血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用.pdfx

1、血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用主要內(nèi)容 免疫抑制治療方案的不確定性 免疫抑制劑的分類 免疫抑制劑的作用機(jī)制 血管炎中免疫抑制劑的應(yīng)用血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用一、血管炎的復(fù)雜性 疾病的分類不同疾病 疾病的嚴(yán)重程度同一疾病 受累器官的差異同一疾病 機(jī)體的反應(yīng)性同一疾病不同個(gè)體一、治療方案的不確定性二、循證醫(yī)學(xué)(Evidence-Based Medicine)的尷尬 循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)：推翻了太多的推斷、假說(shuō)，改變了我們的臨床實(shí)踐 科學(xué)研究中的急功近利：荷蘭學(xué)者的造假使得歐洲心臟病協(xié)會(huì)的一個(gè)指南致80余萬(wàn)人死亡；美國(guó)貝爾實(shí)驗(yàn)室一名研究人員四年內(nèi)的17篇論文全是水貨；美國(guó)婦女健康協(xié)會(huì)雌激素的替代療法

2、被緊急叫停 循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)被不恰當(dāng)?shù)睦茫褐扑幤髽I(yè)資助的研究結(jié)果較其它資金資助的平均被夸大4倍一、治療方案的不確定性三、大數(shù)據(jù)(big data)時(shí)代的來(lái)臨 沃爾瑪尿布與啤酒的故事 醫(yī)療大數(shù)據(jù)：歷史、現(xiàn)狀與未來(lái) 醫(yī)療大數(shù)據(jù)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求：樣本=全體，統(tǒng)計(jì)方法=窮舉一、治療方案的不確定性四、精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine) 基礎(chǔ)：個(gè)體化醫(yī)療+基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)步+大數(shù)據(jù) 我國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)起步 精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)質(zhì)=精確診斷+精確治療一、治療方案的不確定性分類方法 根據(jù)生物特性分類 根據(jù)作用機(jī)制分類 按代分類 根據(jù)合成方法分類二、免疫抑制劑的分類根據(jù)生物特性分為兩大類：非生物性制劑：免疫親

3、合素結(jié)合類包括神經(jīng)鈣蛋白抑制劑如環(huán)孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制劑如雷帕霉素等；抑制細(xì)胞分裂核酸代謝包括非選擇細(xì)胞毒藥物如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和淋巴細(xì)胞選擇性如霉酚酸酯、來(lái)氟米特等；自然物質(zhì)如皮質(zhì)激素類和雷公藤內(nèi)酯醇；蟲(chóng)草提取物FTY720。二、免疫抑制劑的分類根據(jù)生物特性分為兩大類： 生物性制劑：抗體類包括多克隆抗淋巴細(xì)胞如抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠單抗如抗CD3及人體化單抗如抗IL一2R鏈；融合蛋白質(zhì)如CTLA4 Ig細(xì)胞因子及其受體IL-10、IL一4、TGF、IFN、IFN受體。二、免疫抑制劑的分類根據(jù)作用機(jī)制又可分為五類： 細(xì)胞因子合成抑制劑：CSA類、FK506 細(xì)

4、胞因子作用抑制劑：RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制劑：MMF、BQR 細(xì)胞成熟抑制劑：脫氧精胍素 非特異性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑：SKF105685二、免疫抑制劑的分類根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為四類： 微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物咪唑立賓等 完全有機(jī)合成物：烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類(腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素)、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等 半合成化合物：霉酚酸酯、脫氧精瓜素等 生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、各種單克隆抗體等。二、免疫抑制劑的分類根據(jù)其發(fā)展?fàn)顩r，免疫抑制劑大致可分為第一代 如強(qiáng)的松、雷公藤、硫唑嘌呤

5、、抗淋巴細(xì)胞球蛋白等第二代 包括環(huán)孢素類和他克莫司第三代 主要藥品為雷帕霉素、霉酚酸酯第四代 主要為生物制劑包括各種單克隆抗體等二、免疫抑制劑的分類近幾年出現(xiàn)的新免疫抑制劑，有的已被FDA批準(zhǔn)： 大環(huán)內(nèi)酯類：依維莫斯(Everolimus),作用機(jī)制類似于雷帕霉素 生物制劑：貝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外區(qū)融合蛋白，阿法賽特(Alefacept), 與人IgG1Fc區(qū)連接的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3CD2結(jié)合部分, 蛋白酶體抑制物：硼替佐米(Bortezomib) 單克隆抗體：依庫(kù)麗(Eculizumab),針對(duì)C5a，ASKP1240，新的CD40單抗 來(lái)氟米特活性代謝產(chǎn)

