惡性胸膜間皮瘤的外科治療

1、惡性胸膜間皮瘤-外科治療的角色（綜述）盧喜科天津市胸科醫(yī)院(300051) 胸外科Malignant Pleural Mesothelioma: The Role of SurgeryLU Xi-keDepartment of Thoracic Surgery, Tianjin Chest Hospital, Tianjin, 300051, P.R.China【摘要】 目的：通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻探討惡性胸膜間皮瘤的治療選擇并評估外科治療的角色。方法：通過Medline和Pubmed輸入關(guān)鍵詞惡性胸膜間皮瘤，胸膜切除術(shù)/胸膜剝脫術(shù)，胸膜外肺切除術(shù)。自1990年1月1日至2009年6月1日共搜出2

2、699篇相關(guān)文獻，排除重復(fù)或類似文獻，最終選取具有代表性文獻40篇。并總結(jié)分析按循證醫(yī)學(xué)的理論列出證據(jù)水平和建議等級。結(jié)果：性胸膜間皮瘤單純的放化療或是單純外科治療均不能達到滿意療效，早期病例以手術(shù)為主的綜合治療能夠帶來有益處的生存。治療MPM病人對于那些上皮型、局限型、縱隔淋巴結(jié)陰性者仍首選 EPP治療并綜合治療，對不能忍受EPP手術(shù)的病人并能進行R0或R1切除的病人，應(yīng)行P/D以手術(shù)并術(shù)中縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)為主的綜合治療（證據(jù)水平2b，建議等級B）。姑息性（>R1）P/D手術(shù)在治療MPM中具有有限的作用。結(jié)論：外科手術(shù)在治療惡性胸膜間皮瘤中扮演重要角色。【關(guān)鍵詞】惡性胸膜間皮瘤；外科治

3、療；總數(shù)文獻ABSTRACT OBJECTIVE: To review international literature and study the treatment of malignant pleural mesothelioma (MPM) and evaluate the role of surgery in treament of MPM. METHODS: To obtain information regarding MPM, a Medline and PubMed search was performed of reports published in Englishi b

4、etween January 1, 1990 and June 1, 2009 using the search term “malignant pleural mesothelioma” and “pleurectomy/decortication” and “pneumonectomy”. The search yield 2699 abstracts, depleting repeated or similar literature and selecting represtntative literature. The number of literature quoted was 4

5、0. According to Evidence Based Medicine the levels of evidence and recommendation grade was outlined. RESULTS: Chemotherapy and radiation and surgery as a single-modality therapy has not been overly successful in the treatment of MPM. Surgery combined multimodality therapy as mainstay treatment in p

6、atients with early state disease. The patient with epithelial histology, limited bulk disease, and who are mediastinal node negative will benefit from EPP and combined chemotherapy and radiation. P/D with mediastinal node resection was performed in patients who cannot tolerate EPP and in whom an R0

7、or R1 resection can be delivered (level of evidence 2b; recommendation grade B). Palliative (>R1) P/D has a limited role in the management of MPM. CONCLUSION: Surgery was one of the important role in treatment of MPM.KEYWORDS malignant pleural mesothelioma (MPM); Surgery; review literature惡性胸膜間皮瘤

8、（Malignant Pleural Mesothelioma MPM）是一種極少見的，但惡性程度極高的胸膜腫瘤。并且沒有標準的治療方式。如果不做任何治療，它的自然生存率很低，中數(shù)生存期僅4-12個月1-4。不像其他胸部惡性腫瘤，MPM經(jīng)常侵襲局部區(qū)域的重要器官，比如肺、心臟、大血管和食管等，而遠處轉(zhuǎn)移則較少。因此，早期診斷和外科治療是至關(guān)重要的5,6。外科手術(shù)切除是主要的治療方式，其治療原則是：廣泛的切除所有的腫瘤組織并附加局部和全身治療。Computed tomography CT一般情況下是首要的診斷和評價依據(jù)，也是外科評價能否手術(shù)的重要依據(jù)(例如彌漫性腫瘤侵犯胸壁、縱隔、重要臟器、橫膈

