糖尿病腎病的診治進展

1、糖尿病腎病的診治進展糖尿病腎病的診治進展糖尿病腎病是一個綜合征糖尿病腎病是一個綜合征 持續(xù)白蛋白尿持續(xù)白蛋白尿 高血壓高血壓 進行性腎功能減退進行性腎功能減退 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高概概 述述發(fā)病機制發(fā)病機制v多個系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性多個系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性 v持續(xù)性高糖持續(xù)性高糖v腎臟血流動力學改變腎臟血流動力學改變v細胞因子，生長因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)細胞因子，生長因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)v氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激: Oxidative Stress高血糖高血糖細胞外液 血漿和系膜蛋白糖基化 膜選擇性腎血流量增生增生水份(細胞間液)基底膜增厚微量白蛋白尿微量白蛋

2、白尿超濾過超濾過腎臟超負荷糖尿病腎病的發(fā)病機理糖尿病腎病的發(fā)病機理010203040506070809010011001234567YearsGFR (ml/min)I 型 (n=16)II 型 (n=16)Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.糖尿病腎病的進展速率糖尿病腎病的進展速率基線時蛋白尿基線時蛋白尿 500 mg/24 小時和平均小時和平均 S Cr 為為1.0 mg/dl2022年3月8日星期二6時39分41秒6終末期腎臟病累計率(%)05101520253002468101214161820診斷為蛋白尿后的年數(shù)2型

3、糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.診診 斷斷需綜合分析，全面評價，主要包括：需綜合分析，全面評價，主要包括：v臨床臨床v病理病理v免疫病理分析免疫病理分析v并發(fā)癥并發(fā)癥臨床診斷臨床診斷* 晨尿白蛋白晨尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g作為檢測微量白蛋白尿作為檢測微量白蛋白尿的篩選方法的篩選方法* 微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)* 30%的的型糖尿病腎病病人可沒有視網(wǎng)膜病變型糖尿病腎病病人可沒有視網(wǎng)膜病變* 20%糖尿病腎病病人可同時有原發(fā)性腎小球疾病，糖尿病腎病病人

4、可同時有原發(fā)性腎小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而無視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢糖尿病病人有白蛋白尿而無視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢* 、期糖尿病腎病伴有紅細胞管型、白細胞或白細胞期糖尿病腎病伴有紅細胞管型、白細胞或白細胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎相關(guān)性腎病，亦需腎活檢。病，亦需腎活檢。vDM病史數(shù)年（常在病史數(shù)年（常在610年以上）年以上）v出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或或30300mg/24h） v24小時白蛋白總量是金指標，隨機尿樣應(yīng)作白蛋白小時白蛋白總量是金指標，隨機尿樣應(yīng)作白蛋白/肌肌酐比值

5、酐比值(ACR)vACR意義相當于意義相當于AER，敏感性，敏感性90，特異性，特異性84，閾，閾值：男性值：男性 2.5mg/mmol；女性；女性 3.5mg/mmol 早期糖尿病腎病的診斷早期糖尿病腎病的診斷vT1DM：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。80確診確診vT2DM：出現(xiàn)尿蛋白，合并典型神經(jīng)病變，特別是：出現(xiàn)尿蛋白，合并典型神經(jīng)病變，特別是體位性低血壓，有利診斷體位性低血壓，有利診斷 vT2DM：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷 腎影縮小相對出現(xiàn)晚腎影縮小相對出現(xiàn)晚 高血壓難控制且對鹽特別敏感高血壓難控制且

6、對鹽特別敏感 貧血出現(xiàn)較早貧血出現(xiàn)較早 DN鑒別診斷鑒別診斷腎淀粉樣變性:偏振光顯微鏡下剛果紅染色呈紅綠色膜增生性腎炎:有結(jié)節(jié),常見不等量的系膜細胞插入呈雙軌樣改變肥胖相關(guān)性腎病:無結(jié)節(jié)性病變輕鏈沉積病:有結(jié)節(jié),血清中存在異常單克隆免疫球蛋白DN鑒別診斷鑒別診斷v DN合并腎臟病變，可能是合并腎臟病變，可能是DN或或NDRD NDRD（腎活檢證實）比例（腎活檢證實）比例1085，平均，平均2030（ T1DM 5 ； T2DM 30 ） 病理種類十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病病理種類十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病理類型，在歐洲以理類型，在歐洲以MN常見，在亞洲以系膜增常見，在亞洲以系膜增殖性腎

