替米考星工藝規(guī)程

1、副本編號： 題 目替米考星原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程起 草 人QA 審 核部門審核批 準頒發(fā)部門文件副本分創(chuàng)造細生產(chǎn)部三車間目 錄一、目的 3二、責任 3三、適用范圍 3四、內(nèi)容 31、 產(chǎn)品概述 32、 依據(jù) 43、 工藝合成路線 4 4、 生產(chǎn)工藝流程圖 45、 操作過程及工藝條件 46、 工序質(zhì)量監(jiān)控點 87、 質(zhì)量標準 98、 技經(jīng)指標及物料消耗定額 119、 物料平衡的計算及控制范圍 1210、 設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力 1211、 工藝衛(wèi)生1312、 技術(shù)平安及勞動保護1313、 勞動組織定員定崗、生產(chǎn)周期1414、 環(huán)境保護1515、 綜合利用1516、 附錄15一、目的本文件規(guī)定了

2、替美考星原料藥的生產(chǎn)工藝過程、人員配備、原輔材料、包裝材料的技術(shù)要求、平安生產(chǎn)要求、三廢處理、物料平衡等內(nèi)容。二、責任本文件由生產(chǎn)部負責起草，生產(chǎn)部經(jīng)理審核，質(zhì)量部經(jīng)理批準；生產(chǎn)部負責本規(guī)程的實施。三、適用范圍本文件是生產(chǎn)替美考星原料藥的根底技術(shù)文件，用于指導(dǎo)生產(chǎn)操作。四、內(nèi)容1. 產(chǎn)品概述1.1 產(chǎn)品名稱通用名：替美考星英文名：Tilmicosin漢語拼音名：TiMiKaoXing化學(xué)名：泰樂菌素，4A-0-脫2，6-二脫氧-3-C-甲基-L-核-吡喃已糖基-20-去氧代-20-3,5-二甲基-1-哌啶基-，20順1.2 產(chǎn)品劑型：原料藥1.3 理化性質(zhì)白色或類白色粉末。幾乎不溶于水，易溶于

3、甲醇，乙酸乙酯，DMF等有機溶劑。1.4 分子式、分子量與結(jié)構(gòu)式分子式：C46H80N2O13分子量： 869結(jié)構(gòu)式：1.5作用與用途：獸用半合成抗生素類藥物1.6包裝規(guī)格： 10kg/桶1.7 貯存條件與有效期貯存條件：避光，密閉，在枯燥處保存。有效期：二年2. 依據(jù)?獸藥質(zhì)量標準?2003年增補版3.工藝合成路線 磷酸泰樂菌素 A酸化物 B縮合物 C替米考星A 酸化反響: 工業(yè)醋酸丁酯、氫氧化鈉溶液、稀硫酸、純化水B 縮合反響:、醋酸丁酯、3，5-二甲基哌啶、甲酸、濃鹽酸、純化水C 精制:活性碳、氫氧化鈉溶液、純化水4. 生產(chǎn)工藝流程圖 見附圖生產(chǎn)地點：合成三車間生產(chǎn)環(huán)境：一般生產(chǎn)區(qū)5.1

4、.1反響式：原料名稱物料代碼投料量投料比(W/V)磷酸泰樂菌素YL040210kg1硫酸YL05960kg20%醋酸丁酯YL041420L片堿YL05880kg15%回收醋酸丁酯300L將水450L和磷酸泰樂菌素210kg投入反響罐中,控制溫度緩慢升溫至42±11.5。將溶液保溫一小時后，溫度降至35±1,投回收醋酸丁酯420L ,滴加15%的氫氧化鈉溶液使反響罐內(nèi)溶液變成堿性且pH值為10-11，充分攪拌反響罐溶液后靜置二小時。二小時后反響罐內(nèi)溶液已分層，將底層的水層分到貯存罐中。將回收醋酸丁酯300L放入貯存罐內(nèi)的水層中萃取，充分攪拌后靜置貯存罐溶液，二小時后貯存罐內(nèi)溶