9、或遠處轉(zhuǎn)移)7。Magnetic Resonance Imaging MRI可以補充CT更明確診斷侵襲范圍7-9。最近，F(xiàn)lourodeoxyglucose Positron Emission Tomography(PET-FDG)的出現(xiàn)能更準確的評價MPM，其敏感性、特異性、準確性對比CT分別為97%、80%、94% vs 83%、80%、82%10。PET能幫助我們了解疾病的生物學(xué)特性、侵襲程度，進而判斷預(yù)后。在研究中我們發(fā)現(xiàn)高FDG者預(yù)后不良11。根據(jù)這個判斷來決定是否手術(shù)治療。最新的核聚變PET-CT根據(jù)代謝程度判斷詳細的解剖部位更好于PET。盡管已提到以上檢查方式，但仍有病人需要外科

10、手術(shù)來分期以證實N2的存在。Vide-assisted thoracoscopic surgery (VATS)已成為取得病理診斷的金標準，并進行準確的分期12。除了分期外，年齡、手術(shù)方式、病例類型都對預(yù)后有影響13。胸痛、體重丟失、高血小板計數(shù)(>400K)、貧血、高白細胞癥、高乳酸脫氫酶(>500IU/L)預(yù)示預(yù)后不良14。目前沒有一個有關(guān)腫瘤的特殊標記物指導(dǎo)預(yù)后或治療的共識。希望在不遠的將來能找出鑒定MPM的特殊基因或標記物來預(yù)測其生物學(xué)特性及轉(zhuǎn)移機會，幫助我們治療并延長病人的生存期。1.治療MPM的治療方式包括化療、放療、外科治療或綜合性治療，但目前國際上還沒有一個被廣泛接

11、受的標準的治療方式。單一的治療方式效果不佳，單純的支持治療中位生存期低于6個月15,16。由于這種疾病的發(fā)病率較低病例數(shù)較少，臨床上多為非隨機性和非前瞻性的研究，一般的研究資料也均為回顧性分析或小樣本實驗，觀察時間少于10年。因此，其認識稍顯不足。另外，由于MPM沒有公認的標準的臨床分期，許多研究觀察結(jié)果大相徑庭，不能充分的推廣。同時由于本疾病分期的逐漸演變，因此得到一個穩(wěn)固的結(jié)論非常困難。1.1.單一的治療方式1.1.1.化療到目前為止單純化療治療不管是單一用藥或聯(lián)合用藥，其中位生存期不會超過7個月14。但是，新藥的發(fā)現(xiàn)特別是吉西他濱和培美曲塞聯(lián)合鉑類能有效地改善病人的生存率。在一個來自美國

12、西南腫瘤協(xié)作組的II期實驗（SWOG 9810）中Kalmadi報告吉西他濱聯(lián)合順鉑對MPM的有效率為12%，總的中數(shù)生存期為10個月17。培美曲塞是一種新的多靶向抗葉酸藥物，它可以阻止DNA的合成。在聯(lián)合鉑類化療的兩個I期試驗中部分緩解率(PR)分別為32%和45%18-20。這個令人鼓舞的結(jié)果促使Vogelzang21進行了一個III期臨床試驗來決定聯(lián)合培美曲塞與順鉑治療MPM是否好于單純順鉑用藥。在這個國際多中心隨機試驗中，456例未接受手術(shù)切除的MPM病人聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞和順鉑或單純應(yīng)用順鉑治療。聯(lián)合治療組較單一用藥組有意義的改善病人的無瘤期和生存期（5.7m vs 3.9m p= 0

13、.001和 12.1m vs 9.3m p = 0.02）。這個2.8個月的生存改善相當于改善危險率0.77，相反，有意義的相關(guān)死亡危險減少23%。因此，聯(lián)合用藥是目前對有病理結(jié)果的進展期MPM的常規(guī)用藥，聯(lián)合順鉑與培美曲塞是目前初治MPM的標準方案。（證據(jù)水平1a）。1.1.2.放療事實上單純放療治療MPM的療效很難評價，因為放療往往作為綜合治療的一部分聯(lián)合化療或手術(shù)治療。由于本病對放療的不敏感，常常需要大劑量大面積照射，所以其使用上受到一定限制。然而，放療也確實可以減輕腫瘤侵襲的一些癥狀22。放療也可以有效的防止活檢通道處的腫瘤種植。Boutin23一個隨機試驗對比那些局部受侵或種植的腫瘤

