藥物化學(xué)人衛(wèi)版第九章抗結(jié)核藥物

1、第二節(jié)第二節(jié) 抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物 Tuberculostatics2分類分類- -來源來源l 合成抗結(jié)核藥合成抗結(jié)核藥 異煙肼異煙肼 對氨基水楊酸對氨基水楊酸 乙胺丁醇乙胺丁醇l 抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素3抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素l 氨基糖苷類氨基糖苷類 鏈霉素、卡那霉素鏈霉素、卡那霉素l 利福霉素利福霉素l 環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸l 紫霉素紫霉素l 卷曲（卷須）霉素卷曲（卷須）霉素4isoniazid19521952年研究的重點(diǎn)為合成具有年研究的重點(diǎn)為合成具有NHNHCHCHS S基團(tuán)的化合物。首先得到基團(tuán)的化合物。首先得到具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲由于對肝臟有一定

2、毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異由于對肝臟有一定毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲煙醛縮氨硫脲, ,出乎意料地是其出乎意料地是其中間體中間體isoniazidisoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，并且為對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥大的抑制和殺滅作用，并且為對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物物, ,這使異煙肼成為抗結(jié)核的首選藥物之一。這使異煙肼成為抗結(jié)核的首選藥物之一。56 789異煙肼異煙肼IsoniazidNNHNH2Ol雷米封（雷米封（Rimifon）101、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名l4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼l

3、4-Pyridinecarboxylic acid hydrazideNNHNH2O112、作用機(jī)制、作用機(jī)制l Isoniazid被轉(zhuǎn)換為異煙酸，異煙酸作為煙酸的被轉(zhuǎn)換為異煙酸，異煙酸作為煙酸的抗代謝物?？勾x物。 異煙酸代替煙酸被結(jié)合到異煙酸代替煙酸被結(jié)合到NAD煙酰胺腺嘌呤二核苷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中，受到欺騙的中，受到欺騙的NAD則不能催化正常的氧化還原反應(yīng)。則不能催化正常的氧化還原反應(yīng)。12作用機(jī)制作用機(jī)制l 通過阻斷去飽和酶的作用，通過阻斷去飽和酶的作用，Isoniazid抑制抑制C24和和C26飽和飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換到脂肪酸轉(zhuǎn)換到C24和和C26不飽和不飽和脂肪酸，不飽和脂肪酸極有

4、可能是霉菌酸脂肪酸，不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體，霉菌酸則是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的一的前體，霉菌酸則是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的一種關(guān)鍵成分，抑制霉菌酸的生物合成，使種關(guān)鍵成分，抑制霉菌酸的生物合成，使細(xì)菌的耐酸性喪失細(xì)菌的耐酸性喪失 。l 說明了說明了Isoniazid對結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用對結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性的選擇性133 3、理化性質(zhì)、理化性質(zhì)l （1 1）與金屬離子絡(luò)合）與金屬離子絡(luò)合l （2 2）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性l （3 3）堿性液中分解）堿性液中分解l （4 4）還原性）還原性14（1）與金屬離子絡(luò)合）與金屬離子絡(luò)合l 與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合與銅離子、鐵離子、鋅離子等

5、金屬離子絡(luò)合l 如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；物，呈紅色；pH7.5時，成兩分子螯合物時，成兩分子螯合物15（2）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性l 本品受光、重金屬、溫度、本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響等因素影響變質(zhì)后，分解出變質(zhì)后，分解出游離肼游離肼，毒性增大，變質(zhì)，毒性增大，變質(zhì)后不可藥用后不可藥用NNHNH2ONH2NH216（3）堿性液中分解）堿性液中分解NNH2ONOMONHNONHNHNHNO17（）還原性（）還原性l 含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等氧化其生成異煙酸，放出氮?dú)?/p>

6、碘、溴酸鉀等氧化其生成異煙酸，放出氮?dú)鈒 與硝酸銀作用，被氧化為異煙酸，析出金屬銀與硝酸銀作用，被氧化為異煙酸，析出金屬銀184、吸收、吸收l口服迅速被吸收口服迅速被吸收l應(yīng)空腹使用應(yīng)空腹使用 食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收，耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收， 例如氫氧例如氫氧化鋁凝膠化鋁凝膠l包括病灶在內(nèi)的各種組織均能很好吸收包括病灶在內(nèi)的各種組織均能很好吸收195、Isoniazid的合成的合成20 21O HO HN HOC H3OOC H3OCH3OCH3CH3H3COOCC H3C H3C H3O HO HO HNNNC