5、液已分層，下層的水層棄去，把上層的有機層抽到反響罐中與反響罐內(nèi)的有機物一起靜置，一小時后反響罐內(nèi)的溶液水層和有機物層又別離，翻開反響罐底閥，把下層水層放掉。清洗貯存罐。5.1.4工藝要求:1酸化反響溫度42±12酸化反響前保溫2小時42±13酸化反響的PH值4酸化反響后保溫時間1小時5滴堿后溶液的PH值10-116滴堿時的溫度35±17滴堿時的時間3小時8靜置時間2小時生產(chǎn)地點：合成三車間生產(chǎn)環(huán)境：一般生產(chǎn)區(qū)5.2.1反響式：原料名稱物料編碼投料量投料比(W/V)甲酸YL044醋酸丁酯YL04196L3,5- 二甲基哌啶YL042鹽酸YL002純化水FL00695

6、0kg將3，5-二甲基哌啶溶液26.5kg投入到反響罐的有機物中,使罐內(nèi)溫度緩慢升至72±1，保溫1小時后，緩慢滴加工業(yè)醋酸丁酯96L和甲酸11.8 kg的混合溶液，并使反響罐內(nèi)溶液溫度保持在72±1±14.4之間，靜置2小時后反響罐內(nèi)已分層；然后將水層分到貯存罐得替美考星酸相液內(nèi)記下其容積850-900L。再參加300L純化水放入反響罐中的有機層靜置，反響罐內(nèi)的水層再分到貯存罐中，反響罐內(nèi)的有機層用專用桶回收并清洗反響罐。5.2.4工藝要求:1縮合反響溫度72±12滴加醋酸丁酯和甲酸混合液的時間5小時3靜置時間2小時4滴加濃鹽酸后溶液的PH值5滴加濃鹽

7、酸時的溫度356回收醋酸丁酯的體積410L5.3精制 生產(chǎn)地點：原料二車間精制工序生產(chǎn)環(huán)境：一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)原料名稱投料量投料比(W/V)替美考星酸相液1150-1200 L1活性碳 6kg水3600kg將貯存罐內(nèi)水層投入原料二車間精制脫色溶解罐內(nèi)，參加6kg活性碳,封好罐蓋,進汽升溫到50±1保溫一小時,同時對過濾器用蒸汽預(yù)熱,過濾器預(yù)熱好后開始過濾,濾除活性碳(壓濾時注意檢查過濾器是否漏碳),將濾液全部過濾到精制反響罐內(nèi)。將反響罐內(nèi)的水層每420L一次倒入精制反響罐內(nèi)，攪拌, 加水1200L左右，升溫至35±1，然后緩慢滴加15%的氫氧化鈉溶液，防止料液結(jié)塊，

8、至反響罐內(nèi)溶液的pH值為10-11為止，靜置一小時后開始離心別離。用40熱水沖洗慮餅至pH8-9充分濾干后得到濕精品。5.3.3工藝要求: 1精制脫色的溫度50±12脫色保溫時間1小時3精制壓料時的壓力4精制壓料時檢查漏碳不漏碳5滴加氫氧化鈉后溶液的PH值10-116滴加氫氧化鈉溶液的時間每小批4小時7靜置時間1小時8離心別離的溫度359離心別離時洗滌后PH值8-95.5 枯燥生產(chǎn)地點：原料二車間枯燥工序生產(chǎn)環(huán)境： 10萬級潔凈區(qū)操作過程：將濕精品投入雙錐枯燥機中，溫度控制45-50，烘干36小時得替米考星干精品。工藝要求：枯燥失重0.5%5.6 粉碎生產(chǎn)地點：原料二車間粉碎工序生產(chǎn)

9、環(huán)境： 10萬級潔凈區(qū)操作條件：將替美考星干精品粉碎過80目篩網(wǎng)得替米考星成品。5.7 分裝生產(chǎn)地點：原料二車間分裝工序生產(chǎn)環(huán)境：10萬級潔凈區(qū)操作過程：內(nèi)包裝用電子稱進行分裝。內(nèi)包裝規(guī)格為25KG/袋、10KG/袋。內(nèi)袋需封口良好，密封不漏氣；分裝結(jié)束，逐袋復(fù)核裝量情況。復(fù)核無誤后將包裝袋用鎖口帶密封放至待檢區(qū)。尾料處理：內(nèi)包裝所剩余的缺乏最小包裝單位的尾料轉(zhuǎn)入下批精制崗位與下批一同精制。5.8外包裝：包裝規(guī)格：25KG/桶、10KG/桶生產(chǎn)地點：外包間生產(chǎn)環(huán)境：一般生產(chǎn)區(qū)操作過程：將內(nèi)包裝完成的替美考星裝入紙桶內(nèi)，放入填寫好的合格證、說明書后封桶蓋，貼好外標簽，通知QA檢查包裝質(zhì)量，然后按