14、進行局部放療和未接受放療的病人。結(jié)果為放療者未發(fā)現(xiàn)通道處腫瘤種植，而未接受放療者40%發(fā)生腫瘤的通道種植。所以，這個報告的結(jié)果支持對于預(yù)防活檢通道或引流管口的腫瘤種植進行早期局部放療（證據(jù)水平1b）。1.2.外科治療和放療化療一樣，單純外科治療MPM沒有十分成功的例子。而且，僅有20-30%的病人在病情發(fā)現(xiàn)時能接受手術(shù)治療，而在這些病人中又有20%在手術(shù)時發(fā)現(xiàn)不能完全切除。因為MPM主要是一種局部區(qū)域性腫瘤，所以外科重點也就在于局部治療。目前外科手術(shù)主要分為根治性外科切除（胸膜外肺切除術(shù)extrapleural penumonectomy EPP）、單純腫瘤切除（胸膜切除術(shù)/胸膜剝脫術(shù)pleu

15、rectomy/decortication P/D）和姑息減癥治療（胸腔引流和胸膜固定術(shù)drainage effusion and pleurodesis）。外科治療MPM象其他治療癌癥一樣，對R0或接近R0手術(shù)的病人是有益處的。幾個實驗表明R0根治手術(shù)后的生存率好于那些接受姑息手術(shù)者，這個原則對于外科治療MPM是非常重要的。雖然保守的單純胸膜剝脫手術(shù)給病人帶來較輕的呼吸困難和較好的短期生存質(zhì)量時，但沒有證據(jù)表明它有更好的生存期。根治性的胸膜肺切除（包括膈、縱隔、心包的臟壁層胸膜切除）可以做到減少腫瘤負荷，并有可能增加R0病人的生存期。但證據(jù)也并不充分。EPP是指完全切除同側(cè)胸腔內(nèi)的胸膜、肺、

16、膈及心包，但早年間由于其死亡率較高30%而受到一定的限制24。而相對于P/D由于只切除肉眼所見腫瘤不切除肺、膈肌與心包，其死亡率較低（1.5-5%），因而被大多數(shù)外科醫(yī)生所接受25。然而，最近20年來隨著外科技術(shù)，麻醉技術(shù)和圍手術(shù)期的管理的改進，在較大的醫(yī)療中心EPP的死亡率已降低為4%26 。盡管理論上根治性外科切除具有一定的優(yōu)勢，但一個多中心肺癌研究小組（Lung Cancer Study Group LCSG）27研究結(jié)果并不認為根治性外科切除在病人生存率上優(yōu)于保守的外科切除。1985-1988年LCSG共納入有病理結(jié)果的MPM病人83例，僅有20例適合EPP手術(shù)，其余病例為P/D手術(shù)或

17、保守治療。EPP術(shù)后死率15%，雖然EPP可以有意義的延長病人的無瘤期生存，但3組病人的總生存期并無差異。在這些實驗中由于病人是有選擇性的手術(shù)，所以其結(jié)論具有一定的局限性（證據(jù)水平2b）。1.3.綜合治療由于對單一方案治療MPM效果的失望，人們?nèi)〉玫墓沧R是外科最好聯(lián)合輔助的化療、放療或聯(lián)合放化療。在所有治療中，EPP聯(lián)合放化療被公認為能延長病人的無瘤期生存，并能最大限度的減少腫瘤細胞的殘存。1.3.1.EPP聯(lián)合輔助治療的證據(jù)一個最大組的有關(guān)EPP加用輔助治療的經(jīng)驗來自Brigham and Womens Hospital and Dana Farber Cancer Institute (B

18、WH/DFCI)。在Sugarbaker28這組回顧性分析報道中，183例病人，總的中位生存期為19個月，2、5年生存率分別為38%和15%。進一步分層分析，31例病人（約15%）為上皮型且手術(shù)切緣無腫瘤殘余及淋巴結(jié)陰性，其中位生存期為51個月，2、5年生存率分別為68%和46%。與生存率有關(guān)者為腫瘤的分期。同樣在另一個單中心的II期臨床試驗中（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center MSKCC），Rusch29報道了62例EPP加用輔助半胸照射（54Gy），其中位生存期為17個月，3年生存率27%。相對于Sugarbaker早期病例中位生存期51個月，本

19、組的早期病例（stage I and II）為33.8個月。許多因素可以解釋兩者的不同，Sugarbaker采用的是聯(lián)合放化療的三聯(lián)治療，而Rusch采用的是手術(shù)+放療的倆聯(lián)治療。另外兩組的不同的分期標準也影響了生存期的計算。兩組實驗均支持早期病例行EPP+輔助治療（證據(jù)水平2b）。但是否EPP好于P/D效果仍然沒有得到證實，因為沒有可控制的臨床試驗，所以得到一個準確的結(jié)論是非常困難的。作為上述觀點的支持者，Maziak30在他的一個外科治療MPM薈萃資料中發(fā)現(xiàn)，僅有Pass31一組前瞻性研究結(jié)果顯示兩種術(shù)式的不同生存期，EPP（9.4月）和P/D（14.5月）(P=0.012)。但是，這組資

