)，外源性可直接促進(jìn)其增殖和分裂。佘劍等觀察到腦皮質(zhì)梗死后腦室內(nèi)注入外源性，梗死灶同側(cè)內(nèi)顯著增殖。而陽(yáng)性神經(jīng)元并無(wú)增多反映出并不能或極少促進(jìn)從遷移的向神經(jīng)元分化，不能有效重建神經(jīng)元功能網(wǎng)絡(luò)，而僅能通過(guò)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增生加速梗死灶恢復(fù)。 .  轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（） 

8、 等把注射到健康大鼠腦內(nèi)，幾天后發(fā)現(xiàn)的增殖。將注射到黑質(zhì)紋狀體損傷的大鼠腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)遷移到損害區(qū)，并分化為多巴胺能神經(jīng)元。 .  促紅細(xì)胞生成素（）  腦缺血后缺氧可誘導(dǎo)升高，受體在區(qū)存在表達(dá)，向大鼠腦室內(nèi)注射可促使區(qū)遷移到嗅球的細(xì)胞增多，而抗體則減少上述遷移的細(xì)胞數(shù)量。王淑麗等用治療中風(fēng)大鼠，顯著提高了神經(jīng)功能的恢復(fù)。 研究發(fā)現(xiàn)治療增加了腦血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（）的水平。 .  炎癥和凋亡對(duì)神經(jīng)再生的影響  炎癥機(jī)制對(duì)缺血后神經(jīng)元的再生也有促進(jìn)作用，乙酰水楊酸可以減少腦缺血后的增殖

9、。等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用胱冬酶通路抑制劑可降低齒狀回凋亡的發(fā)生，同時(shí)可增加該區(qū)增殖細(xì)胞的數(shù)量。   問(wèn)題與展望 腦缺血后激活及內(nèi)的通過(guò)增殖、遷移和分化等個(gè)階段，出現(xiàn)在梗死灶周圍，但大部分最終轉(zhuǎn)變?yōu)樾切湍z質(zhì)細(xì)胞，僅小部分轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元，因此對(duì)修復(fù)神經(jīng)元無(wú)實(shí)際意義。所以內(nèi)源性并不能完全修復(fù)腦缺血后神經(jīng)功能的損傷。進(jìn)一步弄清向神經(jīng)元分化和實(shí)現(xiàn)腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)元增殖修復(fù)受損腦組織的機(jī)制，對(duì)治療腦缺血后引起的各種疾病有著極其重要的意義。 【參考文獻(xiàn)】   劉尊敬，劉運(yùn)海缺血性腦損傷神經(jīng)再生相關(guān)研究卒中與神經(jīng)疾病，（）： ，（）： ，（）： ，（）： 黃艷君腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生及其調(diào)節(jié)中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，（）： 王細(xì)林，曾慶杏，陳迎春受體拮抗劑對(duì)腦缺血后成年大鼠內(nèi)源性激活的實(shí)驗(yàn)研究中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，（）： ，（）： ，（）： 王衛(wèi)東，江文堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與