臨床試驗數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則

1、附件3仿制藥質(zhì)雖和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則為貫徹落實國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見國辦發(fā)20168號，進一步標(biāo)準(zhǔn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價以下簡稱一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。一、目的一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查的主要目的是對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數(shù)據(jù)開展核查，確認(rèn)其真實性、標(biāo)準(zhǔn)性和完整性。二、組織一國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。二國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心以下簡稱核查中心負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作，負(fù)責(zé)組織對國內(nèi)仿制藥品的臨床

2、試驗數(shù)據(jù)進行抽查；負(fù)責(zé)組織對進口仿制藥品的國內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)進行核查；負(fù)責(zé)組織對進口仿制藥品的國外臨床試驗數(shù)據(jù)進行抽查；負(fù)責(zé)對一致性評價辦公室、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心在技術(shù)評審過程中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗數(shù)據(jù)問題開展有因核查。三省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對所受理的國內(nèi)仿制藥品的臨床試驗數(shù)據(jù)進行核查。三、程序一國內(nèi)仿制藥品省級食品藥品監(jiān)督管理部門對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查。一般在形式審查后30日內(nèi)組織臨床試驗數(shù)據(jù)核查。省級食品藥品監(jiān)督管理部門結(jié)合申請人提交的一致性評價申報資料、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查申報表附1制定核查方案，選派核查組。核查

3、組一般由24名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題附2、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報告附3。1. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門對仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報告進行審核。2. 核查中心依據(jù)各省一致性評價臨床試驗現(xiàn)場核查進展情況，定期制定抽查計劃，開展監(jiān)督檢查工作。二進口仿制藥品1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項受理服務(wù)和投訴舉報中心對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查，形式審查后將資料送核查中心。2. 對申請人提交的進口仿制藥品的國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，核查中心一般在收到資料后30

4、日內(nèi)組織核查。核查中心結(jié)合申請人提交的一致性評價申報資料、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查申報表制定現(xiàn)場核查方案，選派核查組。核查組一般由24名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題仿制藥質(zhì)量和療效臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報告。3. 對申請人提交的進口仿制藥品的國外臨床試驗數(shù)據(jù)，核查中心依據(jù)申報情況，定期制定抽查計劃，開展境外現(xiàn)場核查工作。4. 現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。四、基本要求一確保受試者的安全與權(quán)益得到保護所有的試驗方案及其修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會進行倫理審核后方可實施，而且必須在得到受試者候

5、選人或其合法代表人簽署的知情同意書后才能開始試驗。二確保評價產(chǎn)品的一致性用于生物等效性試驗和臨床有效性試驗的一致性評價的產(chǎn)品應(yīng)與擬供給市場的產(chǎn)品具有一致的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝處方、原輔料來源和生產(chǎn)設(shè)備。涉及變更的，應(yīng)當(dāng)與變更后的保持一致。1. 三確保數(shù)據(jù)的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規(guī)性真實，性開展一致性評價工作應(yīng)當(dāng)堅持老實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。2. 可靠，性應(yīng)確保申報資料與原始數(shù)據(jù)一致。應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)一致性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實、活晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屆到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)完整性。3.

6、 合規(guī)性一致性評價中涉及的臨床試驗過程應(yīng)當(dāng)符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)GCP及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。五、核查要點一人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(xué)(PK)試驗、臨床有效性試驗通用內(nèi)容1. 臨床試驗條件與合規(guī)性含各方在臨床試驗項目中職責(zé)落實1.1臨床試驗單位承擔(dān)藥物臨床試驗的條件與合規(guī)性1.1.1臨床試驗須在具有資質(zhì)的醫(yī)院內(nèi)進行，落實臨床試驗條件是否支持試驗項目實際的實施過程。1.1.2具有合法的備案證明或藥物臨床試驗批件。1.1.3核對項目開始實施時間與國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案證明或藥物臨床試驗批件時間相符性。1.2倫理審查批件及記錄的原始性及完整性1.2.1有出席倫理審查會議的簽到表