20、料中的手術(shù)方式是經(jīng)過預(yù)先選擇的，其結(jié)論并不具有很強的說服力。目前沒有一個隨機對比研究認為EPP治療效果好于P/D。因此，我們并不能確定哪一種治療方式更好。1.3.2.P/D聯(lián)合輔助治療的證據(jù)許多病人不能忍受腫瘤的局部侵犯甚過忍受腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此，切除局部腫瘤減少腫瘤的負荷對于術(shù)后生存和改善生活質(zhì)量更重要。腫瘤縮減術(shù)外科通常是沒有療效的，但它可以控制局部腫瘤的增加，減輕癥狀的發(fā)生。選擇手術(shù)方式EPP或P/D有以下幾個因素：一是手術(shù)死亡率，再有是腫瘤的侵犯范圍是否有重要臟器的侵犯。三是病人本身的因素如心肺功能不全或多臟器病變不適宜較大的EPP手術(shù)，對于這部分病人P/D提供一個很好的治療選擇。然而，

21、目前的問題是是否P/D手術(shù)比非手術(shù)治療更能延長病人的生存，仍沒有一個前瞻性隨機對照試驗。大部分回顧性分析都顯示進行過手術(shù)（P/D or EPP）的病人生存期均好于好與非手術(shù)治療，但這些研究卻都存在一個選擇性偏差，也就是選擇手術(shù)病人均為早起病變。作為減瘤手術(shù)P/D有著較高的局部復(fù)發(fā)率，與EPP經(jīng)驗相似，許多研究機構(gòu)聯(lián)合多種治療方式與P/D來防治腫瘤復(fù)發(fā)。研究的主要內(nèi)容是P/D術(shù)后的局部或全身輔助化療。有關(guān)P/D術(shù)后胸膜腔內(nèi)化療紐約的MSKCC在這方面做了大量的工作，在一個II期試驗中，Rush32報告了27例有病例的MPM病人P/D術(shù)后經(jīng)過胸管行胸膜腔內(nèi)注藥順鉑和絲裂霉素。隨后，系統(tǒng)兩藥聯(lián)合化療

22、3-5周。中數(shù)無瘤期13.6個月，2年生存率40%（中數(shù)生存期18.3個月）。在這個試驗中總的生存率好于那些單獨用支持療法的病人，也不亞于那些聯(lián)合治療的病人。與EPP經(jīng)驗相同，病理為上皮型者其預(yù)后好于非上皮型者。從這個實驗得出一個謹慎的結(jié)論（可行性非隨機試驗）是：選擇那些上皮型和R0病人進行P/D手術(shù)治療，而P/D能提供病人一個可耐受輔助化療的選擇（證據(jù)水平2b）。而且值得一提的是進一步的試驗應(yīng)著重強調(diào)多中心、多學(xué)科的III其臨床試驗。Gupta33一個大組的試驗資料顯示應(yīng)用P/D術(shù)后放療能改善病人的預(yù)后。在這個報告中1974-2003共123例病人進行P/D手術(shù)，術(shù)后半胸外部照射42.4GY

23、光電子混合束照射技術(shù)，減少肺部損傷。54例病人進行了術(shù)中切緣的近距離照射，這組病人中數(shù)生存期13.5個月，2年生存率23%。再多因素分析中使用植入管療法對總的生存期并沒有明顯效果。盡管使用這種加強的治療，67%的病人仍有復(fù)發(fā)。雖然這種低劑量的光電子照射可能減少了肺照射，但它也影響了局部控制并減少了病人的生存期。因此，作者認為P/D術(shù)后應(yīng)用放射治療來消滅切緣腫瘤其效果并不理想，更多的最大限度的切除腫瘤是必要的 (證據(jù)水平2b)。其他的幾個報告也顯示P/D術(shù)后加用放療的中位生存期為10-18個月。美國加州舊金山大學(xué)醫(yī)院同樣進行了一項惡性彌漫性胸膜間皮瘤的P/D術(shù)中加用胸腔內(nèi)照射（Intraoper

