新藥、仿制藥制劑的研發(fā)流程

1、新藥及仿制藥制劑開發(fā)研究流程前期準(zhǔn)備1詳細(xì)的調(diào)查報告一：調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料。二：綜合評估：1、 工程可行性分析報告確立立工程的與依據(jù)。2、 風(fēng)險分析報告調(diào)查產(chǎn)品存在的風(fēng)險，包括試驗難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風(fēng)險等。3、 產(chǎn)品優(yōu)勢和劣勢。三：是否有合法原料提供，原料價格。四：臨床資料、不良反響資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料。五：國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格。六：產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1、 原研標(biāo)準(zhǔn)。2、 國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)。3、 藥典標(biāo)準(zhǔn)。七：工藝研究資料。八：專利情況：九：國家政策情況：十：醫(yī)保情況：十一：生產(chǎn)注冊情況：1、 調(diào)查產(chǎn)品原研廠家情況。2、 國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況。十二：市售品國外原研、國內(nèi)首仿及銷

2、售量大的廠家國內(nèi)市場情況。十二：列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險和難題。2采購一：原料采購需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件：1、 原料的種類口服或注射級。2、 原料的規(guī)格包裝規(guī)格。3、 原料藥用標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn)。4、 采購量注明用途及價格。二：輔料采購廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件：1、輔料的種類食用、口服或注射級。2、輔料的規(guī)格包裝規(guī)格。3、輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn)。4、采購量注明用途。三：對照品采購：1、 對照品的種類含異構(gòu)體。2、 對照品的規(guī)格。3、 對照品的用途UV或含測用。4、 對照品采購量注明價

3、格。四：市售品的采購并注明需提供發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1、 市售品的生產(chǎn)廠家。2、 市售品的種類劑型。3、 市售品的規(guī)格產(chǎn)品規(guī)格和包裝規(guī)格。4、 市售品的采購量。五：包材的采購廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件：1、包材的種類口服或注射級。2、包材的規(guī)格包裝規(guī)格。3、包材藥用標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn)。4、采購量注明用途。工藝研究1原、輔料檢驗1、 確定原料的合法來源。2、 確定輔料的合法來源。3、 參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對原、輔料進(jìn)行檢驗。4、 出具檢驗報告書。2包裝材料或容器擬訂直接接觸藥品的包裝材料和容器：根據(jù)產(chǎn)品的特點，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，并提

4、出相關(guān)文獻(xiàn)資料等相關(guān)依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3處方工藝摸索一：設(shè)計制定假設(shè)干處方進(jìn)行篩選可采用正交試驗，選擇原那么按以下順序：1、 參考原研處方工藝設(shè)定。2、 參考國內(nèi)首仿處方工藝設(shè)定。3、 參考主流產(chǎn)品處方工藝設(shè)定。4、 無法獲得原處方和工藝的，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料自己設(shè)定可參照藥審中心指導(dǎo)原那么進(jìn)行。5、 參照中國藥典制劑通那么進(jìn)行相關(guān)考察。二：確認(rèn)兩個或三個最正確處方工藝：1、 每個處方做出小樣。2、 對小樣進(jìn)行影響因素、溶出等進(jìn)行研究。如有必要，需進(jìn)行輔料相容性試驗具體可參考化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原那么。3、 擬定處方工藝。4驗證工藝一：處方工藝驗證：1、 用擬定的處方工藝通過在車間放大生產(chǎn)三批

5、。2、 并填寫生產(chǎn)批記錄。二：檢驗檢驗標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)：1、 產(chǎn)品合格。2、 產(chǎn)品不合格，那么重新進(jìn)行處方工藝篩選。三：確定處方工藝證實擬定處方工藝的可行性。5中試生產(chǎn)車間放大生產(chǎn)三批用于后續(xù)研究：1、 用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批。2、 填寫生產(chǎn)批記錄。6影響因素進(jìn)行影響因素試驗取中試一批或三批和參比制劑，方法及檢測工程參考中國藥典：一：0天取樣測定。1、 高溫試驗。2、 高濕試驗。3、 光照試驗。二：5天取樣測定。1、 高溫試驗。2、 高濕試驗。3、 光照試驗。三：10天取樣測定。1、 高溫試驗。2、 高濕試驗。3、

6、光照試驗。質(zhì)量研究1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導(dǎo)原那么：一：參照標(biāo)準(zhǔn)參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。二：檢測工程品種及劑型不同檢測工程不同，研究品為中試三批和參比制劑：1、 性狀外觀。2、 鑒別理化鑒別和光譜鑒別。3、 一般檢查項按中國藥典制劑通那么。4、 微生度檢測需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗證試驗。5、 溶出度取其中一批應(yīng)在不同溶媒、用不同方法，例如籃法、漿法，轉(zhuǎn)速等等做選擇比照研究，確定溶出度檢測方法。然后三批和比照制劑均應(yīng)做溶出度曲線，溶出度比照數(shù)據(jù)進(jìn)行f2因子分析。6、 有關(guān)物質(zhì)需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗證試驗。7、 含量測定需進(jìn)行

7、完整的方法學(xué)驗證試驗。三：出具中試樣品檢驗報告書。2穩(wěn)定性研究根據(jù)產(chǎn)品的劑型按照藥典的相關(guān)要求進(jìn)行相關(guān)工程的考查，按擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢驗中試三批及參比制劑，確定其穩(wěn)定性，為產(chǎn)品有效期確實定提供依據(jù)?？蓞⒖蓟瘜W(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么。一：0月檢測。二：加速1月檢測。三：加速2月檢測。四：加速3月、長期3月檢測。五：加速6月、長期6月檢測。自己查找并提供藥理毒理文獻(xiàn)資料。試驗委托。藥理毒理研究自己查找并提供國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗資料。生物等效性試驗或其他臨床試驗一般是三期臨床委托。臨床研究參照仿制藥申報注冊程序。附注：現(xiàn)場考查需動態(tài)三批。一、新注冊管理方法對化藥6 類的要求 根據(jù)藥品注冊管

