原發(fā)性肝癌診療規(guī)范

1、原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC）及HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者發(fā)病機制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)及therapy、預(yù)后等方面差異較大。肝細胞癌占到85-90%,本規(guī)范中的肝癌指肝細胞癌。1篩查1.1輔檢超聲檢查：略；CT:常規(guī)使用CT平掃+增強，檢出及診斷小肝癌能力總體略遜于MRI。更多用于肝癌局部治療的療效評價，特別是經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。MRI:常規(guī)采用平掃+增強掃描，系臨床肝癌檢出、診斷、

2、療效評價的常用影像技術(shù)。（“快進快出”是肝癌CT/MRI掃描的診斷特點。）DSA:侵入性創(chuàng)傷性操作，多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。正電子發(fā)射計算機斷層成像（PET/CT）:優(yōu)勢在于：1、對腫瘤分期，可全面評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處器官的轉(zhuǎn)移；2、再分期：可準確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶；3、療效評價：更敏感、準確；4、指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位；5、評價腫瘤的惡性程度及預(yù)后。肝穿刺活檢：1、具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變、符合肝癌臨床診斷標(biāo)準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝穿刺活檢。2、缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診

3、斷，意義重要。1.2 肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物AFP是當(dāng)前診斷肝癌常用而重要的方法。診斷標(biāo)準：AFPA400ug/L,排除慢性/活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤及懷孕等。約30%肝癌病人AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率。其他：a-L-巖皂甘酶、異常凝血酶原等。1.3 肝癌的病理學(xué)診斷免疫組化檢查：常用的肝細胞性標(biāo)志物有：HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1及GS等；常用的膽管細胞標(biāo)志物有：CK7、CK19、MUC-1等。余略。2診斷2.1 乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月行一次超聲檢查及AFP檢測，發(fā)現(xiàn)：肝內(nèi)直徑42cm結(jié)節(jié)，

4、動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強MRI四項檢查中，至少兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的“快進快出”典型特征，則可作出肝癌的臨床診斷；肝內(nèi)直徑2cm的結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查中只要有一項典型的肝癌特征，即可診斷為肝癌。2.2 乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)：肝內(nèi)直徑42cm結(jié)節(jié)，若上述四種影像學(xué)檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特征，可進行肝穿刺活檢，或每2-3個月密切的影像學(xué)隨訪以確立診斷；肝內(nèi)直徑2cm結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需肝穿刺活檢以明確診斷。2.3 乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起肝硬化者，如A

5、FP升高，尤其持續(xù)升高，應(yīng)行上述四種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診斷。一如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應(yīng)密切隨訪AFP水平及每隔2-3個月一次的影像學(xué)復(fù)查。3分期3.1 performancestatusPS分級體力狀況0正?；顒樱? 癥狀輕，生活自理，可從事輕體力活動；2 能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，白天臥床不超過50%;3 腫瘤癥狀嚴重，白天臥床50%,可起床站立，部分生活自理；4 病重，臥床不起；5 死亡。3.2Child-Pughstatus臨床項目1分2分3肝性腦病無1-23-4腹水無輕度中重度總膽紅素51白蛋白3528-3528凝血酶原時

6、間延長6A:5-6分；B:7-9分；C:10分4Therapy4.1 手術(shù)外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但肝癌患者多合并有肝硬化，確診時多已達中晚期，獲得手術(shù)機會的僅20-30%。4.1.1 術(shù)前肝功能儲備之評估基于PS評估患者的全身情況，以Child-Pugh評分、回噪氟綠（ICG）清除實驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度以評估肝功能儲備情況。一般認為：Child-PughA級、ICG15v20-30%是實施手術(shù)的必要條件；余肝體積占標(biāo)準肝體積的40%（肝硬化病人），或30%以上（無肝硬化患者）也是實施手術(shù)切除的必要條件。4.1.2 肝癌切除的適應(yīng)癥肝臟功能儲備好的Ia期、Ib期、IIa期肝癌是手

7、術(shù)切除的首選適應(yīng)癥。直徑&3cm肝癌，切除較之射頻消融，其遠期療效更好。部分IIb期、IIIa期肝癌患者，謹慎術(shù)前評估后手術(shù)治療可獲得更好療效。腫瘤數(shù)目3枚的多發(fā)肝癌患者可能從手術(shù)獲益；腫瘤數(shù)目3枚，即使已手術(shù)切除，多數(shù)情況下其療效并不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療。對于其他IIb期、IIIa期肝癌患者，如下情況也可考慮手術(shù)切除：腫瘤數(shù)目3枚，但局限于同一段或同側(cè)半肝臟，或可同時行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶；合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除并經(jīng)門靜脈祛栓，術(shù)后結(jié)合TACE、門靜脈化療或其他全身治療；如合并膽管癌栓且伴梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶

8、亦可切除的患者；伴肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療；周圍臟器受侵犯，可一并切除者。4.1.3 根治性切除標(biāo)準術(shù)中：略；術(shù)后：術(shù)后2個月行超聲、CT、MRI（必須上述兩項）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；術(shù)前AFP升高，術(shù)后2個月AFP定量測定，其水平在正常范圍（極個別患者降至正常的時間超過2個月。）4.1.4術(shù)前輔助手段切除范圍較大導(dǎo)致余肝體積過少或顧忌余肝之功能，是阻礙根治性切除的主要原因。方法：術(shù)前TACE使部分患者的腫瘤縮小后再切除；經(jīng)門靜脈栓塞（PVE）或門靜脈結(jié)扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除。因其需要4-6周時間等待對側(cè)肝體積增大，為減少等待期間

9、腫瘤進展的風(fēng)險，可考慮與TACE聯(lián)合；聯(lián)合肝臟分隔與門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）是近年來發(fā)展的新技術(shù)，適用于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準體積不足30-40%的患者。經(jīng)過I期肝臟分隔或離斷和患側(cè)夢境買分支結(jié)扎后，健側(cè)剩余肝臟體積（FLR）一般在1-2周后增生30-70%以上，F(xiàn)LR占標(biāo)準肝臟體積至少30%以上，可接受安全的II期切除。余介紹略。禁忌癥：存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；（何謂不可切除？）嚴重的門脈高壓證；全身麻醉風(fēng)險高及一般狀況較差不能耐受大手術(shù)的患者；I期手術(shù)后FLR中有肉眼可見肝癌結(jié)節(jié)。此術(shù)高并發(fā)癥、高死亡率。4.1.5 術(shù)前治療對于不可切除肝癌：肝動脈結(jié)扎插管、TACE、外放射

10、等可致腫瘤降期而獲得手術(shù)機會，降期后切除的肝癌患者可獲得較好的長期生存效果；對于可切除肝癌，術(shù)前TACE并不能改善患者生存。4.1.6 術(shù)后治療（轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治）肝癌術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高達40-70%,與術(shù)前可能存在微小播散灶或多中心發(fā)生相關(guān)。故需密切隨訪。高危復(fù)發(fā)者，TACE可能有一定療效；伴有門靜脈癌栓的患者，術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合肝動脈化療栓塞，可延長患者生存；干擾素a減少復(fù)發(fā)延長生存仍存在巨大爭議，僅推薦用于合并慢性乙肝背景的肝癌術(shù)后患者4.2 肝移植（略）4.3 局部消融治療包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（HIFU）、無水乙醇注射治療

11、（PEI）等，常用超聲引導(dǎo)。路徑：經(jīng)皮、腹腔鏡或開腹。肝包膜下的肝癌，特別是突出肝包膜外的肝癌，經(jīng)皮穿刺風(fēng)險較大，或影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌，考慮開腹或經(jīng)腹腔鏡消融。4.3.1 適應(yīng)癥：單個腫瘤直徑&5cm；腫瘤結(jié)節(jié)不超過3個、最大腫瘤直徑&3cm；無血管、膽管及鄰近器官侵犯及遠處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child-PughA/B級的肝癌患者，可獲得根治性的效果。不能手術(shù)的直徑3-7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACEo4.3.2 要求：腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離至少為5mm；不推薦對5cm的病灶單純施行消融治療。多個病灶或更大的腫瘤，根據(jù)患者肝功能情況，采取前TACE+消融聯(lián)合治療為宜。消融

12、范圍力求包括5mm的癌旁組織，以獲得安全邊緣。復(fù)雜情況下建議適當(dāng)擴大消融范圍。4.3.3 直徑&5cm的肝癌：首選手術(shù)切除。對于2-3個癌灶位于不同區(qū)域，或位居肝臟深部或中央型&5cm的肝癌，局部消融可達到手術(shù)之效果，獲得微創(chuàng)下根治性消融。4.3.4 消融術(shù)后評估&隨訪局部療效評估之規(guī)范：術(shù)后1個月復(fù)查肝臟動態(tài)增強CT或MRI,或超聲造影。消融效果分為：完全消融：動態(tài)增強CT或MRI掃描，腫瘤所在區(qū)域低密度，動脈期未見強化。-每隔2-3月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、彩超MRI或CT。不完全消融：腫瘤病灶內(nèi)局部動脈期強化；可再次消融治療；2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應(yīng)放棄消融，改用其他方法。4

13、.4 TACE肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一。經(jīng)4-5次TACE治療后腫瘤仍繼續(xù)進展，考慮換用或聯(lián)合其他治療方法。4.4.1 適應(yīng)癥IIb期、IIIa期、IIIb期的部分病人，肝功能Child-PughA/B級，ECOG（ZPS評分，約同PS）評分0-2;可手術(shù)切除，由于其他原因（高齡、嚴重肝硬化）不能/不愿接受手術(shù)治療的Ib、IIa期病人；多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血；控制局部疼痛、出血及栓堵動靜脈痿；肝癌切除術(shù)后，DSA造影早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，同時予介入治療。4.4.2 禁忌癥