24、ative radiotherapy IORT），術(shù)后外部照射加用或不加用化療的研究。1995-2000年共32例病人入組，26例成功進行了根治性P/D手術(shù)，24例接受IORT，中數(shù)放療量15GY。14例接受三維適型放療，10例接受Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT)。外部放療中位數(shù)劑量41.4GY。一些病人給予鉑類化療。總的中位生存期18.1個月，2年生存率32%。P/D加用放療或化療可以提供給那些不能行EPP手術(shù)的患者一個很好的選擇34。然而，IORT也面臨一些挑戰(zhàn)，諸如不能充足的有效地平面照射（如葉間組織、心包、橫膈和縱隔胸膜）并且不能廣泛應(yīng)用。

25、而且，是否P/D+IORT可以進行有效地局部控制并不十分清楚。此外，和其他研究一樣，大劑量的外部照射特別是非3D照射或IMRT均伴有高毒性。也有人在研究P/D術(shù)中應(yīng)用光動力治療，Pass在一個III期臨床試驗中有63例病人進行術(shù)中PDT治療或加用術(shù)后免疫化療，其中48例符合術(shù)中進組標準，23例行P/D，其余行EPP，中位生存期14.4個月，相對未手術(shù)者7.7個月。雖然這種試驗性研究作為術(shù)后輔助治療是有幫助的，但這個III期臨床試驗并未顯示P/D+光動力治療在無瘤期（8.5 vs 7.7個月）和中位生存期（14.4 vs 14.1個月）方面的優(yōu)勢。但一個趨勢是不管有否光動力治療P/D比EPP有較

26、長的生存期（22 vs 11個月，p=0.07）（證據(jù)水平2b）35,36。1.3.3.EPP及新輔助化療的證據(jù)目前但對III期NSCLC的術(shù)前新輔助治療已成為標準治療方式。最新的化療進展引導(dǎo)人們進行研究MPM的EPP術(shù)前誘導(dǎo)化療。在MSKCC的一個II期臨床試驗中涉及進展期病人首先經(jīng)過誘導(dǎo)治療，應(yīng)用吉西他濱和順鉑3-5周后行EPP手術(shù)，然后輔助54GY放療4-6周。這組病人不僅能耐受藥量，并且有很好的切除率88%，而以往病人的手術(shù)切除率75-80%。盡管有人擔心化療可導(dǎo)致病變部位纖維化，使切除更加困難，但其死亡率并沒有增加37。同樣，Swiss也報告一組20例人誘導(dǎo)化療（吉西他濱+順鉑）后行

27、EPP加用或不加用術(shù)后輔助放療的病人。無手術(shù)死亡，中位生存期23個月。令人關(guān)注的是相比他們自己的經(jīng)驗EPP術(shù)后輔助化療的中位生存期僅13個月38。最近一個多中心前瞻性隨機對照試驗正在United Kingdom進行比較誘導(dǎo)化療（培美曲塞+順鉑）+EPP手術(shù)和單純誘導(dǎo)化療（同藥）兩種治療方式39。我們等待著這個實驗結(jié)果。但初步結(jié)果顯示是新輔助化療有希望的并能延長生存期。2.討論在有經(jīng)驗的外科中心，EPP的死亡率已降至3.8-5%，P/D術(shù)后死亡率為1.5-5%。對于這樣一個少見病來說已經(jīng)是巨大的進步。因此，手術(shù)死亡率本身不應(yīng)成為根治性EPP手術(shù)的障礙。理論上EPP能提供早期病例最完全的腫瘤切除，

28、而對于進展期病例可能會更合適，因為相對于那些侵襲肺組織的疾病P/D并不能完全切除腫瘤，而EPP全肺切除術(shù)后允許半側(cè)胸腔全量照射，并不象P/D術(shù)后顧忌肺組織的放療后纖維化而減少放療量。因此，EPP可以有很長的無瘤期。然而事實上并非如此，即使對于進展期病例也沒有證據(jù)表明EPP比P/D有更好的生存期，特別是對于非上皮型和 N2病人EPP并不能給病人帶來益處40。最新的一項研究來自于美國MSKCC領(lǐng)導(dǎo)一個多中心研究報告41，這項研究 包括3個不同中心的663例病人，總的中數(shù)生存期為14個月，P/D(278例)術(shù)后中數(shù)生存期稍好于EPP(385l例)(16月 vs 12月)。其結(jié)論是P/D手術(shù)能提供給病