7、炎和殖性腎炎和IgA腎病常見；繼發(fā)性腎病，如腎病常見；繼發(fā)性腎病，如LN、HBP、HSPN、RA（淀粉樣腎病）等也可見（淀粉樣腎?。┑纫部梢奃N鑒別診斷鑒別診斷v NDRD臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 明顯血尿及管型，病史10年 突然出現(xiàn)大量蛋白尿，但腎功能良好且DM病情穩(wěn)定者 突然出現(xiàn)腎功能急驟惡化，特別是無持續(xù)性蛋白尿者 病史10年，出現(xiàn)腎臟病變而無視網(wǎng)膜病變 血清型膠原水平增高不明顯2型糖尿病腎活檢指征型糖尿病腎活檢指征* 病史小于病史小于5年年* 無視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變無視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變2型糖尿病伴微量白蛋白尿型糖尿病伴微量白蛋白尿* 正?；蚪咏Ｕ；蚪咏?41%（其中（其中59%無視

8、網(wǎng)膜病變）無視網(wǎng)膜病變）* 間質(zhì)病變間質(zhì)病變 33%* 典型糖尿病腎病典型糖尿病腎病 26%5353例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果（KIKI，19991999，5252（S63S63）：）：S40S40）2型糖尿病伴蛋白尿、無視網(wǎng)膜病變型糖尿病伴蛋白尿、無視網(wǎng)膜病變* 糖尿病腎病糖尿病腎病 69%* 非糖尿病腎病（腎炎）非糖尿病腎?。I炎） 13%* 腎小球正常腎小球正常 18%從人口統(tǒng)計學、臨床和實驗資料無法區(qū)分從人口統(tǒng)計學、臨床和實驗資料無法區(qū)分9393例腎活檢結(jié)果（例腎活檢結(jié)果（KIKI，20002000，5858：19191919）2型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征

9、、無視網(wǎng)膜病變無視網(wǎng)膜病變* 典型糖尿病腎病典型糖尿病腎病 22%* 糖尿病腎病合并非糖尿病腎病糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 28%* 非糖尿病腎病非糖尿病腎病 49%7676例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86)(Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86)2型糖尿病伴腎病綜合征型糖尿病伴腎病綜合征* 糖尿病腎?。ㄌ悄虿∧I?。⊿cr 148-526umol/L） 28%* 糖尿病腎病合并非糖尿病腎病糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 50% （IgA腎病、紫癜腎）腎病、紫癜腎）* 非糖尿病腎病非糖

10、尿病腎病 22% （膜性腎病、微小病變各（膜性腎病、微小病變各2例）例）1818例腎活檢結(jié)果（資料來源同上）例腎活檢結(jié)果（資料來源同上）電鏡：早期診斷電鏡：早期診斷DN的主要手段的主要手段v 基底膜增厚基底膜增厚v 系膜基質(zhì)增多系膜基質(zhì)增多v 足突融合足突融合v 無電子致密物沉積無電子致密物沉積免疫熒光v 常見常見IgG、纖維蛋白、白蛋白在腎小球、纖維蛋白、白蛋白在腎小球毛細血管壁上呈線樣沉積，有時還可見毛細血管壁上呈線樣沉積，有時還可見其他免疫球蛋白及補體成分其他免疫球蛋白及補體成分v 有無白蛋白同時沉積是鑒別要點有無白蛋白同時沉積是鑒別要點 糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險因素糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的

11、危險因素高血壓高血壓蛋白尿蛋白尿肥胖肥胖HbAIc高脂血癥高脂血癥吸煙吸煙基因多態(tài)性基因多態(tài)性高血壓高血壓*1型糖尿病主要是舒張壓升高。型糖尿病主要是舒張壓升高。1型糖尿病型糖尿病10年時高血壓發(fā)生率年時高血壓發(fā)生率5%，20年年30%，40年年70%。無糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。無糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。伴蛋白尿者血壓明顯高于無蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。伴蛋白尿者血壓明顯高于無蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。*2型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時40%已有高血壓，且半數(shù)已有高血壓，且半數(shù)無白蛋白尿。無白蛋白尿。*血壓高與血壓高與GFR下降速度密切