6、物類似物FK778 (manitimus) JAK3 抑制劑二、免疫抑制劑的分類糖皮質(zhì)激素的藥理作用 抗炎作用：抑制特異性和非特異性炎癥，減輕急性炎癥期的滲出、水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減輕炎癥后期的纖維化、硬化 免疫抑制作用：抑制炎癥細(xì)胞反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)抑制細(xì)胞免疫、減少抗體、補(bǔ)體產(chǎn)生 其它三、免疫抑制劑的作用機(jī)制雷公藤作用機(jī)制 誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡 抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng) 抑制淋巴細(xì)胞的增殖 抑制核細(xì)胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制細(xì)胞粘附因子等三、免疫抑制劑的作用機(jī)制免疫親和素類作用機(jī)制：三、免疫抑制劑的作用機(jī)制MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATA

7、SEBLOCKCsAFK506FKBP12CYCLOPHILINNFAT Activation *NFAT*NFAT雷帕霉素作用機(jī)制：三、免疫抑制劑的作用機(jī)制Action of rapamycinRapamycinNo RapamycinReceptor ligationPSTORTORSActive siteTOR autophosporylationactivates downstream events,e.g.P70 S6 kinaseactivates translationSteric hindrance of function(autophosporylation ?)preven

8、ts activation oftranslationFK-bindingprotein(FKBP)SerineRapamycin: FKBPcomplex硫唑嘌呤作用機(jī)制 通過(guò)在細(xì)胞分裂的S期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成而發(fā)揮抑制T及B淋巴細(xì)胞的增殖作用三、免疫抑制劑的作用機(jī)制環(huán)磷酰胺作用機(jī)制 通過(guò)對(duì)核酸復(fù)制的影響而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，主要作用于S期，使細(xì)胞分裂受阻于G2期之前，對(duì)靜止期細(xì)胞無(wú)影響三、免疫抑制劑的作用機(jī)制霉酚酸酯作用機(jī)制：MPA是一種高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性 的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成淋巴細(xì)胞的嘌呤

9、合成完全依靠經(jīng)典合成途徑， 細(xì)胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過(guò)補(bǔ)救途徑進(jìn)行，因此驍悉不會(huì)引起骨髓抑制及肝腎毒性三、免疫抑制劑的作用機(jī)制下圖總結(jié)了各種免疫抑制劑的主要作用環(huán)節(jié)三、免疫抑制劑的作用機(jī)制TherapeuticmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0STEROIDCTLA-4-FcFUSIONPROTEINU. V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQU

10、INARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI: TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesis兒童期血管炎是一類復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重性取決于受累血管的大小、部位、損傷的嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)病理學(xué)發(fā)病機(jī)制除了遺傳背景及環(huán)境因素外，還與免疫包括體液免疫及細(xì)胞免疫功能異常有關(guān)，而感染往往是重要的誘因其治療往往需要包括皮膚科、風(fēng)濕免疫科、心臟科、腎臟科、神經(jīng)科、消化科等多科協(xié)作四、血管炎治療中免疫

11、抑制劑應(yīng)用用不用？用什么？單用還是聯(lián)用？怎么用？免疫抑制劑的應(yīng)用原則： 根據(jù)疾病的種類選擇 根據(jù)疾病的嚴(yán)重性選擇 根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)選擇四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用IgA血管炎川崎病結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎ANCA相關(guān)性血管炎多發(fā)性大動(dòng)脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用診斷以下肢為主的紫癜或瘀斑，加下列任何一條可診斷 關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛 腹痛 病理證實(shí)IgA沉積 腎臟受累（蛋白尿和/或血尿）IgA血管炎(Henoch Schnlein Purpura)治療 輕型病例：皮質(zhì)類固醇應(yīng)用有爭(zhēng)議，焦點(diǎn)在于能不能預(yù)防腎臟損害？關(guān)鍵在于劑量、療程，推薦：初始足量，總療程3個(gè)月 嚴(yán)重病例：甲強(qiáng)龍

