倍林達(dá)說(shuō)明書(shū)

1、藥品名稱：通用名稱：替格瑞洛片英文名稱：BRILINTA （Ticagrelor Tablets）商品名稱：倍林達(dá)成份：本品活性成份為替格瑞洛適應(yīng)癥：本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或 ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯口比格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來(lái)源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無(wú)差異。在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效

2、，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過(guò)每日100 mg。規(guī)格：90mg用法用量：口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷量180 mg （90 mgx2片），此后每次1片（90 mg）,每日兩次。除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每 日1次，每次75100mg。已經(jīng)接受過(guò)負(fù)荷劑量氯口比格雷的ACS患者，可以開(kāi)始使用替格瑞洛。治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑， 應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片90 mg （患者的下一個(gè)劑量）。本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá) 12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見(jiàn)【藥理毒理】）。超過(guò) 12個(gè)月 的用藥

3、經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢?。急性冠脈綜合征患者過(guò)早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過(guò)早中止治療。特殊人群兒童患者：本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。老年患者：無(wú)需調(diào)整劑量。腎功能損害患者：腎臟損害患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。尚無(wú)本品用于腎透析患者的相關(guān)信息。肝功能損害患者：輕度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對(duì)本品進(jìn)行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。不良反應(yīng)：在一項(xiàng)大規(guī)模3期研究（PLATO研究）中，對(duì)替格瑞洛在急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛UA,非ST段抬高的心肌梗死NSTEMI

4、和ST段抬高的心'肌梗死STEMI）患者的安全性進(jìn)行了評(píng)估，對(duì)接受替格瑞洛治療的患者（本品起始劑量為180 mg,維持劑量為90 mg每日2次）與接受氯口比格雷治療的患者（起始劑量為300600 mg,維持劑量為75 mg每日1次）進(jìn)行了比較，兩種治療均聯(lián)合使用阿司 匹林（ASA ）和其它標(biāo)準(zhǔn)療法。在10000例患者中對(duì)替格瑞洛片的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中包括治療期超過(guò)1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯比格雷組患者。不良事件總結(jié)列表在替格瑞洛的臨床研究中出現(xiàn)以下不良反應(yīng)（表1）。不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官

5、分類。發(fā)生頻率分組按照以下方式定義：十分常見(jiàn)（>1/10、常見(jiàn)（>1/100, <1/10）、偶見(jiàn)（>1/1000, <1/100）、罕見(jiàn)（>1/10,000, <1/1000）,十分罕見(jiàn)（<1/10,000）, 未知（無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）。表1.按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類（SOC）歸類的不良事件表格中將多種相關(guān)的不良反應(yīng)組合到一起，包括以下醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)：1 .高尿酸血癥，血尿酸升高2 .腦出血，顱內(nèi)出血，出血性卒中3 .呼吸困難，勞力性呼吸困難 ，靜息時(shí)呼吸困難，夜間呼吸困難4 .胃腸道出血、直腸出血、小腸出血、黑便、潛血5 .胃腸潰瘍出血、胃潰瘍出

6、血、十二指腸潰瘍出血、消化性潰瘍出血6 .皮下血腫、皮膚出血、皮下出血、瘀點(diǎn)7 .挫傷、血腫、瘀斑、挫傷增加傾向、創(chuàng)傷性血腫8 .血尿、尿中帶血、尿道出血9 .血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血腫、注射部位出血、穿刺部位出血、導(dǎo)管部位出血#PLATO研究中替格瑞洛組（n=9235）未報(bào)告關(guān)節(jié)積血 ADR ,發(fā)病頻率是按點(diǎn)估計(jì)的 95%置信區(qū)間上限計(jì) 算的（基于3/X,其中X代表總樣本量，如9235）。計(jì)算得該發(fā)病頻率為 3/9235,這屬于 罕見(jiàn)類發(fā)病率。對(duì)特定不良反應(yīng)的說(shuō)明 出血 在PLATO研究中使用了以下出血定義: 主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或

7、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、或臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降（大于50g/L）、或因出血而輸血 4個(gè)單位或以上（全血或濃集紅細(xì)胞PRBC）等。其它主要出血：顯著的功能喪失（如眼內(nèi)出血伴永久性失明）、或臨床顯著或明顯出血有關(guān)的血紅蛋白下降（3050 g/L）、或因出血而輸血 23個(gè)單位（全血或 PRBC）等。次要出血：需要醫(yī)學(xué)干預(yù)止血或治療出血（如需要到醫(yī)院進(jìn)行填塞治療的鼻出血）。輕微出血：其它所有無(wú)需干預(yù)或治療的出血事件（例如擦傷、牙齦出血、注射部位滲血等）。另外，將PLATO中報(bào)告的出血事件與 TIMI （心肌梗死溶栓） 量表進(jìn)行了一一對(duì)應(yīng)， 以便與其它相