10、入庫程序辦理入庫。工藝要求： 生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期壓印正確清晰。6質(zhì)量監(jiān)控6.1 開工前及生產(chǎn)結(jié)束后，重點監(jiān)控人、機、料，要求符合工藝標準。清潔狀態(tài)到達要求；物料數(shù)量、質(zhì)量、標記、貯存條件及管理符合要求；設(shè)備及計量器具須處于完好狀態(tài)并有狀態(tài)標記，計量器具有“檢定合格證；相應(yīng)的生產(chǎn)記錄須齊全。到達規(guī)定要求，方可簽字允許生產(chǎn)或判定清場合格。6.2 生產(chǎn)過程重點監(jiān)控工藝規(guī)程和崗位SOP的貫徹執(zhí)行情況，生產(chǎn)現(xiàn)場管理須有序標準，狀態(tài)標記須齊全、正確，批生產(chǎn)記錄須及時填寫，生產(chǎn)過程的中間產(chǎn)品的質(zhì)量須到達標準。對物料放行作出判定，為批產(chǎn)品審核提供依據(jù)。6.3按生產(chǎn)工序設(shè)置監(jiān)控點，不得遺漏。質(zhì)量控制要點

11、：工序控制點質(zhì)量控制工程控制頻次標準酸化、縮合投料理化指標、品種、數(shù)量1次/批符合工藝要求反響溫度、時間隨時符合工藝要求酸化、縮合物質(zhì)量含量1次/批符合工藝要求精制溶解原料理化指標、品種、數(shù)量1次/批符合工藝要求濾液澄清度1次/批澄清、無可見顆粒結(jié)晶離心結(jié)晶溫度隨時符合規(guī)定離心純化水洗滌量1次/批適量枯燥枯燥品質(zhì)量理化指標1次/批符合工藝要求雙錐真空枯燥機溫度、時間1次/批符合工藝要求粉碎粉碎篩網(wǎng)目數(shù)1次/批符合工藝要求容器清潔度每件無可見污跡分裝半成品重量1次/批符合工藝要求外包裝紙桶打印批號、有效期和生產(chǎn)日期1次/桶與生產(chǎn)指令相符、打印清晰裝桶裝桶質(zhì)量隨時符合工藝要求7質(zhì)量標準7.1 原輔

12、料質(zhì)量標準原輔料名稱規(guī)格工程標準磷酸泰樂菌素國家獸藥標準性狀白色或類白色粉末效價900酸堿度枯燥失重5.0%組分A+B+C+D95.0%組分A80%甲酸工業(yè)級外觀無色透明液體,無機械雜質(zhì)含量,% 3,5-二甲基哌啶企業(yè)標準性狀無色有氨味透明液體純度%順式異構(gòu)體%反式異構(gòu)體%水分%醋酸丁酯工業(yè)級外觀無色透明液體，無機械雜質(zhì)含量,% 水份,%氫氧化鈉工業(yè)級外 觀白色片狀固體含量,% 濃鹽酸工業(yè)級外觀無色透明液體，無機械雜質(zhì)含量,% 31硫酸工業(yè)級外觀白色乳濁液含量,% 工程質(zhì)量標準性狀白色或類白色粉末鑒別(1)本品的紅外光吸收圖譜與對照品的圖譜一致。 (2)在含量測定下記錄圖譜中供試品主峰的保存時

13、間與對照品主峰的保存時間一致。含量%按枯燥品計算順式異構(gòu)體%反式異構(gòu)體%水分有關(guān)物質(zhì)總和% 按枯燥品計算單一有關(guān)物質(zhì)% 按枯燥品計算項 目標準性狀本品為無色的澄清液體，無臭，無味酸堿度加甲基紅，不得顯紅色；加溴麝香酚藍，不得顯藍色。氯化物、醋酸鹽與鈣鹽加硝酸與硝酸銀，加氯化鋇、加草酸銨均不得發(fā)生渾濁。硝酸鹽0.000006% 亞硝酸鹽0.000002% 氨0.000003% 二氧化碳1小時內(nèi)不得發(fā)生渾濁易氧化物粉紅色不得完全消失不揮發(fā)物遺留殘渣1mg重金屬0.000003% 微生物限度細菌數(shù)100CFU/ml大腸桿菌不得檢出8技經(jīng)指標及物料消耗定額收率=實際值÷理論值×10