29、人更好的生存期。但值得注意的是在這組病人中，P/D手術(shù)的病人較EPP者早期病例較多（35% vs 25%）。這些手術(shù)選擇的偏差很難得出準確的結(jié)論。但與此同時，同樣來自于美國Mayo醫(yī)學(xué)中心的報告卻有不一樣的結(jié)論42，73例MPM病人行EPP手術(shù)，中數(shù)生存期為16個月，1、2、3年的術(shù)后生存率分別為61%、25%和14%。而相對的34例次全胸膜切除術(shù)的中數(shù)生存期僅為11個月。同時作者也承認EPP手術(shù)有更高的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，故手術(shù)選擇上并不是隨機性。目前還沒有真正的兩種術(shù)式的前瞻性隨機對照研究，外科療效的證據(jù)主要是來自那些沒有對照資料的經(jīng)過選擇的手術(shù)病人，不過現(xiàn)在已有腫瘤中心正在進行這項研究。

30、目前一個由美國和歐洲聯(lián)合的多中心的包括胸外科醫(yī)師、化療醫(yī)師和放射治療醫(yī)師組成的具有充足的病人數(shù)量的研究正在進行，將可以回答這個問題43。最近在MPM的化療方面出現(xiàn)了一些令人鼓舞的現(xiàn)象，象前面提到的培美曲塞/順鉑對于那些不能手術(shù)的病例有正面反應(yīng)。前面提到，一個關(guān)于EPP術(shù)前新輔助用藥培美曲塞/順鉑的臨床試驗正在進行中。最有可能性的是病人手術(shù)傾向于較小的損傷即P/D手術(shù)，但主要是指R0病人。關(guān)于選擇治療MPM的方式仍需繼續(xù)仔細研究及臨床試驗?；谶@個原因，通常治療病人依據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗或慣例進行。迄今的證據(jù)顯示那些上皮型、局限型、縱隔淋巴結(jié)陰性者，EPP聯(lián)合系統(tǒng)的化療和術(shù)后放療能提高局部控制并有可能

31、治愈。隨著分子判定和基因參數(shù)的出現(xiàn)，可根據(jù)不同腫瘤的內(nèi)在的生物學(xué)特性幫助我們選擇性切除。那些長期生存的患者很少是因為沒有肺切除而受益的，況且肺切除的技術(shù)正在不斷完善。在此期間公認的治療指導(dǎo)建議是對不能EPP者應(yīng)行根治性P/D及術(shù)中縱隔淋巴結(jié)切除并綜合治療，而且R0或R1者可治愈。姑息（>R1）P/D也但當一定的角色。3.總結(jié)治療MPM病人對于那些上皮型、局限型、縱隔淋巴結(jié)陰性者仍首選 EPP治療并綜合治療，對不能忍受EPP手術(shù)的病人并能進行R0或R1切除的病人，應(yīng)行P/D以手術(shù)并術(shù)中縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)為主的綜合治療（證據(jù)水平2b，建議等級B）。姑息性（>R1）P/D手術(shù)在治療MPM中

32、具有有限的作用。參考文獻1. Rice D. Surgery for malignant pleural mesothelioma. Ann Diagn Pathol 2009;13:65-72.2. Merritt N, Blewett C.J, Miller J.D, et al. Survival after conservative (palliative) management of pleural malignant mesothelioma, J Surg Oncol 2001;78: 171174.3. Muers M.F, Stephens R.J, Fisher P, et

33、 al. MS01 Trial Management Group. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial, Lancet 2008;371 (9625):16851694.4. Neraqi-Miandoab S, Richards WG, Sugarbaker DJ. Morbidity, mortality, mean

34、survival, and the impact of histology on survival after pleurectomy in 64 patients with malignant pleural mesothelioma. Int J Surg 2008;6:293-297.5. Flores RM, Zakowski M, Venkatraman E, et al. Prognostic factors in the treatment of malignant pleural mesothelioma at a large tertiary referral center.