8、理方法附件二規(guī)定藥物注冊六類藥物即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑， 該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其平安性、有效性已經(jīng)得到較充分證實。 第十二條 仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。 第一百三十六條 規(guī)定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的?中華人民共和國藥典? 、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標(biāo)準(zhǔn)。 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低

9、于中國藥典的規(guī)定。 第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。 第七十三條 仿制藥申請人應(yīng)當(dāng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當(dāng)與?藥品生產(chǎn)許可證?載明的生產(chǎn)范圍一致。 按管理方法理解，仿制藥的概念明確突出了“制，即制備、生產(chǎn)，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備出來的，表達(dá)了藥品質(zhì)量的監(jiān)管上升到強(qiáng)化制備工藝的過程控制， 實施藥品質(zhì)量全程控制的開展和提升。新版?藥品注冊管理方法?中工藝驗證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、“三合一現(xiàn)場核查、審評結(jié)論、生產(chǎn)檢查及藥檢報告 等要求的提出正是表

10、達(dá)仿制藥強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)制備的理念。 同時，仿制藥特點突出“同字，即與被仿制品具有相同的活性成分，給藥途徑，劑型，規(guī)格和相同的治療作用，要想到達(dá)這個目標(biāo)必須保證仿制藥與被仿制品物質(zhì)根底一致和治療作用一致， 研究方向必須從這兩方面下功夫。仿制藥的申請單位必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)，并且與其生產(chǎn)許可證載明的范圍一致，如果沒有相應(yīng)的劑型或車間，應(yīng)該先在許可證增項后，購置相應(yīng)的車間設(shè)備，在擬建車間生產(chǎn)樣品，樣品生產(chǎn)過程應(yīng)符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?的要求。 新法規(guī)對仿制藥提出了更高的要求，主要表達(dá)在以下幾點： 1. 對被仿制藥品選擇提出要求 注冊管理方法第七十四條規(guī)定-仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑

11、、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種， 應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。一般應(yīng)首先選擇以進(jìn)口原研藥，因為原發(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究， 平安有效性得到確認(rèn)， 進(jìn)口時對人種差異進(jìn)行了研究。其次可考慮選用研究根底較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對市售品進(jìn)行質(zhì)量比照考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制根底的可靠性。人體生物等效性試驗與質(zhì)量比照研究的參比品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品， 以全面說明其物質(zhì)根底及體內(nèi)過程的一致性和等效性，為橋接其平安有效性奠定更為堅實的根底 2. 增加生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工程 注冊管理方法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直

12、轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起 5 日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查， 并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3 批樣品，送藥品檢驗所檢驗。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本方法第六十三條的規(guī)定。 原法規(guī)對于藥物通過小試后到達(dá)中試的研究水平后批準(zhǔn)生產(chǎn)，由于工藝不成熟，在驗證的時候修訂處方工藝后真正進(jìn)入大生產(chǎn)；現(xiàn)法規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過中試規(guī)模完善處方工藝，用完善的處方工藝進(jìn)行驗證試驗， 保證始終如一按既定處方工藝能生產(chǎn)出均一穩(wěn)定的樣品后省局現(xiàn)場核查，抽取樣品檢驗合格后，國家局對申報材料進(jìn)行審評，綜合結(jié)合研制現(xiàn)場檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查結(jié)果才能批準(zhǔn)生

13、產(chǎn)。 這樣的審批程序可解決既往申報工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的弊端，同時保證申報工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場核查、藥審中心審評結(jié)論、生產(chǎn)檢查及藥檢報告三項都過關(guān)，才能拿到藥品批準(zhǔn)文號，加強(qiáng)了監(jiān)管力度，表達(dá)了仿制藥的過程控制理念。3. 需要提供工藝驗證工作 八號資料工程要求-原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料： 包括工藝流程和化學(xué)反響式、起始原料和有機(jī)溶媒、反響條件溫度、壓力、時間、催化劑等和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等， 并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對工藝驗證的資料。制劑處方及工藝研究

14、資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。 工藝研究工作一般包括：實驗室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證。其中小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的根底， 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。隨著研究工作的推進(jìn)，制備工藝的不斷優(yōu)化，通過放大試驗與工藝驗證實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。工藝驗證的目的是模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定的產(chǎn)品，通過工藝驗證， 能確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時不用

15、進(jìn)行臨床，或進(jìn)行生物等效性試驗或 100 對臨床，要求工藝驗證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現(xiàn)性。 4. 按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料 申報工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對接，藥品申報前必須完成中試放大與實際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗證等藥學(xué)研究工作， 保證大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一致，保證臨床效果的有效性，同時最大程度保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝的一致性，有效地貫徹 GMP，按照國家批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。 5. 強(qiáng)調(diào)比照研究 管理方法附件 2 要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究，否那么應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。 仿制藥不同

16、于創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明藥物的平安有效性，仿制藥通過與上市產(chǎn)品的比照性研究，證明其物質(zhì)根底的一致性和質(zhì)量特征的等同性， 來橋接上市藥品的平安有效性。通過比照研究來判斷兩者質(zhì)量是否一致，但比照研究不同于比照檢驗，研究的工程應(yīng)全面，方法也不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但方法要經(jīng)過驗證或與藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗證原標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話，應(yīng)通過全面的質(zhì)量研究制定適合工藝的個性化標(biāo)準(zhǔn)， 但必須通過嚴(yán)格的方法學(xué)驗證工作，有充足的理由。 比照制劑的選擇首選原研廠家品種，因國內(nèi)雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當(dāng)時的根底研究，臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)和標(biāo)準(zhǔn)，不