7、和委員討論的原始記錄。1.2.2委員表決票及審查結(jié)論保存完整且與倫理審批件一致。1.3臨床試驗合同經(jīng)費必須覆蓋臨床試驗所有開支含檢測、受試者營養(yǎng)/交通費補貼、研究者觀察費等。1.4申辦者7合同研究組織CRO按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)原則、方案及合同承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)的文件和記錄如合同或方案中規(guī)定的項目質(zhì)量管理責(zé)任及監(jiān)查、稽查相關(guān)記錄等。2. 臨床試驗部分以研究數(shù)據(jù)的真實完整性為關(guān)注點2.1受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性2.1.1申報資料的總結(jié)報告中篩選、入選和完成臨床試驗的例數(shù)與分中心小結(jié)表及實際臨床試驗例數(shù)一致，假設(shè)不一致須追查例數(shù)修改的環(huán)節(jié)。2.1.2方案執(zhí)行的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

8、如實記錄體檢、血尿常規(guī)、血生化、心電圖等詳細(xì)內(nèi)容。2.1.3受試者代碼鑒認(rèn)表或篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息如、住院號/門診就診號、身份證號、和聯(lián)系方式等，由此核查參加臨床試驗受試者的真實性。2.1.4對受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理必須由本機構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護人員執(zhí)行并記錄，核查醫(yī)護人員執(zhí)業(yè)許可證及其參與臨床試驗的實際情況。2.1.5受試者在方案規(guī)定的時間內(nèi)不得重復(fù)參加臨床試驗。2.2知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性2.2.1已簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報告中的篩選和入選病例數(shù)一致。2.2.2所有知情同意書簽署的內(nèi)容完整、標(biāo)準(zhǔn)含研究者號碼，簽署日期等。2.2.3知情同意簽署時

9、間不得早于倫理批準(zhǔn)時間，記錄違規(guī)例數(shù)。2.2.4知情同意書按規(guī)定由受試者本人或其法定代理人簽署必要時，多方核實受試者參加該項試驗的實際情況。2.3臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)的溯源2.3.1臨床試驗的原始記錄，如執(zhí)行方案、病例報告表CRF、采血記錄、接種記錄、觀察記錄、受試者日記卡等保存完整；核查任何一項不完整、不真實的數(shù)據(jù)。2.3.2核查CRF記錄的臨床試驗過程如訪視點、接種時間、采血點、觀察時間等與執(zhí)行方案的一致性；核查任何一項不一致、不真實的數(shù)據(jù)。2.3.3核查CRF中的檢查數(shù)據(jù)與檢驗科、影像科、心電圖室、內(nèi)鏡室LIS、PACS等信息系統(tǒng)/等檢查數(shù)據(jù)一致；核實任何一項不一致/不

10、能溯源的數(shù)據(jù)。2.3.4核查CRF中的數(shù)據(jù)和信息與住院病歷HIS中入組、知情同意、用藥醫(yī)囑、訪視、病情記錄等關(guān)聯(lián)性記錄；核實完全不能關(guān)聯(lián)的受試者臨床試驗的實際過程。2.3.5核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷研究病歷的關(guān)聯(lián)性必要時，可通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)核查門診就診信息。2.3.6受試者用藥應(yīng)有原始記錄，如受試者日記卡或醫(yī)囑或原始病歷住院/門診/研究病歷等；核查記錄的完整性用藥時間、用藥量等及其原始性。2.3.7CRF仞究病歷中的臨床檢查數(shù)據(jù)與總結(jié)報告一致2.3.3款繼續(xù)核查；落實任何一項不一致數(shù)據(jù)發(fā)生的原由。2.3.8核查CRF的不良事件（AE）的記錄及判斷與原始病歷

11、/總結(jié)報告一致，核實并記錄漏填的AE例數(shù)。2.4CRF中違背方案和嚴(yán)重不良事件SAE例數(shù)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)2.4.1核查CRF中合并用藥記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填的合并用藥例數(shù)；假設(shè)一致則核實其與總結(jié)報告是否一致。2.4.2核查CRF中違背方案的合并禁用藥的記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填合并方案禁用藥的例數(shù)；假設(shè)一致則核實其與總結(jié)報告是否一致。2.4.3 CRF中偏離和/或違背方案相關(guān)記錄和處理與實際發(fā)生例數(shù)門診/住院病歷及總結(jié)報告一致；核實并記錄漏填的例數(shù)。2.4.4 CRF中發(fā)生的SAE處理和報告記錄，與原始病歷住院病歷、門診/研究病歷、總結(jié)報告一致；核實并