35、 J Thorac Oncol 2007;2:957-965.6. Steele JPC. Prognostic factors in mesothelioma. Semin Oncol 2002;29:36-40.7. Wang ZJ, Reddy GP, Gotway MB, et al. Malignant pleural mesothelioma: evaluation with CT, MR imaging, and PET. Radiographics 2004;24:105-119.8. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB, et al. Staging o

36、f malignant pleural mesothelioma: comparison of CT and MR imaging. Am J Roentgenol 1999;172:1039-1047.9. Wang ZJ, Reddy GP, Gotway MB, et al. Malignant pleural mesothelioma: valuation with CT, MR imaging, and PET. Radiographics 2004;24:105-109.10. Gerbaudo VH, Sugarbaker DJ, Britz-Cunningham S, et a

37、l. Assessment of malignant pleural mesothelioma with (18)F-FDG dual-head gamma-camera coincidence imaging: comparison with histopathology. J Nucl Med 2002;43:1144-1149.11. Benard F, Sterman D, Smith RJ, et al. Pro-Gnostic value of FDG PET imaging in malignant pleural mesothelioma. J Nucl Med 2000;41

38、:1443-1444.12. Boutin C, Rey F. Thoracoscopy in the pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part I: diagnosis. Cancer 1993;72:389-393.13. Baas P. Predictive and prognostic factors in malignant pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 2003;15:127-130.14. Herndon

39、J, Green M, Chahinian AP, et al. Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B. Chest 1998;113:723-731.15. Moore AJ, Parker RJ and Wiggins J. Malignant mesothelioma. Orphanet J Rare Dis 2008;3:34.16. DePangher-Man

40、zini V, Brollo A, Franceschi S, et al. Prognostic factors of malignant mesothelioma of the pleural. Cancer 1993;72:410-417.17. Kalmadi SR, Rankin C, Kraut MJ, et al. Gemcitabine and cisplatin in unresectable malignant mesothelioma of the pleural: a phase II study of the Southwest Oncology Group (SWO

41、G 9810). Lung Cancer 2008;60:259-263. 18. Taylor EC. Design and synthesis of inhibitors of folate-dependent enzymes as antitumor agents. Adv Exp Med Biol 1993;338:387-408.19. Thodtmann R, Depenbrock H, Dumez H, et al. Clinical and pharmacokinetic phase I study of multitargeted antifolate (LY231514)

42、in combination with cisplatin. J Clin Oncol 1999;17:3009-3016.20. Calvert AH, Hughes AN, Calvert PM, et al. ALIMTA in combination with carboplatin demonstrates clinical activity against malignant mesothelioma in a phase I trial. Lung Cancer 2000;29:73-74.21. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J,

43、 et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.22. Baldini EH. External beam radiation therapy for the treament of pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 2004;14:543-548.23. Bo

44、utin C, Rey F, Viallat JR. Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic procedures in patients with plueral mesothelioma: a randomized trial of local radiotherapy. Chest 1995;108:754-758.24. Butchart EG, Ashcroft T, Barnsley WC, et al. Pleuropneumonectomy in the management of diffuse ma

45、lignant mesothelioma of the pleural. Experience with 29 patients. Thorax 1976;31:15-24.25. Rusch VW. Pleurectomy/decortication in the setting of multimodality treatment of diffuse malignant pleural mesothelioma. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1997;9:367-372.26. Sugarbaker DJ, Jaklitsch MT, Bueno R, et

46、 al. Prevention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:138-146.27. Rusch VW, Piantadosi S, Holmes EC, et al. The role extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. A lung cancer study gro

47、up trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1991;1021-1029.28. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch M,et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardio

48、vasc Surg 1999;117:54-65.29. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, et al. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:788-795.30. Pass HI, Kranda K, Temeck BK, et al. Surgically debulked m

49、alignant pleural mesotheliom: results and prognostic factors. Ann Surg Oncol 1997;4:215-222.31. Maziak DE, Gagliardi A, Haynes AE, et al. Sugical management of malignant pleural mesothelioma: a systematic review and evidence summary. Lung Cancer 2005;48:157-169.32. Rush VW, Saltz L, Venkatraman E, e

50、t al. A phase II trial of pleurectomy/decortication followed by intrapleural and systemic chemotherapy for malignant pleural mesoyhelioma. J Clin Oncol 1994;12:1156-1163.33. Gupta V, Mychalczak B, Krug L, et al. Hemithoracic radiation therapy after pleurectomy/decortication for malignant pleural mes

51、othelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1045-1052.34. Lee TT, Everett DL, Shu HG, et al. Radical pleurectomy/decortication and intraoperative radiotherapy followed by conformal radiation with or without chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiocasc Surg 2002;124:1183-1189.35. Friedberg JS, Mick R, Stevenson J, et al. A phase I study of Foscan-mediated photoynamic therapy and