17、良反響監(jiān)測體系不完善， 雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的平安有效性并未得到科學(xué)的驗證，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于 FDA、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準(zhǔn)，無法要求其提高標(biāo)準(zhǔn)或撤市，而新報批的仿制藥必須同國外制劑比照， 尤其是雜質(zhì)的種類和個數(shù)不能多于原研藥品，否那么不予批準(zhǔn)。 比照性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映， 樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性， 尤其是制劑中主藥所處環(huán)境與原研藥不相同，有條件的可以進(jìn)行穩(wěn)定性的比照研究影響因素試驗、加速試驗等 ，主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、

18、個數(shù)及含量等方面的比照，分析其降解動力學(xué)的異同，考證動態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品平安有效性、貯藏條件及有效期奠定堅實根底和科學(xué)依據(jù)。 仿制藥研究的總體目標(biāo)是設(shè)計、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品， 在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)， 選準(zhǔn)仿制品種和參比制劑，個人收集整理 勿做商業(yè)用途全面分析被仿制藥品，確定研究達(dá)成的目標(biāo)，從而確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照國家要求保證大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性，以往廣種薄收、粗制濫造的思路不可取，應(yīng)精耕細(xì)作，質(zhì)量為上，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)開展的必由之路。二、化學(xué)6類申報資料目錄 根據(jù)藥品注冊管理方法附件規(guī)定，化藥六類藥物注冊申

19、報需要提交的工程表如下： 一、綜述資料： 1、藥品名稱 2、證明性文件 3、立題目的與依據(jù) 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn) 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿 二、藥學(xué)研究資料： 7、藥學(xué)研究資料綜述 8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料單獨申請注冊藥物制劑，必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式 2 份，分別放入資料工程 2 的資料和資料工程 13 號的資料中。使用國產(chǎn)原料藥的申請人， 應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、 檢驗報告書、 藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、 ?藥品生產(chǎn)許可證? 、 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?認(rèn)證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供

20、貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、 ?進(jìn)口藥品注冊證?或者?醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證? 、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。藥品注冊過程中，研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得?進(jìn)口藥品注冊證?或者?醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證?的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料 10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明， 12、樣品13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 三、 藥理毒理研究

21、資料： 16、藥理毒理研究資料綜述 21、過敏性局部、全身和光敏毒性 、溶血性和局部血管、皮膚、黏膜、肌肉等刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 局部用藥除按所屬注冊分類及工程報送相應(yīng)資料外， 應(yīng)當(dāng)報送資料工程 21， 必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。 四、臨床研究資料： 28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述 29、臨床研究方案及研究方案 30、臨床研究者手冊 31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。 32、臨床研究報告 注：其中，2932 項，對于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性實驗，一般為 18 至 24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗的

22、病例數(shù)至少為 100 對。原料藥一般不用進(jìn)行臨床試驗。的檢驗報告書三、研究前期準(zhǔn)備工作仿制藥的立項準(zhǔn)備工作藥物研發(fā)立項三大主要因素 1市場因素： 企業(yè)生存根本：追求利潤最大化的，正像余世維的一句名言所說“除了利潤，什么都是假的； 2法規(guī)因素： 一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)，躲避專利和各種藥品保護(hù)，不要“知其不可而為之 ； 3技術(shù)因素： 自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。 一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料 初步調(diào)查品種的根本情況，包括品種的市場份額，銷量，藥物的研究歷史等平安有效性信息，有無專利和保護(hù)信息和技術(shù)壁壘情況。 二、綜合評估： 撰寫工程可行性分析報告，包括產(chǎn)品根本信息，立工程的與依據(jù)， 產(chǎn)品有無

23、知識產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點及試驗難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風(fēng)險等，有無技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)勢和劣勢，經(jīng)費(fèi)預(yù)算與市場回報。 三、是否有合法原料提供，原料價格。 化學(xué)藥物研發(fā)的初始點即是有合格的原料藥作為根底，必須有合法的原料，如果只是進(jìn)行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明， 對于原料藥的購置來源可以選擇國家食品藥品監(jiān)督批準(zhǔn)的原料廠家進(jìn)行購置有批準(zhǔn)文號的原料藥，也可以購置國外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價格可以通過網(wǎng)絡(luò)上查詢， 溝通商定。對于仿制原料的話，必須進(jìn)行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須于制劑一同申報。 四、臨床資料、不良反

24、響資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料 必須拿到產(chǎn)品的說明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反響，藥理毒理等相關(guān)資料，美國上市藥物可以通過 FDA網(wǎng)站查詢橙皮書，歐洲 EMEA 網(wǎng)站查詢或通過 rxlist 查詢，或通過原研廠家網(wǎng)址 查 詢 到 ， 對于 在 美 國上 市 的藥 物的 臨床 情況 可以 通 過 ://ct2/home 查詢。 五、國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格 全面掌握擬仿制藥物的國內(nèi)已上市產(chǎn)品情況，包括上市的劑型規(guī)格，廠家，具體信息通過國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢得到。 六、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 仿制藥品的相對容易之處就是有可借鑒的資料文獻(xiàn)較多，其中藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最

25、重要，要想方法查閱到產(chǎn)品相關(guān)的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，對國內(nèi)產(chǎn)品可以通過藥典，衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)找到，對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行理解和消化，并試著草擬自己的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那是重要的檢測方法及限度的參考標(biāo)準(zhǔn)。 七、工藝研究資料 因為是仿制藥，參考的文獻(xiàn)資料很多，工藝相對成熟，可以通過維普，cnki，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對其進(jìn)行分析匯總，形成自己的研究方案。 八、專利情況 專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否那么以后的麻煩很多，要把國內(nèi)外的專利都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻(xiàn)參考資

