索拉菲尼中文說(shuō)明書(shū)

1、實(shí)用文檔【藥物名】sorafenib （索拉菲尼）【商品名】NEXAVAR【美國(guó)上市時(shí)間】2005,優(yōu)先審評(píng)，孤兒藥物【類別】小分子【靶點(diǎn)】多靶點(diǎn)【分子結(jié)構(gòu)】分子式：C21H16C1F3N4O3X C7H8OW質(zhì)量：637.0 g/mol【生產(chǎn)公司】拜耳藥業(yè)【購(gòu)買(mǎi)地】美國(guó)【劑型和規(guī)格】口服片劑，200 mg/片【適應(yīng)癥和用途】多吉美是一種激酶抑制劑適用于治療（1）不可切除的肝細(xì)胞癌（2）晚期腎細(xì)胞癌【本質(zhì)】多吉美，一種激酶抑制劑，是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼甲苯磺酸鹽是一種白色至黃或棕色固體有分子式 C21H16ClF3N4O3X C7H8O3序口一個(gè)分子量637.0 g/mole 。索拉

2、非尼甲苯磺酸鹽特別不溶于水性介質(zhì)，輕微溶于乙醇和溶于PEG 400。各紅，圓形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸鹽（274 mg）等同于200 mg索拉非尼和以下無(wú)活性成分：交聯(lián)竣甲基纖維素鈉，微晶纖維素，羥丙甲纖維素 ，十二烷基硫酸鈉，硬 脂酸鎂，聚乙二醇，二氧化鈦和三氧化二鐵?！咀饔脵C(jī)理】索拉非尼是一種激酶抑制劑在體外減低腫瘤細(xì)胞增殖。索拉非尼顯示抑制多種細(xì)胞內(nèi)（CRAF,BRAF 和 mutant BRAF） 和細(xì)胞表面激酶（KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR）。這些激酶的幾種被認(rèn)為涉及腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，血管生成，和凋亡。在免

3、疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌和幾種其它人腫瘤異種移植的腫瘤生長(zhǎng)和血管生成?！居梅ㄓ昧俊浚? ） 400 mg（2片）口服每天2次無(wú)食物。（2）為處理懷疑不良藥物反應(yīng)可能需要中斷治療和/或減低劑量。劑量可減低至400 mg每天1次或至400 mg每隔天1次.【儲(chǔ)存方法】Venclexta應(yīng)存儲(chǔ)在86 ° F30 ° C）溫度以下；在接受治療的第一個(gè)月內(nèi)，將藥片保存在原包裝盒內(nèi)，不要把藥片放入別的容器中?！窘砂Y】（1）已知對(duì)索拉非尼或多吉美的任何其它組分患者中禁忌多吉美。（2）在鱗狀細(xì)胞肺癌患者中禁忌聯(lián)用多吉美與卡鉗和紫杉醇?！揪婧妥⒁馐马?xiàng)】1心臟缺血和

4、/或梗死的風(fēng)險(xiǎn) 在HCC研究中，多吉美患者中心臟缺血/梗死的發(fā)生率是 2.7%相比較安慰劑組為 1.3%;而在RCC研究1中，心臟缺血/梗死的發(fā)生率多吉美組（2.9%）與安慰劑組（0.4%）比較較高。此研究排除有不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病或最近心肌梗死患者。發(fā)生心臟缺血和/或梗死患者應(yīng)考慮暫時(shí)或永久終止多吉美。2出血的風(fēng)險(xiǎn)多吉美給藥后可能發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在 HCC研究中，不管原因的過(guò)量出血不明顯而多吉美患者中來(lái)自食道內(nèi)臟出血率為2.4%和安慰劑患者為 4%。多吉美患者報(bào)道來(lái)自任何部位有致命結(jié)果的出血為2.4%而安慰劑,患者為4%。在RCC研究1中，多吉美組不管致病原因的出血被報(bào)道為15.3%和安慰劑

5、組為8.2% 。多吉美患者中 CTCAE 3和4級(jí)出血的發(fā)生率分別為 2%和0%,和安慰劑患者分別為1.3%和0.2%。 RCC研究1中各治療組均有1理致命出血。如任何出血需 要醫(yī)學(xué)干預(yù)，應(yīng)考慮永久終止多吉美。3高血壓的風(fēng)險(xiǎn) 多吉美治療頭 6周和其后和治療時(shí)應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血壓 1次，如需要，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐，在 HCC研究中，多吉美-治療患者 報(bào)道的高血壓約 9.4%而安慰劑組為4.3%。在RCC研究1中，多吉美-治療患者報(bào)道的高 血壓約16.9%而安慰劑組為1.8%患者。高血壓通常是輕至中度，發(fā)生在治療療程早期，而 且用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療處置。在嚴(yán)重持久高血壓情況中，盡管開(kāi)始抗高血壓治療，應(yīng)考慮暫