8、似研 究進(jìn)行比較。TIMI主要出血的定義是與血紅蛋白下降> 5 g/dL或顱內(nèi)出血有關(guān)的臨床顯著出血事件；TIMI次要事件的定義是與血紅蛋白下降3 g/dL,但w 5 g/dL有關(guān)的顯著出血事件。在PLATO研究中出血事件的總體結(jié)果如圖1和表2所示。圖1.至第一次出現(xiàn) PLATO定義的總體主要出血事件時(shí)間的 Kaplan Meier評(píng)估PLATO研究中出血率的總體結(jié)果如表2。表2.各治療組出血率的Kaplan-Meier估計(jì)替格瑞洛和氯口比格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血（表2）的發(fā)生率無(wú)差異。但替格瑞洛組 PLAT

9、O主要+次要出血之和多于氯口比格雷組。 PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少：替格瑞洛組有20例（0.2%）,氯口比格雷組有 23例（0.3%）。年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史（包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）均不能預(yù)示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無(wú)特別的人群組處于這些亞類出血的風(fēng)險(xiǎn)CABG相關(guān)出血：在 PLATO研究中，1584例（隊(duì)列的12%）患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈旁路移植（ CABG ） 手術(shù)，其中有42%發(fā)生了 PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個(gè)治療組間無(wú)差異。每組中有 6 例患者發(fā)生了致命性 CABG出血。非-CABG相關(guān)出血和非操

10、作相關(guān)出血：替格瑞洛與氯口比格雷組的非 -CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無(wú)差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛組更為常見(jiàn)。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格 瑞洛組發(fā)生的出血多于氯比格雷組（表2）。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導(dǎo)致停止治療的發(fā)生率（2.9%）高于氯口比格雷組（1.2%; p0.001）。顱內(nèi)出血：替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量（26例患者發(fā)生27例次出血，0.3%）多于氯口比格雷組 （n=14例次出血，0.2%）,其中，替格瑞洛組的11例出血和氯比格雷的 1例出血是致命的。 兩組的總體

11、致命性出血無(wú)差異。呼吸困難應(yīng)用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難（感覺(jué)呼吸急促）的報(bào)告。在 PLATO研究中，替格瑞洛組和氯 口比格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)（包括呼吸困難、靜息時(shí)呼吸困難、 勞累性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難）。研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2%的患者和氯此格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴(yán)重不良反應(yīng)（替格瑞洛組0.14%,氯口比格雷組0.02%）。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開(kāi)始后早期單次發(fā)作。與氯口比格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/COPD患者發(fā)生非嚴(yán)重呼吸困難（替格瑞洛組3.29%,氯

12、口比 格雷組0.53%）和嚴(yán)重呼吸困難（替格瑞洛組0.38%,氯口比格雷組0.00%）的風(fēng)險(xiǎn)加大。在絕對(duì)值方面， 該組的風(fēng)險(xiǎn)高于總體 PLATO人群的風(fēng)險(xiǎn)。這些呼吸困難事件中約有 30%在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性 肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報(bào)告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯口比格雷組為0.1%。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無(wú)關(guān)。 替格瑞洛對(duì)肺功能檢查無(wú)影響。實(shí)驗(yàn)室檢查肌酎水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯口比格雷組分別有 25.5%、21.3%的患者血清肌酎濃度 顯著增加3

13、0%;分別有8.3%、6.7%的患者血清肌酎濃度顯著增加 50%。肌酎升高50%的情況在 75 歲的患者（替格瑞洛 13.6%相比氯口比格雷8.8%）、基線時(shí)即有重度腎損傷（替格瑞洛17.8%相比氯口比格雷12.5%）和接受ARB合并用藥治療的患者（替格瑞洛11.2%相比氯口比格雷7.1%）中更為顯著。在這些亞組人群，兩組中導(dǎo)致停用研究藥物的腎相關(guān)嚴(yán)重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛組報(bào)告的腎不良事件總數(shù)為4.9%,氯口比格雷組為 3.8%,但研究者認(rèn)為與治療有因果關(guān)系的事件發(fā)生比率兩組相似： 替格瑞洛組有 54（0.6%）,氯口比格雷組有 43（0.5%）。尿酸水平升高：在 PLATO研究中