26、料，國內(nèi)的專利一定要重視，不能侵權(quán)，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經(jīng)過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國專利可以到國家知識產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。 九、國家政策情況 對研究的藥物要保證是國家鼓勵的研發(fā)方向，查詢該藥物是否是國家醫(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種， 十、生產(chǎn)注冊情況 對仿制藥品種的立項，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準(zhǔn)的，這樣可以保證藥物臨床的平安有效性，有說服力，多于國內(nèi)注冊的廠家信息查詢齊全，都有哪些廠家申報，申報的劑型和規(guī)格，現(xiàn)在進(jìn)行到什么程度一定要了如指掌，另外對國內(nèi)仿制生產(chǎn)商也要有一定得了解，了解該藥物的國內(nèi)市場情況如

27、何，銷量是否很大。 十一、列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險和難題 綜合以上信息，列出研究開發(fā)本品的市場可行性，政策可行性和技術(shù)可行性及遇到的困難，風(fēng)險及擬應(yīng)對的方法。十二、相關(guān)網(wǎng)站查詢：簡稱“119模式：“1個目錄-?國家根本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄?04年版；“1本書-?藥物臨床信息參考?05年版；“9個網(wǎng)站-SFDA、CDE、SIPO、espcenet 、menet、Google、Baidu、CNKI、 ulam。1個目錄：?國家根本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄?：是根本醫(yī)療保險、工傷保險基金支付藥品費(fèi)用的標(biāo)準(zhǔn)。根本醫(yī)療保險藥品分為甲類和乙類，工傷保險藥品不分甲、乙類。查詢結(jié)果： 

28、60; 1?目錄?中有無該藥_？    2_藥物的_類？    3劑型情況_？    4限定情況_？以“多烯磷脂酰膽堿為例：    1?目錄?中有無該藥      有          2肝病輔助治療  藥物的   乙   類;    3劑型情況   注射劑、口服常釋劑型  ；  

29、0; 4限定情況   注射劑限嚴(yán)重肝病，口服常釋           劑型限門診1本書：?藥物臨床信息參考?：藥審中心編著。可以查到的信息：1別名、商品名及英文名；2組成成分；3臨床應(yīng)用；4藥理；5本卷須知；6不良反響；7藥物相互作用；8給藥說明；9用法用量；10制劑及規(guī)格說 明：1該書內(nèi)容僅可用做參考信息使用。可用于綜述性材料中，但用于說明書有欠準(zhǔn)確之處。2收載的藥物并不代表一定是國產(chǎn)的，也可能是指進(jìn)口的，如“多烯磷脂酰膽堿。3該書查到的信息可作為進(jìn)一步查詢的根底。9個網(wǎng)站：“9-1 SFDA

30、國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA網(wǎng)站根底數(shù)據(jù)庫：   1可以查到大局部有批文的生產(chǎn)廠家；   2國產(chǎn)品種、進(jìn)口品種都要查；   3最好通用名、別名、英文名字都要嘗試來查；   4查到的記錄數(shù)只是代表批準(zhǔn)文號的個數(shù)，并不是有那么多的廠家。 公告通告： 1可以查到進(jìn)口藥品是否有行政保護(hù)7.5年 2可以查到一些藥物批準(zhǔn)臨床研究的時間         有好些時候在“藥物臨床批準(zhǔn)信息中沒給出批臨床的時間，如“醋酸氯地孕酮 。藥物臨床批準(zhǔn)信息：藥物注冊批準(zhǔn)信息：1批準(zhǔn)生

31、產(chǎn)的時間2有時可以查到保護(hù)期、過渡期或監(jiān)測期“9-2 CDE藥品審評中心CDE網(wǎng)站受理目錄瀏覽  1可以看到申報情況：劑型、幾類、幾家、承辦時間；  2結(jié)合SFDA首頁的“注冊進(jìn)度查詢是否審批完畢；  3如果想仿制，一定要看是否有人報已有標(biāo)準(zhǔn)6類；假設(shè)沒有，那么可能有保護(hù)期或行政保護(hù)，需進(jìn)一步查詢。藥品審評中心受理品種搜索專家更迅速、快捷地得出查詢結(jié)果?！?-3 SIPO國家知識產(chǎn)權(quán)局SIPO網(wǎng)站國內(nèi)專利檢索  1按“摘要查詢比按“名稱查詢搜到更多信息。  2查到的專利要看是否授權(quán)。查“多烯磷脂

32、酰膽堿的專利，還沒有授權(quán)。  3沒授權(quán)的翻開后顯示申請?zhí)?，授?quán)的顯示專利號。  4對已有仿制的品種如日本大洋的品種、CDE查到報6類的品種， 一般沒有專利保護(hù)。“9-4 espcenet 歐洲專利局網(wǎng)站國外專利查詢1歐洲、美國專利原文2日本專利的摘要其他專利查詢作為補(bǔ)充1美國專利2日本專利“9-5 menet中國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)時每 用戶名：*    密碼：*可查內(nèi)容網(wǎng)站左下方：    1價格查詢    2國內(nèi)新藥數(shù)據(jù)庫-查到的結(jié)果可以與SFDA、CDE的結(jié)果互補(bǔ)。“9-6/7 Google/Ba

33、iduGoogle與Baidu兩個綜合性網(wǎng)站，信息互補(bǔ)貫穿查詢資料過程的始終要中英文分別嘗試來搜索“廣泛撒網(wǎng)、重點獵取    1說明書僅供參考；    2原料來源：如“多烯結(jié)合查詢，打了無數(shù) ；    3轉(zhuǎn)讓信息：好多都沒做，但給他們打 可以了解很多信息；    4上市情況    5市場前景  “9-8 CNKI中國知識資源總庫中國知網(wǎng)用戶名：*    密碼：*查到的信息：   1信息都有根據(jù)；     &

