伊伐布雷定在心衰治療中研究進(jìn)展

1、伊伐布雷定在心衰治療中研究進(jìn)展目錄 2014中國(guó)心衰診療指南更新要點(diǎn) 伊伐布雷定概述 伊伐布雷定治療心衰大規(guī)模臨床研究 展望2014中國(guó)心衰診療指南更新要點(diǎn) 1、提出心衰基本治療方案從黃金搭檔（ACEI和受體阻滯劑）轉(zhuǎn)變?yōu)椤敖鹑恰保ˋCEI、受體阻滯劑加醛固酮受體拮抗劑） 2、醛固酮受體拮抗劑適用人群擴(kuò)大至所有伴有癥狀（NYHA 級(jí)） 3、推薦應(yīng)用單純減慢心率的藥物伊伐布雷定NYHA級(jí)慢性HF-REF患者明確適用的藥物 可改善預(yù)后的藥物（1）ACEI（，A）；（2）受體阻滯劑（，A）；（3）醛固酮拮抗劑（，A）；（4）ARB（，A）；（5）伊伐布雷定：（a，B），替代用于不能耐受受體阻滯劑的

2、患者（b，C） 可改善癥狀的藥物（1）利尿劑（，C）（2）地高辛（a，B）2014中國(guó)心衰指南推薦內(nèi)容 適應(yīng)癥：適用于竇性心律的HF-REF（左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心衰）的患者。使用ACEI/ARB、-阻、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，心律仍然70次/min，LVEF35%，并持續(xù)有癥狀（NYHA 級(jí)），可再加用伊伐布雷定。（a,B級(jí)） 應(yīng)用方法：起始劑量2.5mg、bid.，根據(jù)心律調(diào)整劑量，最大劑量7.5mg、bid.慢性HF-REF（ NYHA級(jí)）藥物治療流程有充血癥狀/體征利尿劑+ACEI（或ARB）+受體阻滯劑仍為NYHA級(jí)，LVEF45%ACEI(或ARB)+受體阻

3、滯劑無(wú)充血癥狀/體征仍為NYHA級(jí)，LVEF35%加醛固酮受體拮抗劑仍為NYHA級(jí)，LVEF35%，竇性心率70次/min加伊伐布雷定加地高辛概述 伊伐布雷定（ivabradine）由法國(guó)制藥商施維雅（Servier）開(kāi)發(fā)，商品名為Procoralan，該藥于2005年獲歐盟批準(zhǔn)用于穩(wěn)定型心絞痛（stable angina）的對(duì)癥治療，并于2012年獲歐盟批準(zhǔn)用于伴有心率過(guò)快的慢性心臟衰竭（HF）患者的治療。與受體阻滯劑相比，伊伐布雷定不影響房室傳導(dǎo)，無(wú)負(fù)性肌力作用伊伐布雷定藥理作用靜息狀態(tài)下，竇房結(jié)P細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，能夠自發(fā)地產(chǎn)生緩慢和舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產(chǎn)生下一個(gè)動(dòng)作電

4、位。自發(fā)舒張期去極化由4個(gè)離子通道協(xié)同產(chǎn)生：Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If通道是由超極化激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，它決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，因此它控制著連續(xù)動(dòng)作電位的間隔。伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏電流If選擇性抑制劑，以劑量依賴的方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。由于心率減慢。舒張期延長(zhǎng)，冠脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。A:心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位B:竇房結(jié)P細(xì)胞動(dòng)作電位大規(guī)模臨床研究 BEAUTIFUL研究 2008 ESC（減慢心率對(duì)于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果) SHIFT研究 2010 ES

5、C（伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局） SIGNIFY研究 2014 ESC（伊伐布雷定治療冠脈疾病獲益研究） BEAUTIFUL研究 BEAUTIFUL 2008 ESC（減慢心率對(duì)于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果) BEUTIFUL研究背景 伊伐布雷定的問(wèn)世,使得直接評(píng)價(jià)單純減慢心率對(duì)心血管?。–VD）預(yù)后的影響成為可能，并能回答-受體阻滯劑治療CVD的益處究竟源于減慢心率還是抑制交感神經(jīng)活性。 若減慢心率能帶來(lái)臨床獲益,應(yīng)將心率減慢到何種程度才能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率？ BEAUTIFUL研究?jī)?nèi)容 目的：評(píng)價(jià)應(yīng)用伊伐布雷定減慢心率對(duì)降低冠心病合并左室收縮功能不全患者

