國內外潔凈區(qū)標準等級

1、1國內外潔凈區(qū)標準探討國內外潔凈區(qū)標準探討國外標準回顧國外標準回顧現(xiàn)有標準的誤區(qū)現(xiàn)有標準的誤區(qū)標準執(zhí)行中的問題標準執(zhí)行中的問題2英制標準中把英制標準中把1立方英尺中直徑立方英尺中直徑0.5m 的的微粒數(shù)作為潔凈級別的級別，微粒數(shù)作為潔凈級別的級別，100級，指每級，指每立方英尺中的粒子數(shù)有立方英尺中的粒子數(shù)有100個。個。1米米 = 3.28英尺英尺1米米3 = 35.29英尺英尺3 公制級別以立方米中微粒對數(shù)命名，如公制級別以立方米中微粒對數(shù)命名，如M3.5相當于英制中的相當于英制中的100級級級別、定義及概念級別、定義及概念3潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統(tǒng)對照表潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統(tǒng)對照表

2、aWHO（GMP）美國美國（209E）美國美國（習慣分類）（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D4USP28 引用了引用了 209E、ISO對潔凈級別劃分標準對潔凈級別劃分標準范圍范圍級級 別別 名名 稱稱 0.5m電電子子工工業(yè)業(yè)國際制國際制(公公)美國慣用美國慣用(英英)粒子數(shù)粒子數(shù) /m3粒子數(shù)粒子數(shù)/ ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31 00028.3制制藥藥工工業(yè)業(yè)M3.51003

3、 530100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 000353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100 000M710 000 00028 30005USP28 對制藥業(yè)潔凈級別標準表對制藥業(yè)潔凈級別標準表區(qū)域區(qū)域級別級別浮游菌浮游菌CFU/m3表面菌表面菌*手套手套*衣服衣服*關鍵區(qū)關鍵區(qū)M3.5 100 3 3 3 5100 3 3 3 5控制區(qū)控制區(qū)M5.5 10 000 20 5 10 地地 10 20控制區(qū)控制區(qū)100 000 100表中均為動態(tài)；關鍵區(qū)指標包

4、括地面；表中均為動態(tài)；關鍵區(qū)指標包括地面；* *接觸碟或擦拭法接觸碟或擦拭法 24-30cm24-30cm2 26關鍵區(qū)關鍵區(qū) 指無菌產品、已滅菌容器和密封件所暴露的指無菌產品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。環(huán)境區(qū)域。在關鍵區(qū)域內，應采用高效過濾器對使用點在關鍵區(qū)域內，應采用高效過濾器對使用點以層流以層流方式送風方式送風，風速應足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情風速應足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況下，風速在況下，風速在 27 m/min (1 20 ) ，即，即0.45 m/S (1 20 )就已足夠就已足夠 。如作業(yè)易產生粉塵或設備構造干擾層流，則風速還如作業(yè)易產生粉塵或設備構造干擾層流，則

5、風速還需加大。需加大。FDA 87 無菌生產指南，無菌生產指南，04-09新版（摘錄）新版（摘錄）7從以上資料可以看出以下幾點從以上資料可以看出以下幾點:潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在209E 及及ISO標準中，均無風速、換氣次數(shù)及微生物指標標準中，均無風速、換氣次數(shù)及微生物指標美國制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標準收載入美國制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標準收載入USP 在在2004年年9月無菌工藝指南中有層流的要求月無菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標外，對關鍵作業(yè)區(qū)除懸浮粒子及微生物指標外，對關鍵作業(yè)區(qū)有有氣流組織風速氣流組織風速的要求的要求懸浮粒子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求懸

6、浮粒子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求也要求對沉降菌進行監(jiān)控也要求對沉降菌進行監(jiān)控美國的潔凈度標準美國的潔凈度標準8歐盟歐盟 GMP 2002 微粒指標微粒指標 *A級風速為：級風速為：0.36-0.54m/s（指導值）（指導值）級別分動態(tài)及靜態(tài)；級別分動態(tài)及靜態(tài)；5m ：5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定11WHO GMP-2002 說明說明-1生產作業(yè)結束，在無操作人員在場情況下，經生產作業(yè)結束，在無操作人員在場情況下，經15

7、-20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應達到表中的靜態(tài)標準。達到表中的靜態(tài)標準。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應當保持表應當保持表2中的中的A級動態(tài)標準級動態(tài)標準灌裝時，產品本身產生的粒子或液珠會使灌裝灌裝時，產品本身產生的粒子或液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是可點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是可以接受的。以接受的。 12WHO GMP-2002 說明說明-2 A級區(qū)：高風險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進行各級區(qū)：高風險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進行各種無菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作

8、區(qū)應均勻送風，種無菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為風速為0.45 20m/s（指導值）。（指導值）。 B、C、D換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內的設備和換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內的設備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次次/小時，通常應使用合適的高效過濾器并有良好的小時，通常應使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。氣流方式。 指標中用指標中用0.5-5.0m，因接近，因接近5m的大微粒占的比例小，的大微粒占的比例小，雖然對數(shù)量級上影響不大，總體上說還是低于歐洲標雖然對數(shù)量級上影響不大，總體上說還是低于歐洲標準