34、#160;  -與google/baidu相比，文章都有出處   2多學(xué)科的研究報道，如制劑、分析、藥理、合成等；   3文獻(xiàn)綜述。 供參考的信息：     1對之前信息的一種補(bǔ)充，未曾公開的信息     2同一品種，別人遇到什么問題     3尋求幫助文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索四、仿制藥研究開發(fā)采購物品及說明 一、 原料的采購 如果只是申請制劑的仿制，必須提供原料的合法來源及其證明文件，必須選擇國內(nèi)外合法的廠商進(jìn)行原料的購置，購置時需要廠家提

35、供原料藥的批準(zhǔn)證明文件，藥品標(biāo)準(zhǔn)，檢驗報告，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照，藥品生產(chǎn)許可證，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證證書，購銷發(fā)票，供貨協(xié)議等復(fù)印件，并要注意原料的種類，是注射劑別的還是口服級別的，原料的包裝規(guī)格，原料標(biāo)準(zhǔn)是藥典標(biāo)準(zhǔn)還是注冊標(biāo)準(zhǔn)，原料的采購量是否充足，價格如何等。 二、 輔料和包材的采購 要保證輔料和包材的合法來源， 通過對仿制藥處方及劑型的分析，粗略知道所用輔料和包裝材料的種類和用量，廠里已有材料不需購置，沒有的在國家批準(zhǔn)的廠家購置輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質(zhì)生產(chǎn)許可證和營業(yè)執(zhí)照，gmp 證書 ，藥品包裝材料和容器注冊證，發(fā)票，檢驗報告，標(biāo)準(zhǔn)，購銷合同等的復(fù)印件。

36、 要注意輔料的種類，有食用，藥用和注射級之分，輔料的規(guī)格，級別，是否為藥用，輔料的標(biāo)準(zhǔn)及輔料包材的用量及用途。輔料采購后還用根據(jù)企業(yè)自身情況，擬定檢驗標(biāo)準(zhǔn)，對輔料包材進(jìn)行檢驗，出具檢驗報告書。 三、 對照品的采購 針對擬仿制品，首先查詢國家中檢所有無標(biāo)準(zhǔn)品提供，如中檢所能提供標(biāo)準(zhǔn)品的話，就容易多了，直接購置充足的合法途徑對照品即可，如果中檢所沒有標(biāo)準(zhǔn)品提供的話，可以在國內(nèi)外其他廠家購置，但要保證合法性， 采購時要注意對照品的種類，是否需要購置異構(gòu)體，對照品的規(guī)格及用途，是定性還是定量使用，采購量是否充足，價格如何。 四、 比照藥物的購置 仿制藥無必須進(jìn)行比照研究，首選原研廠產(chǎn)品進(jìn)行比照，所以要

37、購置市售品，重點購置原研藥物，另外購置一局部國內(nèi)仿制品進(jìn)行全 面研究更具有說服力，注意市售品的生產(chǎn)廠家，劑型和產(chǎn)品規(guī)格及包裝規(guī)格，采購量是否充足，必須提供購貨發(fā)票，如果有質(zhì)量標(biāo)注那就更好了。五、仿制藥研究開發(fā)處方工藝研究 一、 處方工藝摸索 1.1 劑型的選擇 因為仿制藥，劑型的選擇參考國內(nèi)外上市品劑型即可 1.2 處方的設(shè)計 處方的組成可以參考原研處方設(shè)定，可以參考原研處方的輔料組成，對輔料的用量可以根據(jù)其常用量來摸索試驗，如果不能到達(dá)理想的結(jié)果，可以參考國內(nèi)首仿處方工藝設(shè)定，或者參考該劑型常用處方工藝設(shè)定，如果無法獲得原處方組成和工藝的，可以根據(jù)劑型，常用輔料及其用量， 參考中國藥典制劑通

38、那么和藥審中心指導(dǎo)原那么及電子刊物自行設(shè)定。 1.3 處方的篩選與優(yōu)化 根據(jù)設(shè)定的處方和工藝制備樣品， 通過影響制劑質(zhì)量的相關(guān)工程進(jìn)行根本性能評價， 如考察顆粒的流動性， 片劑的崩解時限， 溶出度，注射劑的 pH 值，初步確定兩個或三個較好的處方。 1.4 處方確實定 對初步確定的較好處方，分別制備小樣，對小樣品進(jìn)行影響因素考察，用短暫的穩(wěn)定性作為評價指標(biāo)選擇最優(yōu)秀的處方為擬定處方，并初步確定工藝過程。 二、 中試生產(chǎn)，完善處方工藝 根據(jù)確定的處方與工藝，使用大生產(chǎn)設(shè)備，到達(dá)中試生產(chǎn)規(guī)模，完善處方與工藝，生產(chǎn)三批樣品，并填寫批生產(chǎn)記錄，確定各步操作的控制工程及其參數(shù)和其范圍，作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定

39、性研究樣品。對樣品進(jìn)行檢驗檢驗標(biāo)準(zhǔn)可參照原研、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)或藥典中相同劑型制劑標(biāo)準(zhǔn)的檢測工程擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案 。產(chǎn)品合格繼續(xù)進(jìn)行工藝驗證，產(chǎn)品不合格的話，修訂處方與工藝。 三、 工藝的驗證 根據(jù)處方與工藝，在生產(chǎn)車間，到達(dá)批量級的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗證研究樣品，最大限度的保證生產(chǎn)工藝與申報工藝的一致性，保證始終如一能生產(chǎn)出合格的樣品。六、仿制藥研究開發(fā)質(zhì)量研究 如果有原標(biāo)準(zhǔn)， 以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)為依托， 主要參照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的方法，對主要方法學(xué)進(jìn)行驗證，并進(jìn)行仿制藥與被仿制藥的全面質(zhì)量比較。為全面考察產(chǎn)品質(zhì)量，必要時增加標(biāo)準(zhǔn)以外的工程研究。如無標(biāo)準(zhǔn)參考或原標(biāo)準(zhǔn)不適用，