6、 時(shí)或永久終止多吉美。 在HCC研究中1/297例多吉美患者由于高血壓永久終止，和在RCC研究1為1/451例多吉美患者。4皮膚學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn) 手足皮膚反應(yīng)和皮疹代表歸咎于多 吉美的最常見(jiàn)不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)尋常是CTCAE 1級(jí)和2和一般出現(xiàn)在用多吉美治療的頭6周期間。皮膚學(xué)毒性的處理可能包括局部治療為對(duì)癥緩解，暫時(shí)治療中斷和 / 或調(diào)整多吉美劑量，或在嚴(yán)重或持續(xù)病例終止多吉美。HCC患者中多吉美患者 4/297例發(fā)生由于手足皮膚反應(yīng)永久終止治療而RCC中為3/451例多吉美患者。5胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)胃腸道穿孔是一種不常見(jiàn)不良反應(yīng)和服用多吉美患者曾報(bào)道小于1%。在有些病例中這不是伴隨明顯

7、腹腔內(nèi)腫瘤， 在胃腸道穿孔事件中，應(yīng)終止多吉美治療。6華法林同時(shí)給藥 某 些用華法林warfarin患者中當(dāng)用多吉美治療曾報(bào)道不常見(jiàn)出血或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）中升高?；颊咄瑫r(shí)用華法林應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原，INR或臨床出血發(fā)作的變化。7傷口愈合并發(fā)癥 未曾進(jìn)行正式研究多吉美對(duì)傷口愈合的影響。在進(jìn)行重要手術(shù)患者中建議暫時(shí)中斷 多吉美治療。重要手術(shù)干預(yù)后關(guān)于再次開(kāi)始多吉美治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。所以，重要外科干預(yù)后應(yīng)根據(jù)適當(dāng)傷口愈合臨床判斷決定恢復(fù)多吉美治療。8在非小細(xì)胞肺癌中多吉美與卡鉗和紫杉醇聯(lián)合使用 一項(xiàng)未化療有期IIIB-IV非小細(xì)胞肺癌患者中隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行卡鉗和紫杉醇與或無(wú)索拉非尼的安

8、全性和療效比較，因?yàn)橛锰砑铀骼悄岵桓纳瓶偵姹惶嵩缤Ｖ?。在有鱗狀細(xì)胞癌,患者子組的分析中（前瞻性分層），觀察到有添加索拉非尼與單獨(dú)卡鉗和紫杉醇治療比較死亡率較高(HR 1.81 , 95% CI 1.19-2.74)。對(duì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)未確定原因。9與UGT1A1底物相互作用 索拉非尼可引起 UGT1A1的底物藥物血漿濃度增加。建議謹(jǐn)慎當(dāng)給予多吉美與主要通過(guò) UGT1A1通路代謝/消除化合物(例如，伊立替康irinotecan) 。10與多西紫杉醇相互作用索拉非尼可能引起多西紫杉醇血漿濃度增加。建議謹(jǐn)慎當(dāng)多吉美與多西紫杉醇同時(shí)給藥。11與阿霉素相互作用 索拉非尼阿霉素血漿濃度可能引起增加。建議謹(jǐn)慎當(dāng)

9、多吉美與阿霉素同時(shí)給藥。12肝受損 肝受損可能引起索拉非尼的血漿濃度減低?？缭窖芯勘容^資料提示在HCC患者比非-HCC患者(無(wú)肝受損)索拉非尼水平較低。有輕度(Child-PughA)和中度(Child-PughB)肝受損HCC患者間索拉非尼的 AUC相似。未確定在非-HCC患者有肝受損的最佳劑量。13新霉素 同時(shí)口服給予新霉素引起索拉非尼暴露減低。14妊娠中使用 在妊娠婦女中沒(méi)有用多吉美適當(dāng)和對(duì)照良好研究。然而，根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)，多吉美給予妊娠婦女時(shí)可能引起胎兒危害。在動(dòng)物中，在母體暴露顯著低于人在推薦劑量 400 mg每天2次暴露時(shí)索拉非尼引起胚胎 -胎兒毒性。應(yīng)忠告有生育能力