14、肝功能嚴重障礙（Child-PughC級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；凝血功能嚴重減退，且無法糾正；門靜脈主干被癌栓完全栓塞，側(cè)支血管形成少；合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；腫瘤遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存時間v3mon；惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；腫瘤占全肝比例70%癌灶（肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；外周血白細胞/PLT顯著減少，WBCV3.0*109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進患者與化療性白細胞減少有所不同），血小板v50*109/L；腎功能障礙，肌酊清除率v30ml/min或肌酊2mg/dl。4.4.3 操作分類肝動脈灌注化療；肝動脈栓塞：單純

15、栓塞肝腫瘤的供血動脈；肝動脈化療栓塞：化療藥物與栓塞劑混合，經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入。TACE治療最常用的栓塞劑為碘油乳劑、標(biāo)準化明膠海綿顆粒、藥物洗脫微球。操作時，先灌注一部分化療藥物（關(guān)注時間應(yīng)20min）,后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進行栓塞（碘油用量5-20ml,不超過30ml）。透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否出現(xiàn)門靜脈小分支為界限。碘油乳劑栓塞后加用顆粒栓塞劑。4.4.4 術(shù)后常見不良反應(yīng)發(fā)熱、疼痛：肝動脈栓塞后引起局部組織缺血、壞死；惡心、嘔吐：化療藥物相關(guān)；不良反應(yīng)持續(xù)約5-7天，對癥處理后絕大多數(shù)患者可完全恢復(fù)。4.4.5 隨訪建議第1次TACE治療后3-

16、6周復(fù)查CT和/或MRI、腫瘤標(biāo)志物、生化血Rt等。若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、瘤組織壞死并無增大、無新病灶，暫時不做TACE治療。后續(xù)TACE視隨訪隨訪結(jié)果及患者身體狀況決定，隨訪時間每1-3個月或更長時間。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其他治療方法。4.5 放療4.5.1 外放射治療伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或感外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多屬于姑息性放療，部分患者腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機會。對肝外轉(zhuǎn)移的患者，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，延長生存期。中央型肝癌切緣距腫瘤&1cm的窄切緣術(shù)后可輔助放療。4.5.2 內(nèi)放射治療略

17、。4.6 全身治療沒有禁忌癥的晚期患者，全身治療可減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。4.6.1 抗腫瘤治療4.6.1.1 分子靶向藥物索拉菲尼仍是唯一獲得批準的治療晚期肝癌的分子靶向藥物，常規(guī)推薦400mgpobid。可用于Child-PughA/B級的患者，A級較B級獲益更大。4.6.1.2 系統(tǒng)化療化療藥物不但激活乙肝病毒復(fù)制，還損傷患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，導(dǎo)致不良后果。含奧沙利粕的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。故奧沙利粕在我國被批準用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期&轉(zhuǎn)移性肝癌。適應(yīng)癥：

18、合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期病人；雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和TACE的患者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓者；多次TACE術(shù)后肝血管阻塞和/或TACE治療后復(fù)發(fā)的患者。禁忌癥：ECOGPS2分，Child-Pugh7分；白細胞計數(shù)v3.0*109/L或中性粒細胞計數(shù)v1.5*109/L,PLTv60*109/L,血紅蛋白v90g/L;肝、腎功能明顯異常，轉(zhuǎn)氨酶5倍正常值和/或膽紅素明顯升高2倍正常值，白蛋白v28g/L,肌酊正常值上限，肌酊清除率v50ml/min;感染、發(fā)熱、出血傾向、中大量腹水、肝性腦病。4.6.1.3 免疫治療4.6.1.4 中醫(yī)藥4.5.1.5

19、評估化療患者：Recist1.1標(biāo)準，同時參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物（AFP）、腫瘤壞死程度變化，一般治療期間每6-8周行影像學(xué)評估，綜合評估。索拉菲尼、TACE術(shù)后：上述可改變腫瘤大小，建議采用以腫瘤血管生成及密度改變?yōu)榛A(chǔ)的療效評估標(biāo)準（mRecist標(biāo)準）。免疫治療：irRC標(biāo)準。4.6.2抗病毒治療及其他保肝治療4.6.2.1 合并乙肝病毒感染且復(fù)制活躍的患者，口服核甘類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如：恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋酯等。TACE治療可能引起乙型肝炎病毒復(fù)制活躍，推薦治療前即開始抗病毒藥物治療?？共《局委煈?yīng)貫穿肝癌治療的全過程。4.6.2.2 保肝治療護肝：異甘草酸鎂注射液（甘草酸二鏤腸溶膠囊）、TAD、多磷脂酰膽堿等；抗炎：廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽：腺甘蛋氨酸、熊去氧膽酸。對癥支持治療。附:1抗炎類保肝藥代表藥物藥理不良反應(yīng)注后事項復(fù)方甘草酸甘（二代）抗炎、