12、記錄瞞填的例數(shù)。2.5試驗用藥品的管理過程與記錄2.5.1試驗用藥品的來源和藥檢具有合法性。2.5.2試驗用藥品的接收、保存、發(fā)放、使用、留樣和回收有原始記錄；核實原始記錄各環(huán)節(jié)的完整性和原始性。2.5.3試驗用藥品接收、保存、發(fā)放、使用、留樣和回收原始記錄的數(shù)量一致，核實并記錄各環(huán)節(jié)數(shù)量的誤差。2.5.4試驗用藥品運輸和儲存條件應(yīng)符合試驗方案的要求。2.5.5試驗用藥品批號與藥檢報告、總結(jié)報告等資料一致。2.6臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄2.6.1生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運過程的各環(huán)節(jié)均有原始記錄；追溯各環(huán)節(jié)記錄的完整性和原始性。2.6.2血樣采集時間與計劃時間的變化與

13、總結(jié)報告一致。2.6.3根據(jù)化學(xué)藥品性質(zhì)需進行特殊處理的生物樣本采集、預(yù)處理應(yīng)在方案中有規(guī)定，且原始記錄與方案要求一致。數(shù)據(jù)庫部分以原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析和總結(jié)報告與鎖定的數(shù)據(jù)庫一致性為關(guān)注點3.1數(shù)據(jù)庫鎖定后是否有修改及修改說明；核實和記錄無說明擅自修改的數(shù)據(jù)。3.2鎖定數(shù)據(jù)庫的入組、完成例數(shù)與實際發(fā)生的入組、完成例數(shù)對應(yīng)一致；核實和記錄不一致的例數(shù)。3.3核查鎖定數(shù)據(jù)庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)一致性(如有修改需進一步核查疑問表的修改記錄)；記錄檢查例數(shù)和擅自修改的數(shù)據(jù)。3.4核對統(tǒng)計報告例數(shù)與鎖定數(shù)據(jù)庫的一致性。3.5核對總結(jié)報告例數(shù)與鎖定數(shù)據(jù)庫的一致性。3. 委托研究

14、其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對被委托機構(gòu)進行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。4. 出現(xiàn)以下情況，視為拒絕或逃避核查5.1拖延、限制、拒絕核查人員進入被核查場所或者區(qū)域的，或者限制核查時間的；5.2無正當(dāng)理由不提供或者規(guī)定時間內(nèi)未提供與核查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的；5.3以聲稱相關(guān)人員不在，故意停止經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避核查的；5.4拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；5.5其他不配合核查的情形。二人體生物等

15、效性(BE)/人體藥代動力學(xué)(PK)試驗一一專有內(nèi)容5. BE、PK生物樣本檢測部分檢測數(shù)據(jù)的真實完整性為重點6.1具備與試驗項目相適應(yīng)實驗室檢測設(shè)備與條件6.1.1分析測試的關(guān)鍵實驗設(shè)備、儀器應(yīng)有相關(guān)維護記錄。6.1.2遵循藥物I期臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行),2011年12月2日以后的試驗項目須開啟源電腦采集原始數(shù)據(jù)的電腦和工作站的稽查系統(tǒng)。6.2生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性6.2.1生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結(jié)果等；核實記錄的完整和原始性。6.2.2生物樣本分析方法學(xué)確證的原始數(shù)據(jù)與總結(jié)報告一致。6.2.3核查血藥濃度數(shù)據(jù)與對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線

16、計算的一致性；現(xiàn)場重新計算用以核實試驗數(shù)據(jù)的真實性。6.3生物樣本的管理軌跡可溯源6.3.1生物樣本有接收、入庫、存放的原始記錄，且記錄完整含樣本標(biāo)識、數(shù)量、來源、轉(zhuǎn)運方式和條件、到達(dá)日期和到達(dá)時樣本狀態(tài)等信息6.3.2貯存的生物樣本有領(lǐng)取、存入的原始記錄。6.3.3在規(guī)定期限內(nèi)，該項目保存的生物樣本留樣及其原始記錄；核查留存生物樣本的實際數(shù)量及記錄的原始性。6.4分析測試圖譜的可溯源性6.4.1圖譜上的文件編碼/測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對應(yīng)關(guān)系能夠追溯；核實和記錄不可追溯的環(huán)節(jié)。6.4.2所有紙質(zhì)圖譜包含完整的信息進樣時間、峰高/峰面積等；核實和記錄不完整的信息。6.4.3核查未知