12、相關(guān)（下降速度密切相關(guān)（MDRD研究），血壓越低下降研究），血壓越低下降速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳遞至腎小球內(nèi)。遞至腎小球內(nèi)。*自主神經(jīng)病變，自主神經(jīng)病變，24h內(nèi)血壓變動較大內(nèi)血壓變動較大*降血壓沒有最低值（閾值）。血壓與效果之間非降血壓沒有最低值（閾值）。血壓與效果之間非“J”曲線。血壓曲線。血壓低時生活質(zhì)量好。低時生活質(zhì)量好。0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者

13、 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出)Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均動脈壓平均動脈壓 (mm Hg)GFR 下降下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05對對2型糖尿病腎病超過型糖尿病腎病超過3年的研究結(jié)果年的研究結(jié)果控制血糖控制血糖確定強化血糖控制是否會降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生 評價各種治療方法對治療2型糖尿病的相對效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍(僅肥胖病人)的

14、治療5102名新診斷的無癥狀2型糖尿病人入選，4209名被隨機進行治療，平均隨訪11年設(shè)計目的病人英國前瞻性糖尿病研究英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)v 微白蛋白尿發(fā)生率下降33%v 臨床蛋白尿發(fā)生率下降56%v 微血管并發(fā)癥下降35%UKPDS后續(xù)研究結(jié)果后續(xù)研究結(jié)果Stratton：HbAc1從5%升到11%的模型分析vMI患病率增加2倍v微血管患病率增加10倍糖尿病預(yù)防計劃（糖尿病預(yù)防計劃（DPP) v二甲雙胍 850mg Bid 1073例 對照組 1082例 v平均隨訪2.8年v與對照組相比，發(fā)生DM危險性下降31%糖尿病控制與并發(fā)癥的研究糖尿病控制與并發(fā)癥的研究 (DCCT)目的

15、 研究血糖控制對1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展 的影響設(shè)計 病人被隨機分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素 (多次注射、滴注泵）并進行血糖監(jiān)測的強化 治療組病人 1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年N Engl J Med.1993; 329:977-986.DCCT: 強化血糖控制強化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進展降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進展 并發(fā)癥 危險性下降(%) 可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85(一級預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進展 54 39-66(二級預(yù)防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中臨床腎病* 60 38-74* 除外

16、了開始時就患有臨床期腎病的病人, N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37DCCT研究還顯示嚴格控制血壓使微量白蛋研究還顯示嚴格控制血壓使微量白蛋白尿的發(fā)生率降低白尿的發(fā)生率降低39%，白蛋白尿的發(fā)生率降低，白蛋白尿的發(fā)生率降低54%。但在一級預(yù)防中仍有但在一級預(yù)防中仍有16%，二級預(yù)防中有，二級預(yù)防中有26%發(fā)生微量白蛋白尿，且后果在發(fā)生微量白蛋白尿，且后果在3年后出現(xiàn)，年后出現(xiàn)，說明還需要其他措施。說明還需要其他措施。血糖控制的目標值血糖控制的目標值v空腹血糖 FPG 6mmol/Lv餐后2h血糖PPG7.8mmol/Lv糖化血紅蛋白HbA1C5.5mmol/L 51%v TG2.0mol/L 41%v LDL-C4.2mmol/L 73%v HDL0.9mmol/l 38%Ian Hamilton-Craig 澳大利亞調(diào)脂治療目標（調(diào)脂治療目標（ADA）vLDL-C 1.15mmol/L（男） 1.40mmol/L（女）vTG1.7mmol/LvTC5.2mmol/L 藥物治療藥物治療v降低降低LDL-C 首選首選: HMG-CoA 還原酶抑制劑還原酶抑制劑(他汀類他汀類) 次選次選: 膽堿結(jié)合樹脂或非諾貝特膽堿結(jié)合樹脂或非諾貝特v提高提高HDL-C, 降低降低