14、，替格瑞洛組、氯口比格雷組分別有22%、13%患者的血清尿酸濃度升高超出正常上限，替格瑞洛組平均血清尿酸濃度約升高15%,氯口比格雷組約為7.5%,而在停止治療后，替格瑞洛組下降至約 7%,而氯口比格雷組沒(méi)有下降。替格瑞洛組報(bào)告的高尿酸血癥不良事件的發(fā)生率為 0.5%,氯口比格雷組為0.2%。在這些不良事件中，研究者認(rèn)為替格瑞洛組有0.05%與治療有因果關(guān)系，氯口比格雷組為0.02%。替格瑞洛組報(bào)告的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不良事件為0.2%,氯口比格雷組為0.1%,研究者評(píng)估認(rèn)為這些不良事件均與治療無(wú)因果關(guān)系。心動(dòng)過(guò)緩：臨床研究顯示，替格瑞洛可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇）。 PL

15、ATO排除了心動(dòng)過(guò)緩事件風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動(dòng)過(guò)緩所致暈厥而無(wú)起搏器保護(hù)的患者）。在 PLATO研究中，替格瑞洛治療的患者和氯口比格雷治療的患者中分別有1.7%、1.5%報(bào)告有暈厥、先兆暈厥和意識(shí)喪失。PLATO研究的Holter亞組（約3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛組出現(xiàn)室性間歇的患者（6.0%）多于氯口比格雷組（3.5%） ; 1個(gè)月后，替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率為2.2%,氯口比格雷組為1.6%。男子乳腺發(fā)育：PLATO研究顯示，替格瑞洛組男性患者有0.23%報(bào)告有男子乳腺發(fā)育，而氯口比格雷組為0.05%。PLATO研究顯示，兩治療組間

16、其他性激素相關(guān)不良反應(yīng)（包括性器官惡性腫瘤）并無(wú)差異。上市后經(jīng)驗(yàn)：在本品的上市后使用過(guò)程中出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)的報(bào)告。由于這些反應(yīng)都是自發(fā)報(bào)告，來(lái)自樣本量不確定的人群，因此無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率。免疫系統(tǒng)疾病才i敏反應(yīng)，包括血管性水腫。禁忌：對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過(guò)敏者?；顒?dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者。有顱內(nèi)出血病史者中-重度肝臟損害患者因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如： 酮康陛、克拉霉素、奈法陛酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。警告：出血風(fēng)險(xiǎn)? 與其它抗血小板藥物相同，本品可導(dǎo)致顯著的、有時(shí)甚至是致命的出血

17、。? 請(qǐng)勿在患有活動(dòng)性病理性出血或具有顱內(nèi)出血病史的患者中使用本品。? 請(qǐng)勿在計(jì)劃接受急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（ CABG）的患者中使用本品，如可能，應(yīng)在任何手 術(shù)前至少7天停用本品。? 對(duì)于在近期接受冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入療法（PCI）、CABG或其它外科手術(shù)過(guò)程中應(yīng)用替格瑞洛的任何患者，如出現(xiàn)低血壓，則懷疑有出血。? 如可能，請(qǐng)?jiān)诓煌Ｓ帽酒返那闆r下對(duì)出血進(jìn)行治療。停用本品會(huì)增加后續(xù)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。警告：阿司匹林劑量和本品的療效阿司匹林維持劑量大于 100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，在給予任何初始 劑量后，阿司匹林維持劑量為75100 mg/天。注意事

18、項(xiàng)：出血風(fēng)險(xiǎn)在3期關(guān)鍵性試驗(yàn)（PLATO【血小板抑制和患者結(jié)果】，18,624例患者）中，關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過(guò)去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。 在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的 主要+次要PLATO出血”）亦更多見(jiàn)。因此， 應(yīng)衡量替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來(lái)的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者

19、慎用本品。 有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后 24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品（例如：用非管體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。目前尚無(wú)有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒(méi)有作用?？估w維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子口 a可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。手術(shù)：應(yīng)告知每一位患者， 在他們將要接受

20、任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（ CABG ）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞 洛引起的出血事件多于氯口比格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者， 如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。處于心動(dòng)過(guò)緩事件危險(xiǎn)中的患者由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無(wú)癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動(dòng)過(guò)緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)暈厥但未

