高血壓血管重構(gòu)的機(jī)制

1、高血壓血管重構(gòu)的機(jī)制1.3 1血流動(dòng)力學(xué)因素1311 血管壁張力 冇學(xué)者發(fā)現(xiàn)血壓產(chǎn)牛的 機(jī)械力可誘導(dǎo)f'-fos和原癌甚因的喪達(dá)，不僅 促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入(打期還促進(jìn)血管收縮因子及基質(zhì)調(diào) 節(jié)因子牛成共同使甚質(zhì)產(chǎn)牛增多，促進(jìn)血管重構(gòu)。 另外血管壁張力變化也可通過影響細(xì)胞外展質(zhì)和 血管壁細(xì)胞的積聚來參與血管重構(gòu)過程。1-3 1*2血管壁剪切應(yīng)力血管壁剪切力可通過 內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管重構(gòu)如可以誘發(fā)局部多種因子 釋放使內(nèi)皮細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)增加J足成依前列醇合成. 影響內(nèi)皮細(xì)胞畏因喪達(dá)和細(xì)胞凋亡°尚冇研究認(rèn) 為內(nèi)膜增厚與壁剪切變應(yīng)力水平呈負(fù)相關(guān)與壁剪 切變應(yīng)力的活動(dòng)呈正相關(guān)1-3 2血管活性物質(zhì)及生

2、長因子1 + 3*2血管緊張素U 血管緊張素H( angiotpn sin fl.Angn )可以激活核因子K良促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和片細(xì)胞介索隊(duì)腫瘤壞死因子CX (tumor necrosis factor*a tTNF-ot)等炎性因子的生成 釋放d亥炎癥過程參與血管的重構(gòu)4J在人類動(dòng)脈 的平滑肌細(xì)胞上J-崔11增加轉(zhuǎn)化牛長因子H transforming growth factor t TGF-p啲 分泌，且其刺激膠原 合成的能力可被阻斷T(；F-p而被抑制。13 2.2內(nèi)皮素 內(nèi)皮素1強(qiáng)大的促冇絲分裂作 用是通過刺激內(nèi)皮索A受體起作用的內(nèi)皮索1 還能激活細(xì)胞中眾多與增殖作用相關(guān)的

3、原癌甚因的 表達(dá)*使血管平滑肌細(xì)胞vascular smooth muscle celkNSMC)由仇期進(jìn)人G,期而且能誘導(dǎo)只有在 細(xì)胞分裂周期的5期才衣達(dá)的原癌展因C-niJ,的 表達(dá)1.3.2.3T（；F0 研究表明，來自特發(fā)性高血壓大鼠的VSMC主要表達(dá)具有生長促進(jìn)作用的T（；F0受 體II，而來自正常血壓的京都種大鼠（WKY ）的VSMC主要表達(dá)具冇生長抑制作用的T（；F0受體I,T（；F0對血管平滑肌細(xì)胞的增生效應(yīng)還可通過升高平滑肌細(xì)胞的凝血酶受體的表達(dá)1何實(shí)現(xiàn)。1.3.2.4 氧化氮 由于高血壓患者存在內(nèi)皮依賴 性的血管舒張功能障礙使一氧化氮合成下降,另外一 些促進(jìn)血管平滑肌增殖的

4、因子（如內(nèi)皮索.Ang U ）相 對增多，當(dāng)這些血管活性物質(zhì)之間分泌失衡后，可引 起縮血管、促有絲分裂、促血管平滑肌細(xì)胞增殖的 發(fā)生。1.3.2.5白細(xì)胞介素1和血小板源性生長因子 高血壓狀態(tài)下，白細(xì)胞介素1對VSMC的促增殖作 用可能是由于誘導(dǎo)VSMC血小板源性生長因子自分 泌所介導(dǎo)的，血小板源性生長因子具有廣泛的生物 學(xué)作用可以刺激VSMC、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞 多種細(xì)胞的分裂增生，且對成纖維細(xì)胞、VS1C和中 性門細(xì)胞有趨化性，共同促進(jìn)血管重構(gòu)的發(fā)生、 發(fā)展。1.3.2.6血管內(nèi)皮生長因子lie血管內(nèi)皮牛長因子(vascular endothelial growth factor, VE