14、0%理論值：為按照所用的原料量在生產(chǎn)中無任何損失或過失的情況下得出的最大數(shù)量。實際值：為生產(chǎn)過程中可利用的實際產(chǎn)量。收率范圍：82-85%8.3 原材料消耗定額序號原材料名稱消耗定額kg/kg1醋酸丁酯2磷酸泰樂菌素3甲酸43，5-二甲基哌啶5濃鹽酸6氫氧化鈉7稀硫酸8活性碳9水4010電4元11煤1012維修3元9物料平衡的計算及控制范圍9.1物料平衡率計算公式： 平衡率%=×100%理論值：是按照所用的原輔料包裝材料量在生產(chǎn)中無任何損失或過失的情況下得出的最大數(shù)量。實際值：是生產(chǎn)過程的實際產(chǎn)量。包括：本工序產(chǎn)出量、生產(chǎn)中取樣品量檢品和丟棄的不合格物料如除塵系統(tǒng)、管道系統(tǒng)中收集的廢

15、棄物。9.2各工序物料平衡率允許范圍：生產(chǎn)工序粉碎(%)分裝(%)內(nèi)包裝材料%外包裝材料(%)范圍計算方法：粉碎：物料平衡率=粉碎后物料重+損耗量÷粉碎前物料總重×100%分裝：物料平衡率=已分裝數(shù)量+取樣量+殘粉量÷分裝前藥粉總重×100%內(nèi)包裝袋、紙桶：物料平衡=使用量+剩余量+報廢量÷領(lǐng)用量×100%10主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備編號設(shè)備名稱規(guī)格型號材質(zhì)制造廠家MS-03-TF11反響罐2000L搪瓷山東淄博搪泰化工設(shè)備MS-03-TF12反響罐2000L搪瓷山東淄博搪泰化工設(shè)備MS-03-TF13反響罐2000L搪瓷山東淄博搪泰化工

16、設(shè)備MS-03-TF14脫色罐2000L搪瓷山東淄博搪泰化工設(shè)備MS-03-TF15精制結(jié)晶罐3000L搪瓷山東淄博搪泰化工設(shè)備MS-03-JL04計量罐500L不銹鋼湖北中力換熱器MS-03-JL05計量罐500L不銹鋼湖北中力換熱器MS-03-LX08離心機1000L不銹鋼武穴市精華機械制造MS-03-LX09離心機1000L不銹鋼武穴市精華機械制造MS-03-LX10離心機1000L不銹鋼武穴市精華機械制造設(shè)備編號設(shè)備名稱規(guī)格型號材質(zhì)制造廠家MS-04-LX03離心機PSB800N不銹鋼江蘇華大離心機制造MS-04-LX04離心機PSB800N不銹鋼江蘇華大離心機制造MS-04-TF02

17、溶解罐3000L搪瓷山東淄博搪泰化工設(shè)備MS-04-BF02結(jié)晶罐3000L不銹鋼無錫雷特石化重工裝備MS-04-GZ02雙錐枯燥機SZG-2000不銹鋼常州市益民枯燥設(shè)備MS-04-FS02高效粉碎機30B-X不銹鋼常州市益民枯燥設(shè)備MS-04-HH02混合機EYH-2000不銹鋼常州市益民枯燥設(shè)備設(shè)備名稱數(shù)量臺每天生產(chǎn)批數(shù)每天生產(chǎn)能力千克溶解罐12300結(jié)晶罐12300雙錐枯燥機1130030B粉碎機1130011工藝衛(wèi)生生產(chǎn)開始前和生產(chǎn)結(jié)束后，人員、物料、設(shè)備、環(huán)境均須符合相關(guān)衛(wèi)生管理程序要求，清場按照?清場管理規(guī)程?及其它相關(guān)?清潔操作規(guī)程?進行。12技術(shù)平安及勞動保護12.1 技術(shù)平