9、。準。13級別級別b空氣樣空氣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時小時c接觸碟接觸碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度14a) 強調動態(tài)監(jiān)控，標準與產品質量直接相關強調動態(tài)監(jiān)控，標準與產品質量直接相關b) 關鍵區(qū)關鍵區(qū)(高風險區(qū)高風險區(qū))有風速及氣流組織要求有風速及氣流組織要求c) 對關鍵作業(yè)采用雙重安全措施對關鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級級d) 歐盟和歐盟和WHO指南中無菌藥品生產企業(yè)實際執(zhí)指南中無菌藥品生產企業(yè)實際執(zhí)行標準行標準-關鍵區(qū)微生物不超

10、關鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實是不其實是不得檢出。得檢出。國際國際GMP規(guī)范對潔凈度要求的特點規(guī)范對潔凈度要求的特點15潔潔 凈凈 級級 別別塵粒數(shù)塵粒數(shù) / 立方米立方米微生物最大允許數(shù)微生物最大允許數(shù) 0.5m 5mCFU /立方米立方米CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 時時 )100 級級3 50005110 000 級級350 0002 0001003100 000 級級3 500 00020 00050010300 000 級級10 500 00060 0001000100015我國百級標準采用了國際標準中我國百級標準采用了國際標準中B B級（亂流百級）的限度級（亂流百

11、級）的限度但沒有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設計規(guī)范中提到）但沒有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設計規(guī)范中提到）16規(guī)范規(guī)范98不足處不足處 標準不如標準不如1992年的明確，年的明確，98年修訂時，年修訂時， 層流、風速層流、風速及及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了， 使高風險作業(yè)的要求變使高風險作業(yè)的要求變得不很明確。得不很明確。 層流標準采用了國際上層流標準采用了國際上B級的限度。我國級的限度。我國98版將國際上版將國際上B級指標（動態(tài)），級指標（動態(tài)）， 作為百級的標準（靜態(tài)），與作為百級的標準（靜態(tài)），與WHO GMP相差比較大。相差比較大。 不少企業(yè)以高效送風替代層流，

12、標準一再降低不少企業(yè)以高效送風替代層流，標準一再降低 規(guī)范規(guī)范對對SVP，不要求層流保護，不要求層流保護 孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制極孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制極為不利。為不利。17對平面布局影響大的條款對平面布局影響大的條款-A無菌操作區(qū)中的水池及地漏無菌操作區(qū)中的水池及地漏WHO GMP 1992 無菌藥品附錄無菌藥品附錄17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations

13、are carried out.意：意：無菌操作區(qū)應避免設置水池及地漏無菌操作區(qū)應避免設置水池及地漏歐盟歐盟GMP 1997無菌產品附錄第無菌產品附錄第26款中規(guī)定：無菌操款中規(guī)定：無菌操作區(qū)禁止設置水池及地漏作區(qū)禁止設置水池及地漏現(xiàn)行版歐、美標準，現(xiàn)行版歐、美標準，禁止設置水池及地漏禁止設置水池及地漏此條款不適用于可最終滅菌產品此條款不適用于可最終滅菌產品18對平面布局影響大的條款對平面布局影響大的條款-2在過大、過復雜更衣室的同時在過大、過復雜更衣室的同時許多設計不分無菌控制萬級及非無菌控許多設計不分無菌控制萬級及非無菌控制萬級制萬級混淆了無菌及非無菌控制區(qū)的界限混淆了無菌及非無菌控制區(qū)的

14、界限降低了標準降低了標準增大了污染的風險增大了污染的風險浪費了投資浪費了投資19送風速度和換氣次數(shù)送風速度和換氣次數(shù)q 達到動態(tài)潔凈度標準，須一定的條件達到動態(tài)潔凈度標準，須一定的條件q 換氣次數(shù)換氣次數(shù)，單位：，單位： 次次/小時小時 總送風量總送風量房間體積房間體積 q 風速，風速，層流要求層流要求 0.45 （120%）米）米/秒秒q 折算折算-比較比較 二者有級別差異（次頁）二者有級別差異（次頁）20層流與高效送風的效果比較層流與高效送風的效果比較v 設高效過濾器的面積為設高效過濾器的面積為1平方米，從送風口到被保平方米，從送風口到被保護面的距離為護面的距離為2.5米，按送風速度米，按

15、送風速度0.45米米/秒計秒計v 每小時的送風量所相當?shù)膿Q氣次數(shù)每小時的送風量所相當?shù)膿Q氣次數(shù) 0.45米米/秒秒3600秒秒1平方米平方米=1620立方米立方米 1620m3（1m22.5m）= 648 次次/小時小時v 亂流亂流100級，一般級，一般30-50次次/小時小時即可即可v 不少企業(yè)以高效送風替代層流是沒有理由的不少企業(yè)以高效送風替代層流是沒有理由的v SVP灌裝取消層流也是不安全的灌裝取消層流也是不安全的21DOP （鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3m,3500個個/升升) 檢查過濾介質、密封墊是否有泄漏檢查過濾介質、密封墊是否有泄漏操作方法：操作方法：過濾器額定風速下，在過濾器入口處導入每升空過濾器額定風速下，在過濾器入口處導入每升空氣中含氣中含80100微克的微克的DOP氣溶膠，然后使用一氣溶膠，然后使用一只適當?shù)臏y光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，只適當?shù)臏y光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于采樣速度不得低于0.3m3 /min。掃描整個過濾表。掃描整個過濾表面及框架，探頭位置距