5、(JF )是特異性促內(nèi)皮細(xì)胞冇絲分裂原具冇抑制損傷內(nèi)膜的增生、促進(jìn)血管新牛、修復(fù)和改善受損內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。 由于一氧化氮能使VE（；F mKNA上調(diào)，而VEGF通過 正反饋促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)一步引起VEGF合 成增加H ,而高血壓時(shí)內(nèi)皮功能紊亂,一氧化氮合成減少，此反饋被抑制。1.3.3 凋亡與增殖失衡在血管重構(gòu)中的作用 T（；Fp具冇正負(fù)雙向的i周節(jié)作用，可調(diào)控VSMC的 增生或抑制。一氧化氮一方面誘導(dǎo)DNA損傷及增加p53活性從而誘導(dǎo)SMC凋亡：另方面又抑制內(nèi) 皮細(xì)胞凋私輸啥牛成索1通過激活二磷酸肌醇激 酚途徑而促進(jìn)內(nèi)皮的增殖：C型排、肽和前列腺 素均可促進(jìn)SMC的凋亡【叭1.3V

6、 ECM在血管重構(gòu)中的作用纖維結(jié)合蛋門 可促進(jìn)細(xì)胞的黏附和遷移并由于Ang H的作用促使 其合成增加；富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白通過 與血小板源性生長因子3EGF結(jié)合,抑制后者介導(dǎo) 的細(xì)胞增殖作用同時(shí)調(diào)節(jié)許多綸氏因子的活性，達(dá) 到抗黏附和抑制細(xì)胞周期的作用；韌黏索對細(xì)胞功 能的調(diào)節(jié)依賴丁細(xì)胞的類型和分化狀態(tài)W西藥降壓藥的缺陷：1哮喘加重該不良反應(yīng)主要見于高血壓同時(shí)合并有慢性支氣管炎、肺間質(zhì)纖維化等慢性呼吸 系統(tǒng)疾病的患者，在應(yīng)用B受體阻滯劑時(shí)，由于p受體阻滯劑同時(shí)阻斷了氣管的p 受體，可誘發(fā)支氣管痙攣，如用量不當(dāng)，極易使哮喘加重，有這類疾病的患者應(yīng) 盡量避免使用B受體阻滯劑，如須應(yīng)用，應(yīng)從小

7、劑量開始用起，最好是選擇具有 內(nèi)在擬交感活性或選擇性B,受體阻滯劑如吲哚洛爾或美托洛爾，并可同時(shí)與 p。 受體激動(dòng)劑如沙丁醇胺等解除支氣管痙攣的藥品同服 1，以抵消其副作用。2心臟抑制該不良反應(yīng)主要見于應(yīng)用B受體阻滯劑與鈣通道拮抗劑單用或聯(lián)合應(yīng)用時(shí)， 由于B 受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，還可減慢房室傳導(dǎo)，老年人往往由于心臟傳導(dǎo)系 統(tǒng)供血不足或纖維組織增生或心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的退行性變， 存在不同程度傳導(dǎo)障礙， 故B受體阻滯劑用量不當(dāng)，極易發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)采用極低劑量起始緩慢增加劑 量的方法，而存在心衰的患者使用p受體阻滯劑有時(shí)會(huì)使心衰加重，因此，心功 能川級以上者最好與強(qiáng)心劑或利尿劑合用，以抵消其負(fù)

8、作用 2。長期應(yīng)用還要 避免驟然停藥，以防血壓反跳發(fā)生停藥綜合征或誘發(fā)心源性猝死。鈣離子阻滯劑 可分為兩大類：二氫吡啶類和非二氫吡啶類，其中以硫氮卓酮和維拉帕米為代表 的藥物對心臟平滑肌具有負(fù)性肌力作用，還會(huì)作用于竇房結(jié)和房室交界區(qū)的鈣通 道，導(dǎo)致心率減慢和房室傳導(dǎo)阻滯，最好不用于降壓治療 3。另外，血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可作用于醛固酮系統(tǒng)而影響心肌鉀的自體穩(wěn)定和電生理作用，從而引起U度竇房傳導(dǎo)阻滯，老年人在應(yīng)用這類藥時(shí)要特別注意觀察。3代謝異常.利尿劑及一些含利尿劑成分的復(fù)方制劑易致低血鉀 n，低血鉀可使心血管事件的 發(fā)生率和死亡率升高，保鉀利尿劑（特別是醛固酮受體拮抗劑）及ACE類的藥物