10、婦女當(dāng)用多吉美時(shí)避免橙橙妊娠。如妊娠期間使用此藥，或如服用此藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)告知患者對(duì)胎兒潛在危害?！静涣挤磻?yīng)】最常見(jiàn)不良反應(yīng)(> 20%),被認(rèn)為與多吉美相關(guān)是疲勞，體重減輕，皮癲屑，手足皮膚反應(yīng)，脫發(fā)，腹瀉，厭食，惡心和腹痛。【在特殊人群中的使用】1妊娠妊娠類別根據(jù)其作用機(jī)制和在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多吉美給予妊娠婦女可能引起胎兒危害。在動(dòng)物中在母體暴露顯著低于人推薦劑量400 mg每天2次暴露索拉非尼引起胚胎 =胎兒毒性。在用多吉美妊娠婦女中沒(méi)有適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。應(yīng)忠告有生育能力婦女當(dāng)用多吉美時(shí)避免成為妊娠。如妊娠期間使用此藥，或如患者服用此藥成為妊娠，應(yīng)告知患者潛在危害胎兒。當(dāng)大

11、鼠和大鼠器官形成期給藥，索拉非尼是致畸胎性和誘發(fā)胚胎-胎兒毒性（包括增加植入后丟失，再吸收，骨骼延遲，和延遲胎兒體重）。在劑量低于推薦人用劑量400 mg每天2次（在體表面積基礎(chǔ)上約 500 mg/m2/day） 相當(dāng)大發(fā)生此效應(yīng)。大鼠中在劑量0.2mg/kg/day（1.2 mg/m2/day） 和在兔中 0.3 mg/kg/day（3.6 mg/m2/day）見(jiàn)到不良子宮內(nèi)發(fā)育效應(yīng)。這些劑量導(dǎo)致暴露 （AUC）為在推薦人用劑量患者所見(jiàn) AUC約0.008倍。對(duì)任何物種均未確定一個(gè)NOAEL（無(wú)觀察到不良效應(yīng)水平），因?yàn)闆](méi)有測(cè)試更低劑量。2哺乳母親不知道索拉非尼是否排泄在人乳中。因?yàn)樵S多藥物

12、排泄在人乳中和因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自多吉美的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。 放射性標(biāo)記索拉非尼給予哺乳Wistar大鼠，約27%放射性倍分泌至乳汁。乳汁與血漿AUC比值約為5:1。3兒童使用 未曾確定多吉美在兒童患者中安全性和有效性。年青和正在生長(zhǎng)犬重復(fù)給予索拉非尼在每天索拉非尼劑量> 600 mg/m2（推薦人用劑量時(shí)AUC約0.3倍）導(dǎo)致股骨生長(zhǎng)板不規(guī)則增厚，在 200 mg/m2/day（推薦人用劑量時(shí) AUC約0.1倍），和在600 mg/m2/day 時(shí)牙本質(zhì)組成改變，成年犬給藥4周或更少未觀察到相似效應(yīng)。4老年人使用 共計(jì)59%用多吉美

13、治療 HCC患者年齡65歲或以上，和19%為75和以上，共計(jì)32%用多吉美治療 RCC患者年齡65歲或以上，和4%為75和以上。較老和較年輕患者間未觀察到安全性或療效差別，而其它報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)未曾確定較老和較年輕患者間反應(yīng)差別，但不能除外有些老年個(gè)體敏感度更高。5肝受損患者體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明索拉非尼主要通過(guò)肝臟代謝?？缭窖芯繑?shù)據(jù)比較提示患者有輕（Child-Pugh A）和中度（Child-Pugh B） 肝受損有索拉非尼 AUCs可能是比有正常功能受試者較低23 - 65% 。在有Child-Pugh A和B肝受損 HCC患者中全身暴露和安全性資料有可比性。未曾在有Child-Pugh C肝

14、受損患者中研究多吉美。6腎受損患者未曾在正在進(jìn)行透析患者中研究多吉美。當(dāng)給予多吉美至輕，中，或正在進(jìn)行透析嚴(yán)重腎受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。建議在腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)患者中監(jiān)視液體平衡和電解質(zhì)。 【藥物過(guò)量】對(duì)多吉美過(guò)量無(wú)專門(mén)治療。臨床上被研究的多吉美最高劑量是800 mg每天2次，在這個(gè)劑量觀察到不良反應(yīng)主要是腹瀉和皮膚學(xué)。在動(dòng)物中因?yàn)樵诳诜毙远拘匝芯恐形诊柡蜔o(wú)急性過(guò)量資料可供利用。懷疑過(guò)量的情況中，應(yīng)停用多吉美和開(kāi)始支持治療。【藥物相互作用】1卡鉗和紫杉醇 與多吉美（400 mg每天2次）同時(shí)使用卡鉗（AUC=6 mg/ml?min）和紫杉醇（225 mg/m2）每3周1次導(dǎo)致紫杉醇 AUC增加3