40、可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導(dǎo)原那么進(jìn)行質(zhì)量研究，參照藥典同劑型標(biāo)準(zhǔn)擬定本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測的工程要根據(jù)劑型的特點，藥物的特點確定。 對中試三批樣品和比照制劑進(jìn)行各個檢測工程的研究檢驗， 一般包括以下工程的檢測： 1 、性狀和外觀 2 、鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別工程 3 、檢查 3.1 一般檢查項 按照制劑通那么檢查即可。 3.2 微生度限度無菌，細(xì)菌內(nèi)毒素檢測 需要進(jìn)行完整的方法學(xué)試驗 3.3 片劑的溶出度 可以驗證原標(biāo)準(zhǔn)，如果原標(biāo)準(zhǔn)適合仿制品，可以沿用原標(biāo)準(zhǔn)方法，如原標(biāo)準(zhǔn)方法不適合，可以用一批制劑進(jìn)行溶出介質(zhì)的選擇，溶出介質(zhì)體積的選擇，溶出方法轉(zhuǎn)籃法與槳法的選擇，溶出度測定

41、方法的驗證等方法學(xué)試驗，確定方法后，進(jìn)行三批制劑和比照制劑均應(yīng)做溶出度曲線，溶出度比照數(shù)據(jù)進(jìn)行 f2 因子分析，考察溶出度是否與參比品有差異。 3.4 有關(guān)物質(zhì) 可以驗證原標(biāo)準(zhǔn)的適用性，如果經(jīng)過方法學(xué)驗證通過，可以使用原方法， 如果不適合必須尋找其他方法， 并對方法學(xué)進(jìn)行完整的驗證。 3.5 含量測定 可以驗證原標(biāo)準(zhǔn)的適用性，如果經(jīng)過方法學(xué)驗證通過，可以使用原方法， 如果不適合必須尋找其他方法， 并對方法學(xué)進(jìn)行完整的驗證。 根據(jù)擬定的標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測三批中試樣品，并出具檢驗報告書。如何建立高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì)的方法HP L C 法檢測有關(guān)物質(zhì)的方法有：( 1 ) 雜質(zhì)對照 品法 ( 適用于

42、雜質(zhì)) ；( 2 ) 主成分自身稀釋對照 法( 適用于一般雜質(zhì)檢查，雜質(zhì)成分少且尚不能取得其對照品，簡稱 “自身對照法) ；( 3 ) 歸一化法 ( 現(xiàn)已不多用) 。前法為外標(biāo)法、定量檢測；后兩法 均為限量檢測。自身對照法又可分為加校正因子計 算和不加校正因子計算。目前，國內(nèi)多采用后法l 色譜條件確實定 專屬性是色譜條件建立的關(guān)鍵，通常是采用 在被測物對照品( 或供試品) 中參加適量的雜質(zhì)或輔 料，以驗證所選色譜條件能否將各雜質(zhì)與被測物 別離檢出 。應(yīng)按1 ( w w ) 被測物濃度的各雜質(zhì)量 添加至被測物中，模擬被測物中可能存在雜質(zhì)的 狀態(tài)，即有少量 ( 約l ) 雜質(zhì)存在時能否與被測物 到

43、達(dá)完全別離( 別離度大于1 .5 ) ，以驗證系統(tǒng)適用 性。只有這樣才能較為客觀、科學(xué)地反映被測物的 實際情況。而不應(yīng)將被測物與各雜質(zhì)配制成相同濃 度的溶液，因為實際檢測中不可能存在這種情況， 且該濃度也不易確定。在實際檢測時，由于被測物 濃度較大，很易將相鄰雜質(zhì)峰包含其中。另外還需 測定溶劑和輔料 ( 檢測制劑時) 是否有干擾。目前， 美國藥典( Us P ) 、英國藥典( B P ) 及許多進(jìn)口產(chǎn)品的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)測定方法學(xué)的專屬性驗證均 采用此法。還須說明的是：雜質(zhì)與雜質(zhì)峰間的別離 度達(dá)1.2 即可，而被測物與其相鄰雜質(zhì)峰的別離度 必須大于1 . 5 。 2 檢測波長的選擇有關(guān)物

44、質(zhì)檢測的研究對象是雜質(zhì)，而非被測 物。但測定那么是通過各 自的峰面積來表達(dá)，故波長 的選擇必須考慮被測物和各雜質(zhì)在檢測波長下的校 正因子 ( f) 是否相同。應(yīng)分別制備相同濃度的被測 物與各雜質(zhì)溶液，經(jīng)紫外掃描后以吸光度相近的波 長為檢測波長。在該檢測波長下，分別進(jìn)樣測定， 由各峰面積計算校正因子。假設(shè)f為0 .8 1 .2 ，那么說明 被測物與各雜質(zhì)的廠 相同可消除f的影響。假設(shè)f小于等于0 .8 或f1 .2 ，那么應(yīng)在計算時參加f 。目前通常以被測物 的最大吸收波長為檢測波長、不加校正因子的計算 方法，而未綜合考慮各雜質(zhì)的f o 3 供試品溶液濃度確實定 供試品溶液濃度確實定也非常重要。