18、安12.1.1 車間一般生產(chǎn)區(qū)及潔凈管理區(qū)應(yīng)有應(yīng)急燈及緊急出口。12.1.2 生產(chǎn)區(qū)的人行道和車行道必須平坦、暢通、夜間要有足夠的照明設(shè)施。12.1.3勞動場所必須符合防火要求，并配備符合規(guī)定的消防設(shè)施和器材。12.1.4防爆區(qū)的人員、物料進出和設(shè)備操作必須符合?防火平安管理規(guī)程?、?生產(chǎn)區(qū)域平安管理規(guī)程?的規(guī)定。12.1.5生產(chǎn)設(shè)備不準超溫、超壓、超負荷和帶故障運行。12.1.6凡發(fā)散大量熱量的設(shè)備和蒸汽管道；必須有保溫或隔熱層。12.1.7為防止和消除生產(chǎn)過程中的傷亡事故，應(yīng)采取相應(yīng)平安措施，進行平安培訓(xùn)。12.1.8禁火區(qū)內(nèi)一律禁止吸煙。12.1.9醋酸丁酯等易燃品專人負責，專庫保管。1

19、2.1.10車間所有的平安出口必須保證暢通，任何人在任何時候不得以任何理由阻塞或鎖住平安出口。12.2.1 根據(jù)工種需要，應(yīng)供應(yīng)生產(chǎn)崗位人員工作衣、帽、鞋、手套、口罩、護目鏡、肥皂等勞動保護品，操作時須按要求穿戴整齊，防止皮膚直接接觸原、輔料。 12.2.2 機器和工作臺等設(shè)備、設(shè)施的布置應(yīng)便于工人平安操作，通道寬不得小于1米。12.2.3 操作間溫度、濕度應(yīng)適宜、通風設(shè)備良好。12.2.4替美考星生產(chǎn)過程中所用溶劑：醋酸丁酯等是易揮發(fā)液體，甲酸、3，5-二甲基哌啶、濃鹽酸是有毒原料，硫酸是有腐蝕性的原料，應(yīng)該保持車間內(nèi)空氣的暢通，一方面是防止揮發(fā)溶劑在空氣中集聚，另一方面是防止吸入大量溶劑造

20、成對身體的傷害，如果有毒或有腐蝕性原料濺到皮膚上，應(yīng)立即用大量的水清洗，嚴重時應(yīng)立即就醫(yī)；如果吸入有毒氣體，應(yīng)立即轉(zhuǎn)移到空氣清新的地方，嚴重時應(yīng)立即就醫(yī)。13勞動組織定員定崗，生產(chǎn)周期。13.1勞動組織定員定崗 崗位定員小計車間主任11車間工藝員11車間設(shè)備員11酸化反響11縮合反響11精制11精品離心別離11精品烘干11精品粉碎11精品混合11內(nèi)包裝11外包裝11入庫11備料11合計1413.2 生產(chǎn)周期以小時計算操作過程操作工時小時酸化反響24縮合反響24精制24精制離心別離15精品烘干36精品粉碎6精品混合2檢驗24內(nèi)包裝1外包裝1合計生產(chǎn)周期157注：1工序生產(chǎn)周期以在崗人員完成一批料

21、所需的時間小時計。2產(chǎn)品批生產(chǎn)周期：指從原料投入到成品合格入庫所需的時間。即各工序生產(chǎn)周期總和加上檢驗周期。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢水經(jīng)處理符合國家排放標準后，從下水道排放。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢渣運至規(guī)定垃圾站傾倒。14.3生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢氣經(jīng)處理符合國家排放標準后，排入大氣。14.4對于粉塵較大的工序，車間應(yīng)備有相應(yīng)捕吸塵設(shè)施。15. 綜合利用替米考星在生產(chǎn)過程中所用的醋酸丁酯經(jīng)蒸餾后全部可以回收重新利用。所產(chǎn)生的廢棄液體全部通過管道，用泵輸送到污水處理中心，經(jīng)過處理達標后排放；車間生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的廢氣全部經(jīng)過車間廢氣吸收塔吸收。常用理化常數(shù)、換算表A. 名詞解釋：密閉：系指將容器密閉，防止塵土及異物混入。密封：系指將容器密封，以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入。熔封或嚴封