9、會(huì) 導(dǎo)致高血鉀，因此，對于服用這類藥物的患者，應(yīng)密切注意觀察血鉀的變化，特 別是對于老年人基礎(chǔ)腎功能欠佳者。 此外，降壓藥物對代謝的不良影響還涉及血脂、血鈉、血糖、血尿酸等物質(zhì)的代謝，主要見于利尿劑和P受體阻滯劑。4腎臟損害 高血壓患者腎臟小動(dòng)脈常處于收縮狀態(tài)， 腎血管阻力增高， 而老年人往往存在不 同程度的腎動(dòng)脈硬化， 因此可以引起腎臟小動(dòng)脈收縮的降壓藥物如低壓唑、 胍乙 啶等，皆不易應(yīng)用，以防良性小動(dòng)脈性腎硬化的發(fā)生。 當(dāng)患者腎功能不全較重時(shí)， ACE或AR類藥物會(huì)因?yàn)樽钄嗳┕掏到y(tǒng)而引起高血鉀， 還可加重腎損害2，因 此要慎用。 此外，吲噠帕胺及噻嗪類利尿劑在使用時(shí)， 由于它們與尿酸競爭

10、有機(jī) 酸排瀉通道，故可引起血尿酸升高，同時(shí)伴有血肌酐升高，當(dāng)血Cr<250zmol/ L時(shí)，停服利尿劑后可恢復(fù)正常5 。ACE和AR類藥物可降低尿酸，與利尿劑 合用可抵消其負(fù)作用 6 。5水腫主要見于應(yīng)用鈣離子拮抗劑及ACE類藥物時(shí)，鈣離子拮抗劑造成的水腫多發(fā)生于 踝部，與利尿劑合用可抵消這種負(fù)作用 3 ，老年高血壓合并下肢水腫疾病者， 如慢性心功能級不全、下肢靜脈炎等，在應(yīng)用鈣離子拮抗劑時(shí)要特別注意觀察， 以區(qū)分是疾病本身造成的水腫還是藥物造成的水腫， 以便及時(shí)正確的處理。 ACEI 類藥物造成的水腫極為罕見， 為血管神經(jīng)性水腫， 危險(xiǎn)性大， 一旦疑為藥物致血 管神經(jīng)性水腫，應(yīng)終生避免

11、應(yīng)用所有 ACE類藥物7。6低血壓狀態(tài)主要見于應(yīng)用口服吸收快，生物利用度高的藥物時(shí)，如首次應(yīng)用ACE類藥物中的 卡托普利以及利尿劑 7 ，而患者存在血容量不足時(shí)。老年人由于冠狀動(dòng)脈粥樣 硬化和腦動(dòng)脈硬化， 往往存在胸悶、 胸痛、眩暈、暈厥等心、 腦供血不足的表現(xiàn)， 而低血壓狀態(tài)會(huì)加重這些癥狀， 甚致會(huì)發(fā)生心肌梗死或缺血性腦卒中， 因此，凡 是存在血容量不足的老年高血壓患者， 應(yīng)避免首次應(yīng)用ACE類藥物，一旦發(fā)生低 血壓狀態(tài)，可應(yīng)用多巴胺治療1012h后血壓可恢正常。在老年高血壓的治療中， 單種藥物往往不能達(dá)到理想降壓的效果， 如單純增加藥物劑量， 不良反應(yīng)也會(huì)大 幅度增加，因此可以遵循小劑量聯(lián)合用藥的原則，這樣，通過不同的機(jī)制降壓， 既可增加降壓療效， 不同類降壓藥的副作用又可能相互抵消， 不同峰效應(yīng)時(shí)