45、雖然濃度 越高越能反映被測物中雜質(zhì)存在的情況，但假設(shè)設(shè)定 過高，會產(chǎn)生主峰嚴(yán)重拖尾、裂峰、柱超載和檢測器超載等情況；假設(shè)設(shè)定過低，那么靈敏度不夠，無法 檢測雜質(zhì)及其含量變化。 最低檢出濃度的測定可分為信噪比法和直接評 價法兩種 。后法是目前較為科學(xué)的做法，即將儀 器的靈敏度調(diào)至較適宜的值 ( 僅對靈敏度可調(diào)節(jié)的 儀器而言，目前市場上主流品牌的液相色譜儀均己 設(shè)定了一個恒定、較為靈敏的值) ，然后將被測物 溶液不斷稀釋后進(jìn)樣測定，直至被測物峰面積無法 檢出為止，此時的濃度即為最低檢出濃度。 最大進(jìn)樣量那么是采用不斷增加被測物溶液濃 度，直至峰嚴(yán)重拖尾、裂峰、柱超載和檢測器超載 等情況出現(xiàn)。 根據(jù)

46、最低檢出濃度，采用 “ 上推法來確定 供試品溶液濃度：如一般設(shè)定雜質(zhì)總量小于1 . 0 對照液，對照溶液的濃度至少應(yīng)為最低檢出濃度的 2 0 -5 0 倍，供試品溶液濃度那么應(yīng)是最低檢出濃度的 2 0 0 0 5 0 0 0 倍。同時還應(yīng)考慮儀器、色譜柱等因 素對最低檢出濃度和最大進(jìn)樣濃度的影響( 即耐用 性因素) ，所以供試品溶液的濃度應(yīng)在保證小于最 大進(jìn)樣量的情況下，適當(dāng)設(shè)定得高些，以保證該濃 度在任何試驗條件下，均有足夠的檢測靈敏度。表 l 為最低檢出濃度、最大進(jìn)樣量、供試品溶液和對 照溶液間的比例關(guān)系( 進(jìn)樣量10 ul ，規(guī)定雜質(zhì)限度 1 .0 ) 。 4 線性試驗 在穩(wěn)定性考察中，

47、如某雜質(zhì)含量不斷增加， 那么說明被測物降解的途徑穩(wěn)定、可循，那么有必要對 該雜質(zhì)進(jìn)行針對性地監(jiān)控，即采用該雜質(zhì)對照品 ( 經(jīng)確證結(jié)構(gòu)后，由人工合成獲得) 以外標(biāo)法準(zhǔn)確測 定。此時，與含量測定相似，應(yīng)進(jìn)行線性試驗。 通常將雜質(zhì)限度設(shè)定為該雜質(zhì)的1 0 0 濃度，線性 驗證范圍1 0 1 5 0 ( 即相當(dāng)于被測物測定濃度的1 .5 0 .1 ) 。且精密度試驗也應(yīng)符合要求，但 R S D可根據(jù)實際情況，適當(dāng)放寬至3 .0 5 .0 。 5 加樣回收率試驗 回收率試驗采用在雜質(zhì)含量的被測物中加 入定量雜質(zhì)的方法來評價。將各雜質(zhì)以l ( w /w ) 的 濃度加至被測物溶液中，以驗證所采用的色譜條件

48、 是否可別離檢測相應(yīng)的各雜質(zhì)以及與被測物中已存 在的雜質(zhì)是否累加，并觀測累加量的準(zhǔn)確性。 6 強(qiáng)力破壞試驗 該項研究是為了揭示原料藥的內(nèi)在穩(wěn)定性，它 也是研發(fā)中必不可少的一局部。這些試驗是在比加 速試驗更劇烈的條件下進(jìn)行，包含了藥品在銷售、 運(yùn)輸過程中可能遇到的各種復(fù)雜劇烈情況 ，以證 明在所選色譜條件下，能否分別檢測在此劇烈條件 下所產(chǎn)生的雜質(zhì)。 強(qiáng)力破壞試驗條件有強(qiáng)光、高溫、高濕、強(qiáng) 酸、強(qiáng)堿、氧化破壞等。破壞時不能過于劇烈，一 般以產(chǎn)生2 0 3 0雜質(zhì)的條件為宜(? 化學(xué)藥物 雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?，國家食品藥品監(jiān)督管理 局藥品審評中心) 。同時，還可采用二極管陣列檢 測器( DAD

49、) 或質(zhì)譜( MS ) 監(jiān)測器進(jìn)一步驗證主峰純 度，觀察主峰中是否包含有被破壞產(chǎn)生的雜質(zhì)峰。 當(dāng)某雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗中不斷增加，且又主要 是在某一強(qiáng)力破壞試驗條件下產(chǎn)生，那么應(yīng)在質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗里，采用供試品溶液有針對 性地進(jìn)行強(qiáng)破害處理，以驗證在該試驗狀態(tài)下所產(chǎn) 生的雜質(zhì)與被測物能否完全別離。如奧美拉唑鈉易 氧化破壞，因此注射用奧美拉唑鈉的國家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS-( X-3 5 0 ) - 2 0 0 4 Z 中規(guī)定，采用經(jīng)3%過氧化氫 溶液氧化破壞的奧美拉唑鈉溶液為系統(tǒng)適用性試驗 溶液。 7 其他色譜參數(shù)確實定 流速的選擇：主峰保存時間應(yīng)在l 0 mi n 以后， 這樣主峰不易出現(xiàn)拖

50、尾、堆積的現(xiàn)象。 柱溫的選擇：不應(yīng)超過3 5 ，既可增強(qiáng)被測 物與雜質(zhì)的別離度，也可防止因溫度過高使主峰降 解，導(dǎo)致測定誤差。 溶劑的選擇：由于有關(guān)物質(zhì)測定的供試品溶液 濃度高，應(yīng)首先考慮被測物在溶劑中的穩(wěn)定性 和溶解性。一般選流動相作溶劑為宜，以排除溶劑峰 的干擾。但由于有關(guān)物質(zhì)的測定必須扣除溶劑峰， 因此只要溶劑峰不干擾被測物質(zhì)峰，即使不選用流 動相作溶劑，也完全可以。一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂時片 面追求采用流動相作溶劑，有可能未將被測物全部 溶解( 由于有關(guān)物質(zhì)測定多項選擇用自身對照法，故未 能發(fā)現(xiàn)) 。在流動相溶解性不佳時，可采用甲醇或 乙腈作溶劑以提高溶解性。 色譜 圖記錄時間的設(shè)定：應(yīng)能洗