12、沖擊(30 mg/kg ,1g)后足量強(qiáng)的松口服，總療程根據(jù)病情決定 威脅生命的病例(可能需要血漿置換)：甲強(qiáng)龍+環(huán)磷酰胺(750mg/m2)雙沖擊，總療程同上(CTX總量150mg/kg),IgA血管炎典型川崎病的診斷(AHA)：發(fā)熱持續(xù)至少5天，加下列標(biāo)準(zhǔn)中的4條 雙側(cè)結(jié)膜充血 唇及口腔的變化 頸部淋巴結(jié)病 多形性皮疹 四肢末端或會(huì)陰部改變排除類似表現(xiàn)的其它疾病川崎病(Kawasaki disease)不完全(Incomplete)川崎病診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標(biāo)準(zhǔn)4條 雙側(cè)結(jié)膜充血 唇及口腔的變化 頸部淋巴結(jié)病 多形性皮疹 四肢末端或會(huì)陰部改變超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)冠脈異常川崎病不典型(aty

13、pical)川崎病的診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標(biāo)準(zhǔn)符合4條或10% 4.單個(gè)或多個(gè)神經(jīng)病變 5.遷移性肺部侵潤(rùn) 6.副鼻竇痛或X線片透光降低 7、活檢證實(shí)血管腔外嗜酸細(xì)胞侵潤(rùn)。ANCA相關(guān)性血管炎治療 誘導(dǎo)緩解：兒童資料很少，主要參考成人：糖皮質(zhì)激素+CTX，近來(lái)的研究表明，生物制劑及血漿置換效果不錯(cuò) 維持治療：霉酚酸酯、硫唑嘌呤 難治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月一次ANCA相關(guān)性血管炎診斷(2009EULAR標(biāo)準(zhǔn)) 主動(dòng)脈或其主要分支及肺動(dòng)脈血管造影的典型改變，加下列標(biāo)準(zhǔn)之一： 周圍脈搏缺如或跛行 四肢血壓差10m

14、mHg 主動(dòng)脈或主要分支血管雜音 高血壓(收縮壓或舒張壓95百分位) 急性期反應(yīng)蛋白升高(ESR/CRP)多發(fā)性大動(dòng)脈炎治療 糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)緩解率在60%，推薦劑量1mg，1-3月改為隔日頓服，維持1年以上，但在減量過(guò)程中50%復(fù)發(fā) 器官嚴(yán)重受累或威脅生命：CTX沖擊 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗等的散在報(bào)道多發(fā)性大動(dòng)脈炎附：血管外科治療適應(yīng)癥 Hypertension from stenotic coarctation of theaorta or renovascular disease. End organ ischaemia or peripheral limbischae

15、mia. Cerebral ischaemia. Aortic or arterial aneurysms, or aorticregurgitation.多發(fā)性大動(dòng)脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（Childhood primarycentral nervous system vasculitis ，cPACNS），對(duì)兒童來(lái)說(shuō)，往往是災(zāi)難性的，如果早期診斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能被逆轉(zhuǎn)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年Calabrese的成人診斷標(biāo)準(zhǔn)： 健康兒童新出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害和/或精神癥狀+血管造影或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的組織學(xué)證據(jù)，而沒(méi)有可以

16、解釋的系統(tǒng)性疾病。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎根據(jù)受累血管的大小和病程，將cPACNS分成三個(gè)亞型：血管造影陽(yáng)性的非進(jìn)行性的cPACNS血管造影陽(yáng)性的進(jìn)行性的cPACNS(診斷以后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)新的損害為進(jìn)展性)。這兩型患兒均為中等和大血管受累，臨床出現(xiàn)典型的神經(jīng)定位表現(xiàn)如一側(cè)感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)缺陷等，全身炎性標(biāo)記物及腦脊液前者多正常，后者多升高。顱腦MRI見(jiàn)病變血管區(qū)域的缺血性改變，血管造影可以狹窄、扭曲、串珠狀改變甚至閉塞。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎血管造影陰性的cPACNS本型患兒受累的小血管，除了彌漫或局灶神經(jīng)癥狀外，還可能有發(fā)熱倦怠等，炎性標(biāo)記物正常，但腦脊液細(xì)胞增多，蛋白增加。MRI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)