21、裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物（例如96%即受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及 4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。PLATO的Holter亞組研究期間，在 ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇 >3秒的患者多于氯口比格雷 組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療 1個(gè)月或與氯口比

22、格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。呼吸困難：替格瑞洛治療白患者中有 13.8%報(bào)告有呼吸困難，氯口比格雷治療的患者中有7.8%。研究者認(rèn)為有2.2%的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。通常為輕、中度呼吸困難，無(wú)需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無(wú)法耐受，則應(yīng)停止本品治療。在一項(xiàng)亞組研究中，對(duì)PLATO試驗(yàn)中的1

23、99例患者（無(wú)論是否報(bào)告有呼吸困難）進(jìn)行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對(duì) 1個(gè)月或至少6個(gè)月的長(zhǎng)期治療后測(cè)得的肺功能無(wú)不良影響。停藥：應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重 新開(kāi)始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。肌酎水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酎水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。治療一個(gè)月后需對(duì)腎功進(jìn)行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進(jìn)行腎功檢查，需要特別關(guān)注7彤的患者、中度/重度腎損害患者和接受 ARB合并治療的患者。血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血

24、癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于氯口比格雷治療患者。對(duì)于有既往高尿 酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。其它：基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯口比格雷療效的關(guān)系，不推薦替 格瑞洛與維持劑量100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）。應(yīng)避免替格瑞洛與 CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用（如酮康陛、克拉霉素、泰法陛酮、利托那韋和阿扎那 韋），因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)使替格瑞洛的暴露顯著增加（見(jiàn)【藥物相互作用】）。不建議替格瑞洛與 CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用 藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞

25、洛的暴露量和有效性下降。不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加。不建議替格瑞洛與大于 40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。在地高辛與替格瑞洛合并用藥時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。尚無(wú)替格瑞洛與強(qiáng)效 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)抱素）聯(lián)合用藥可能會(huì)增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無(wú)法避免 聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：目前還無(wú)替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無(wú)影響或只具有微小的影響。據(jù)報(bào)道在急性冠脈綜合征治療期間會(huì)出現(xiàn)頭暈和意

26、識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠尚無(wú)有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對(duì)照研究。動(dòng)物研究顯示，母體接受約57倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD ,根據(jù)體表面積）時(shí)，替格瑞洛會(huì)引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過(guò)大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中， 且替格瑞洛對(duì)哺乳嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)可能，因此，應(yīng)在考慮替格瑞洛對(duì)母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。兒童用藥：本品對(duì)18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。老年用藥：老年

27、患者無(wú)需調(diào)整劑量。見(jiàn)【用法用量】。在PLATO研究中，43%的患者65 , 15%的患者7孩。各治療組和年齡組的相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無(wú)差異。 然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并不能確定老年與年輕患者之 間的藥效差異是一致的，某些老年患者對(duì)藥物更為敏感的情況不能排除。藥物相互作用：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由 CYP3A5代謝。其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響：CYP3A抑制齊1J:合并使用酮康口坐可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的 Cmax和AUC分別下降89%和56%;其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。 應(yīng)避免本品

28、與 CYP3A強(qiáng)效抑制齊 （酮康陛、伊曲康陛、伏立康陛、克拉霉素、奈法陛酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、苛地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見(jiàn)【禁忌】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%,活性代謝產(chǎn)物的 Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會(huì)降低替 格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與 CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。 其它：臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、

29、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與 替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒(méi)有任何影響。替格瑞洛對(duì)其它藥物的影響：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。辛伐他汀、洛伐他汀：因?yàn)橥ㄟ^(guò) CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀 的Cmax增加81%、AUC增加56%,辛伐他汀酸的 Cmax增加64%、AUC增加52%,有些患者會(huì)增加至 23倍。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無(wú)影響。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響。在與替格 瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于 40mg。阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞

30、洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會(huì)出現(xiàn)類似增加。考慮這些增加沒(méi)有臨床顯著意義。通過(guò)CYP2C9代謝的藥物：替格瑞洛和甲苯磺丁月尿聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無(wú)改變，提示替格瑞洛不是 CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物（如華法林和甲苯磺丁月尿）的代謝?？诜茉兴幪娓袢鹇迮c左快諾孕酮和快雌醇合用時(shí)會(huì)使快雌醇的暴露增加約20%，但不會(huì)改變左快諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左快諾孕酮和快雌醇合并使用時(shí)，預(yù)期不會(huì)對(duì)口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使