15、0% ,索拉非尼 AUC增加50% ,而卡鉗 AUC無(wú)變化。在鱗狀細(xì)胞肺癌患者中，由于觀察到增添索拉非尼比較單獨(dú)卡鉗和紫杉醇治 療增加死亡率，禁忌索拉非尼與卡鉗和紫杉醇聯(lián)用。這個(gè)發(fā)現(xiàn)的原因尚未確定。2 UGT1A1和UGT1A9底物 當(dāng)給予多吉美與主要被 UGT1A1通路代謝/消除的化合物（例如，伊立替 康）建議要謹(jǐn)慎。索拉非尼通過(guò) UGT1A1抑制葡萄甘酸化（Ki值：1微克分子濃度）和UGT1A9 通路（Ki值：2微克分子濃度）。當(dāng)與多吉美同時(shí)給藥時(shí)，全身暴露至UGT1A1和UGT1A9的底物可能增加。在臨床研究中，當(dāng)多吉美與伊立替康給藥時(shí)，其活性代謝物SN-38進(jìn)一步被UGT1A1通路代謝

16、，SN-38的AUC增加67 -120%和伊立替康的 AUC增加26 -42%。 這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不清楚。3多西紫杉醇 多西紫杉醇（75或100 mg/m2 每21天給藥）與多吉美（200或400 mg每天2次）同時(shí)使用，在多西紫杉醇的給藥期間有3天中斷期，導(dǎo)致多西紫杉醇 AUC增加36 -80%和多西紫杉醇的 Cmax增加16 -32%。建議當(dāng)多吉美與 多西紫杉醇同時(shí)給藥需謹(jǐn)慎。4阿霉素 與多吉美同時(shí)治療時(shí)導(dǎo)致阿霉素的AUC增加21%。當(dāng)給予阿霉素與多吉美建議謹(jǐn)慎。這些發(fā)現(xiàn)臨床意義不清楚。5氟尿喀嚏 與多吉美同時(shí)治療時(shí)觀察到氟尿喀咤的AUC增加（21% Y7%）又減低（10%）。當(dāng)多吉美

17、與氟尿喀咤/甲酰四 氫葉酸leucovorin同時(shí)給藥建議謹(jǐn)慎。6 CYP2B6和CYP2c8底物索拉非尼在體外抑制 CYP2B6和CYP2C8以Ki值分另U為6和1 2微克分子濃度。當(dāng)與多吉美同時(shí)給藥時(shí)全身暴 露至CYP2B6和CYP2C8的底物預(yù)期增加。 CYP2B6和CYP2C8的底物與多吉美給藥時(shí)建議謹(jǐn)慎。7 CYP3A4誘導(dǎo)劑連續(xù)同時(shí)給予多吉美和利福平rifampicin導(dǎo)致索拉非尼AUC平均減低37%。其它CYP3A4活性的誘導(dǎo)劑（例如，Hypericum perforatum 也稱為圣約 翰草St. John ' s wort,聚妥英，卡馬西平，苯巴比妥，和地塞制M能增加

18、索拉非尼 的代謝因而減低索拉非尼濃度。8 CYP3A4抑制劑和CYP同工酶底物體外資料表明索拉非尼通過(guò) CYP3A4 和UGT1A9 通路被代謝。酮康陛 Ketoconazole（400 mg）, 一種強(qiáng) CYP3A4抑制劑，在健康志愿者中每天給予1次共7天不改變單次口服 50 mg劑量索拉非尼平均AUC。所以，索拉非尼代謝很可能不受CYP3A4抑制劑影響。用人肝微粒體研究證實(shí)索拉非尼是 CYP2c19 ,CYP2D6 ,和CYP3A4的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑如Ki值分另為17微克分子濃度，22微克分子濃度，和 29微克分子濃度所示。給予多吉美400 mg每天2次共 28 天不改變同時(shí)給予咪達(dá)陛侖midazolam（CYP3A