6、心血管死亡率和發(fā)病率的作用。 對(duì)象：10917例穩(wěn)定性冠心病伴EF40%的左心功能不全的患者，隨機(jī)分配用伊伐布雷定5 mg治療組（根據(jù)病情可增加至7.5 mg，bid.）（5479例）和安慰劑組（5438例）。所有患者在此基礎(chǔ)上均維持合適的傳統(tǒng)治療，約87%患者同時(shí)使用-受體阻滯劑。平均隨訪19個(gè)月。BEAUTIFUL研究?jī)?nèi)容 主要復(fù)合終點(diǎn)：CVD死亡、AMI住院、新發(fā)HF或HF惡化住院 。 結(jié)果：伊伐布雷定治療6、12、24個(gè)月后能使患者心率分別減慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定組與安慰劑組相比,主要終點(diǎn)和其他預(yù)定的次要終點(diǎn)(包括死亡、HF和冠脈終點(diǎn))事件發(fā)生率均無(wú)顯著差異。然而

7、, 對(duì)于心率70次/分的冠心病合并左室收縮功能不全的患者,伊伐布雷定治療可降低次要終點(diǎn)事件(致死性和非致死性MI以及冠脈血運(yùn)重建)發(fā)生率 。BEAUTIFUL研究啟示 對(duì)于高危CHD合并心功能不全患者, 伊伐布雷定能單純減慢心率平均達(dá)6次/分以上, 但該藥并不能降低各種心血管事件發(fā)生率, 這與-受體阻滯劑治療能顯著改善預(yù)后的結(jié)果截然不同。兩項(xiàng)大型研究分析提示, -受體阻滯劑將心率減慢810次/分, 可降低HF患者心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)30%40%。顯然上述臨床益處并不能完全用-受體阻滯劑減慢心率的作用來(lái)解釋,藥物對(duì)增高的交感神經(jīng)活性的抑制作用可能更為關(guān)鍵。 BEAUTIFUL研究啟示 受體阻滯劑是

8、治療CHD不可動(dòng)搖的基石。對(duì)于CHD合并心功能不全的患者,單純減慢心率的藥物(如伊伐布雷定)不能替代-受體阻滯劑,但在-受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。與安慰劑相比,伊伐布雷定的不良反應(yīng)較少,大多數(shù)患者的不良反應(yīng)表現(xiàn)為無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩。BEAUTIFUL研究啟示 BEAUTIFUL研究發(fā)現(xiàn),與基線心率70次/分的患者相比,心率70次/分的患者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著增加。對(duì)于心率70次/分的CHD合并心功能不全患者,若患者尚未接受-受體阻滯劑治療,首先應(yīng)考慮給予-受體阻滯劑;若患者已接受受體阻滯劑治療,應(yīng)積極穩(wěn)妥地將該藥加量;若患者無(wú)法應(yīng)用或僅能小劑量應(yīng)用-受體阻滯劑,可考慮給予

9、伊伐布雷定治療。 SHIFT研究 SHIFT 2010 ESC（伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局）SHIFT的研究?jī)?nèi)容 目的：評(píng)價(jià)在目前指南推薦治療的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的預(yù)后。 對(duì)象：6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分?jǐn)?shù)35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性心力衰竭的常規(guī)治療(包括ACEI/ARB、-受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮拮抗藥)基礎(chǔ)上隨機(jī)接受伊伐布雷定或安慰劑治療。平均隨訪23個(gè)月 主要復(fù)合終點(diǎn)：CVD死亡、心衰加重住院SHIFT的研究?jī)?nèi)容 結(jié)果：在安慰劑組，心率最快患者組87次/min，n682，發(fā)生286次事件的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比心率最慢

10、患者組（7072次/min，n461，發(fā)生92次事件）高2倍，HR 2.34，95%CI 1.842.98，P0.000 1。從基線水平開(kāi)始，心率每增加1次/min，主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加3%，每增加5次/min，風(fēng)險(xiǎn)增加16%。在伊伐布雷定組，治療第28天時(shí)的心率和心血管預(yù)后直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與治療第28天時(shí)心率較高的患者相比，心率60次/min患者的主要復(fù)合終點(diǎn)事件（n1192；事件發(fā)生率17.4%，95%CI 15.3%19.6%）更少。平均心率下降9080706050心率(bpm)807564伊伐布雷定安慰劑平均伊伐布雷定劑量:6.4mgbidat1月6.5mgbidat1年在隨訪期