7、H312345678910111213141920212425262714又名甲哌利福霉素又名甲哌利福霉素22O HO HN HOC H3OOC H3OCH3OCH3CH3H3COOCC H3C H3C H3O HO HO HNNNC H312345678910111213141920212425262714、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名l 8-（4-甲基甲基-1-哌嗪基）亞氨基哌嗪基）亞氨基甲基甲基 利福霉素利福霉素l 8-4-Methyl-1-piperazinyl) iminomethyl rifamycin23、來源、來源l由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的Rifamyci

8、nsA、B、C、D、E等物質(zhì)等物質(zhì)l堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定lB分離得到純品分離得到純品 抗菌作用很弱抗菌作用很弱HOHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOCH2COOHH12345678910111213141920212425262724 OOOHOHOHOOO* 為手性碳萘環(huán)上都有取代醛環(huán)合時成烯醇醚四個甲基共軛雙鍵環(huán)合后成酰胺四個羥基，其中乙酰化、甲醚化各一個ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素的結(jié)構(gòu)剖析利福霉素的結(jié)構(gòu)剖析 2727個原子的大個原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺25結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造- -利福霉

9、素利福霉素SVSVl經(jīng)氧化、水解、還原得利福霉素經(jīng)氧化、水解、還原得利福霉素SVSVHO HO HN HOC H3OOC H3OCH3OCH3CH3H3COOCC H3C H3C H3O HO HO HH12345678910111213141920212425262726半合成半合成-Rifampin-RifampinlSVSV與與1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成腙氨基哌嗪形成腙l半合成抗生素半合成抗生素 抗結(jié)核活性比抗結(jié)核活性比RifamycinsRifamycins高高3232倍倍 細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3CO

10、OCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262727利福平衍生物利福平衍生物l利福定（利福定（Rifandin）和利福噴?。┖屠姸。≧ifapentine）28、理化性質(zhì)、理化性質(zhì)l1、性狀、性狀l2、還原性、還原性l3、酸性分解、酸性分解OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262729（1 1）性狀）性狀l鮮紅或暗紅色鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末結(jié)晶性粉末l兩種晶型兩種晶型 1-1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)

11、核活性也高型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262730OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH3123456789101112131419202124252627（2）還原性）還原性l1 1，4-4-萘二酚結(jié)構(gòu)萘二酚結(jié)構(gòu) 在堿性條件下易氧化成醌在堿性條件下易氧化成醌31OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNC

12、H3123456789101112131419202124252627（3 3）酸性分解）酸性分解l 醛縮氨基哌嗪醛縮氨基哌嗪 在強(qiáng)酸中易分解在強(qiáng)酸中易分解l 酸度應(yīng)在酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)范圍內(nèi)32、作用機(jī)理、作用機(jī)理l 抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA依賴性依賴性RNA聚合酶（聚合酶（DDRP） 對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性 對對G+和和G-的的DDRP 有較強(qiáng)的抑制作用有較強(qiáng)的抑制作用l DDRP的抑制導(dǎo)致在的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷起始鏈的阻斷33與酶的結(jié)合與酶的結(jié)合l DDRP酶含有兩個鋅原子酶含有兩個鋅原子 C5和和C6上氧原子與鋅原子螯合上氧

13、原子與鋅原子螯合l 萘核萘核-鍵合到鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上的芳香氨基酸的芳核上l C17和和C19上的氧和上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合形成較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合l 導(dǎo)致對導(dǎo)致對RNA合成的抑制合成的抑制OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH31234567891011121314192021242526271734OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262717、構(gòu)效關(guān)系研究、構(gòu)效關(guān)系研究l

14、(1)6，5，17和和19位應(yīng)位應(yīng)存在自由羥基存在自由羥基l (2)這些基團(tuán)在一個平這些基團(tuán)在一個平面上，對與面上，對與DDRP結(jié)合結(jié)合有十分重要的作用有十分重要的作用l (3)C-17和和C-19乙酰物乙酰物無活性無活性35OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262717構(gòu)效關(guān)系研究構(gòu)效關(guān)系研究l (4)大環(huán)的大環(huán)的雙鍵雙鍵被還原后，被還原后，活性降低活性降低l (5)將大環(huán)打開失去抗菌活將大環(huán)打開失去抗菌活性性l (6)在在C-8上引進(jìn)不同取代上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加基往往使抗菌活性增加;亞亞胺基、肟、腙等取代基的胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。引入使抗菌活性顯著提高。36小結(jié)l 掌握掌握異煙肼結(jié)構(gòu)、名稱、理化性質(zhì)異煙肼結(jié)構(gòu)、名稱、理化性質(zhì)利福平結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性狀、理化性質(zhì)利福平結(jié)構(gòu)特