31、后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)抱霉素）聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。與其它藥物聯(lián)合治療：已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物：由于觀察到無(wú)癥狀的室性間歇和心動(dòng)過(guò)緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)， 應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、3受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不 良作

32、用出現(xiàn)。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對(duì)活化部分凝血酶時(shí)間（aPTT）、活化凝血時(shí)間（ACT）或Xa因子含量測(cè)定無(wú)影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變 止血的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。由于SSRI治療中報(bào)告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酬:普蘭），因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 藥物過(guò)量：目前還沒(méi)有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計(jì)替格瑞洛不可通過(guò)透析清除（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置用藥過(guò)量。出血為可以預(yù)期的藥物過(guò)量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧?。替格瑞洛片單劑量給藥高達(dá) 900 mg可很好耐受。單劑

33、量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃 腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過(guò)量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難 和室性停搏，應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。藥理彳用：替格瑞洛是一種環(huán)戊三口坐喀咤 （CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。在一項(xiàng)6周研究中，比較替格瑞洛和氯口比格雷抑制血小板聚集（IPA）的作用，對(duì)以20 M ADP作為血小板聚集激動(dòng)劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進(jìn)行了研究。負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg或氯口比格雷600mg給藥后，在研究第1天對(duì)IPA起始作用

34、進(jìn)行了評(píng)價(jià)。如圖 4所示，替格瑞洛所有時(shí)間點(diǎn)的 IPA均較 高。約在2小時(shí)時(shí)，達(dá)到了替格瑞洛最大 IPA作用，并持續(xù)了至少 8小時(shí)。圖4.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯口比格雷 600mg后的平均血小板聚集抑制（dSE）Ife 1 I；!1i 2 V米*1用藥6周后，評(píng)價(jià)替格瑞洛每次90mg每日2次或氯口比格雷每次 75mg每日一次給藥后，IPA消退情況, 同樣是對(duì)20M ADP的反應(yīng)。如圖5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大 IPA為88%,氯口比格雷的為62%。圖5中的插圖顯示，2 4小時(shí)后，替格瑞洛組的IPA（58%）與氯比格雷組IPA （52%）相似，這表明漏服替格瑞洛患者的

35、IPA可保 持與氯口比格雷?B療患者的 IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對(duì)于替格 瑞洛或氯口比格雷，均不了解出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是否與IPA有關(guān)。圖5.接受安慰劑、替格瑞洛 90mg bid或氯口比格雷75 mgqd Ai-W W IF 由氯比格雷換成替格瑞洛， 會(huì)使IPA絕對(duì)增加26.4%,而由替格瑞洛換成氯口比格雷時(shí), 降24.5%。患者可從氯比格雷換成替格瑞洛，抗血小板作用不會(huì)中斷（見(jiàn)【用法用量】）。會(huì)使IPA絕對(duì)下毒理研究：6周后的平均血小板聚集抑制（IPA）遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性。-脫

36、甲基代謝產(chǎn)物 Ames試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200 mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于60 kg人最大推薦人用劑量 90 mg,每 日2次（MRHD）時(shí)暴露量的>15倍），未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。 雌性大鼠在劑量為 >10 mg/kg/天（按 AUC計(jì)算，相當(dāng)于 MRHD時(shí)暴露量的1.5倍）時(shí)可見(jiàn)動(dòng)情周期異常發(fā)生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予替格瑞洛20300 mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，20 mg/kg/天相當(dāng)于MRHD ）。300 mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于 MRH

37、D的16.5倍）劑量組可見(jiàn)子代異常， 包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯(cuò)位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛2163mg/kg/天，高劑量（按 mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于 MRHD的6.8倍）下可見(jiàn)膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與 胸骨骨化不完全。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠給予替格瑞洛 10180 mg/kg/天，高劑量（按 mg/m 2計(jì)算，相當(dāng)于MR HD的10倍）下可見(jiàn)幼仔死亡和對(duì)幼仔生長(zhǎng)的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于 MRHD的1.5和3.2倍）可見(jiàn)相對(duì)輕微的影響，包括耳廓張開(kāi)、眼睜開(kāi)時(shí)間延遲。致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的19倍和15倍），未見(jiàn)給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為 180 mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于 MRHD時(shí)暴露量的29倍）時(shí)可見(jiàn)子宮癌、子宮腺癌和肝細(xì)胞腺 瘤發(fā)生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時(shí)AUC的8倍）時(shí)未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。藥代動(dòng)力學(xué)：一般特征：替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代