11、間, 伊伐布雷定組患者心率下降明顯. 在第28天,接受伊伐布雷定治療的患者心率與基線比較平均下降15.4次/分. 與安慰劑組比較心率多下降10.9次/分.,試驗(yàn)結(jié)束時(shí)下多降8.1次/分02周148121620242832月SHIFT研究啟示 伊伐布雷定治療的獲益是在目前標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上額外獲得的，提示我們?cè)诂F(xiàn)有指南推薦的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。 伊伐布雷定應(yīng)用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好。伊伐布雷定組和安慰劑組所有不良反應(yīng)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異（75% vs 74%, P=0.303）。2012年ESC心力衰竭指南推薦SIGNIFY研究 SIGNIFY研究 2014

12、 ESC（伊伐布雷定治療冠脈疾病獲益研究）SIGNIFY研究 背景：心率升高是心血管風(fēng)險(xiǎn)的既定標(biāo)志。之前的研究已經(jīng)表明，伊伐布雷定一種心率減緩劑，可改善穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病、左心室功能不全及每分鐘心率70的患者的預(yù)后。 對(duì)象：19102名患者同時(shí)具備兩個(gè)條件：無(wú)臨床心力衰竭的穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病，每分鐘心率70（包括12049名活動(dòng)限制心絞痛根據(jù)加拿大心血管協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，II級(jí)。此標(biāo)準(zhǔn)分為IIV級(jí)，級(jí)別越高表明心絞痛造成的身體活動(dòng)限制越大患者）。我們隨機(jī)將患者分為安慰劑組或伊伐布雷定組，劑量10mg，每天兩次，劑量按照達(dá)到每分鐘心率5560的目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。SIGNIFY研究 主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管病因死亡或

13、非致命心肌梗死 結(jié)論：在無(wú)臨床心力衰竭癥狀的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中添加伊伐布雷定能降低心率，但不改善預(yù)后。SIGNIFY研究結(jié)果 3個(gè)月時(shí)，伊伐布雷定組和安慰劑組患者平均心率分別為60.79.0次/分和70.610.1次/分。 中位隨訪27.8個(gè)月時(shí)，兩組主要終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)顯著差異(6.8% vs. 6.4%，P=0.20)。對(duì)于伴活動(dòng)受限性心絞痛患者，伊伐布雷定組主要終點(diǎn)發(fā)生率反而增加，不伴活動(dòng)性心絞痛患者則并不增加 與安慰劑組相比，伊伐布雷定組的心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率較高(18.0% vs. 2.3%, P0.001)SIGNIFY研究 伊伐布雷定的主要心血管效應(yīng)是減慢心率，上述

14、結(jié)果表明：對(duì)于無(wú)臨床心衰的穩(wěn)定性冠心病患者，心率升高只是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，而不是一個(gè)可干預(yù)的、決定預(yù)后的因素。心率與心衰 曾經(jīng)的爭(zhēng)議：減慢心率藥物不適合用于心衰治療阻改善心衰預(yù)后作用原理 降低心率無(wú)法驗(yàn)證！ 抑制交感神經(jīng)活性，其他？伊伐布雷定單純減慢心率 BEAUTIFUL研究（2008 ESC） SHIFT研究(2010 ESC)回答了“單純減慢心率是否對(duì)心衰有益”這個(gè)問(wèn)題SIGNIFY研究的意義回答了“心率降得越低，心衰結(jié)局是否越好”這個(gè)問(wèn)題（試驗(yàn)劑量10mg,bid. 超過(guò)了批準(zhǔn)的常規(guī)劑量5-7.5mg,bid. ）還有一個(gè)佐證INVEST研究（2008）INVEST 研究 納入 22 192 例冠心病合并高血壓患者，隨訪 2.7 年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心率與心血管事件呈“J”型曲線，即靜 息 心 率為 6069 次 /min 者，終點(diǎn)事件發(fā)生率最低；靜息心率 70 次 /min 或 50 次 /min者，死亡率明顯增加。CIBIS 研究亦顯示，與基線心率84次/min組相比，基線心率 72 次 /min 組心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 56%。Eur Heart J. 2008 May;29(10):1327-34展望 -阻經(jīng)歷了顛覆性的發(fā)展歷程，伊伐布雷定是否會(huì)在以后的臨床應(yīng)用中出現(xiàn)類似與現(xiàn)在預(yù)期相反的療效，我們不得而知