17、樣本、方法學(xué)驗證樣本及隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、QC樣本的圖譜，并在源電腦溯源，核對其與工作站電子圖譜的一致性；記錄檢查數(shù)量以及不一致和不可溯源的數(shù)量。6.4.4核查未知樣本、隨行標(biāo)曲、QC樣本圖譜其進樣/采集時間與文件編碼順序、試驗時間順序的對應(yīng)一致性；追蹤和記錄所有不一致的數(shù)據(jù)。6.4.5紙質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)與總結(jié)報告一致性，記錄不一致數(shù)量。6.5核查并記錄影響Cmax、AUC等BE評價數(shù)據(jù)手動積分。6.6復(fù)測生物樣本應(yīng)有復(fù)測數(shù)量、復(fù)測原因、采用數(shù)據(jù)的說明。6.7血藥濃度/藥代動力學(xué)/生物等效性的分析計算數(shù)據(jù)及結(jié)果在相應(yīng)的軟件上可重現(xiàn)，且與總結(jié)報告一致。六、判定原則一對臨床研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進行現(xiàn)場核查

18、，發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”：1. 發(fā)現(xiàn)真實性問題；2. 拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場核查。二現(xiàn)場核查存在的問題，建議結(jié)合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標(biāo)的影響。附：1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查申報表2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題3. 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報告仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查申報表適用于生物等效性試驗藥品名稱接收號/受理號劑型規(guī)格試驗名稱備案號/臨床批件號總支付費用萬兀申請人組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼申請人地址聯(lián)系方式聯(lián)系人郵箱申請機構(gòu)監(jiān)查員CRO如有

19、CRO監(jiān)查員CRO組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼CRO地址CRO項目負(fù)責(zé)人?收臨床試驗機構(gòu)卜床組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼臨床試驗機構(gòu)地址項目實施科室名稱主要研究者藥物臨床試驗項目臨床部分起止時間臨床部分合同金額萬兀倫理審查批件號知情同意書簽署人數(shù)試驗計劃例數(shù)篩選例數(shù)入選例數(shù)完成例數(shù)試驗用藥物保存原始記錄否付合項目要求是否留樣試驗藥物批號參比藥物批號填寫用量最小單位試驗藥物接收量使用量剩余量返還量參比藥物接收量使用量剩余量返還量生物樣本米集是否有原始記錄口有口無樣本預(yù)處理記錄口有口無樣本保存/轉(zhuǎn)運記錄口有口無項目的監(jiān)查記錄口有口無項目的稽查記錄口有口無分析測試部分分析測試實驗室組織機構(gòu)代碼/

20、統(tǒng)一社會信用代碼主要研究者分析測試實驗室地址藥物臨床試驗項目分析測試起止時間分析測試部分合同金額萬兀樣本保存/轉(zhuǎn)運記錄口有口無生物樣本留存/銷毀記錄口有口無樣本處理/測試實驗原始記錄口有口無測試儀器稽查軌跡是否應(yīng)用口有口無方法學(xué)確證、QC樣本、隨行曲線、測試樣本圖譜口可溯源口/、可溯源總結(jié)報告、紙質(zhì)圖譜與電子圖譜是否一致口是否項目的監(jiān)查記錄口有口無項目的稽查記錄口有口無仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查申報表適用于臨床有效性性試驗藥品名稱接收號/受理號劑型規(guī)格試驗名稱備案號/臨床批件號總支付費用萬兀申請人組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼申請人地址聯(lián)系方式聯(lián)系人郵箱申請機構(gòu)監(jiān)查員CRO如有CRO監(jiān)查員CRO組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼CRO地址CRO項目負(fù)責(zé)人郵箱統(tǒng)計分析單位注冊地址統(tǒng)計負(fù)責(zé)人郵箱臨床中心實驗室如有地址組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼組長單位機構(gòu)名稱參加單位的數(shù)目試驗計劃總例數(shù)篩選例數(shù)入選例數(shù)完成例數(shù)臨床試驗機構(gòu)1IZ了、組織機構(gòu)代碼/統(tǒng)一社會信用代碼臨床試驗機構(gòu)地址項目實施科室名稱主要研究者IZ項目承擔(dān)機構(gòu)費用金額萬元平均單例費用萬元藥物臨床試驗項目臨床部分