51、脫出有可能 存在的全部雜質(zhì)和經(jīng)強(qiáng)力破壞試驗產(chǎn)生的雜質(zhì)，并 規(guī)定至主成分保存時間的幾倍為止。在測定制劑 的有關(guān)物質(zhì)時，個別輔料出峰滯后，此時應(yīng)在質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中注明。如鹽酸貝那普利片的國家藥品標(biāo)準(zhǔn) YBH l 3 6 5 2 0 0 4 中，有關(guān)物質(zhì)測定項下規(guī)定：記 錄供試品溶液色譜圖至主成分峰保存時間的l 0 倍， 供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰 面積的和( 扣除溶劑峰、溶劑峰前的輔料峰及主峰 保存時間7 倍后的輔料峰) 。 積分參數(shù)的設(shè)定：色譜峰峰面積的大小主要 由斜率和峰寬兩個積分參數(shù)決定。斜率越大，切線 的傾斜角越大，峰面積越?。憾鍖捯话銦o規(guī)律可 循。此外還有一個非常重要的參

52、數(shù)是最小峰面積。 該參數(shù)設(shè)定得越大，雜質(zhì)峰越不容易被積分檢出， 被測物雜質(zhì)含量就易合格。關(guān)于最小峰面積的設(shè) 定，目前國內(nèi)還沒有一個定論，因此經(jīng)常會在一些 雜質(zhì)總量稍多、雜質(zhì)含量處于邊緣時，產(chǎn)生檢驗結(jié) 論的分歧。建議借鑒英國藥典( BP ) 的做法，即在 所有采用HP L C 法檢測有關(guān)物質(zhì)的品種項下，均規(guī) 定舍棄對照溶液主峰面積1 /2 0 以下的峰。也就是說 0.05 以下的雜質(zhì)峰可被認(rèn)為與噪音相當(dāng)、無必要 積分。中國藥典2 0 0 0 年版二部中僅有頭孢克洛、頭 孢呋辛鈉和硝苯地平3 個品種項下有此規(guī)定；而2005 年版二部中已增至2 5 個品種，但均為抗生素品種。 8 討論 8 . 1

53、二極管陣列檢測器應(yīng)用價值 DAD檢測器是對一個色譜峰的幾點進(jìn)行紫外 掃描，然后對所得圖譜進(jìn)行比較以評價峰純度。但 該檢測器功能有一定的局限性，只有當(dāng)雜質(zhì)紫外掃 描圖譜與主成分紫外掃描圖譜有明顯不同時，才會有比較好的區(qū)分功能。 8.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗 將與被測物峰最難別離的雜質(zhì)以被測物濃度 l 來驗證，從而確保即時試驗的專屬性。英國藥 典和許多進(jìn)口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均這樣擬定，而目前國 內(nèi)很少做到。 8 .3 自身對照法和歸一化法的區(qū)別 將供試品溶液稀釋l 0 0 倍后，所得的l 對照溶 液主峰面積應(yīng)為供試品溶液主峰面積的l / l 0 0 。如 相差甚遠(yuǎn)，即說明稀釋l 0 0 倍后主峰峰

54、面積不呈線 性，那么必須采用自身對照法；如測定結(jié)果一致，那么 在穩(wěn)定性試驗中便可采用歸一化法。但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中仍建議擬定為自身對照法。 對大局部藥品，以上兩法的測定結(jié)果均根本一 致。其原因為：絕大局部藥品均是由碳、氫、氧、 氮元素組成，該構(gòu)成決定了在紫外檢測器上，物質(zhì) 的線性范圍均可到達(dá)l l 06 ，只有少數(shù)物質(zhì)，才會 出現(xiàn)線性范圍很窄的現(xiàn)象。如唑來磷酸，其線性范 圍就只有l(wèi) l 0 2。 ，且須進(jìn)行屢次尋找才能找到適宜 的濃度范圍。 8 .4 H P L C 法與T L C法檢測有關(guān)物質(zhì)時的優(yōu)缺點 HP LC法雖然優(yōu)點眾多，但并不能完全替代 T L C法。HP L C法可認(rèn)為是在反相色譜上

55、對被測物 的檢測，TL C法那么是在正相色譜上對被測物的檢 測。目前國內(nèi)有的質(zhì)量研究中，盲 目、片面采用 HP LC 法的做法是不可取的。只有將兩法有機(jī)地結(jié) 合、彼此間進(jìn)行比照研究，取長補(bǔ)短，才能得到更 全面、準(zhǔn)確、清晰的雜質(zhì)信息，所得結(jié)果才更客觀 和科學(xué)。這也正是國外藥典對一些品種同時采用以 上兩種方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢測的合理性所在。七、仿制藥研究開發(fā)穩(wěn)定性研究 一、影響因素試驗 取一批制劑進(jìn)行高溫，高濕，強(qiáng)光照試驗研究，檢測指標(biāo)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 二、長期加速試驗 參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么，根據(jù)產(chǎn)品的特點和劑型常用包裝材料確定包材，對三批中試樣品進(jìn)行長期加速穩(wěn)定性研究，按照質(zhì)量標(biāo)

56、準(zhǔn)草案進(jìn)行檢查，確定藥物的穩(wěn)定性，為包裝材料的選擇和藥物有效期確實定提供依據(jù)。八、仿制藥研究開發(fā)藥理毒理研究 大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)， 找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)，對要求進(jìn)行研究的可以委托給相關(guān)單位完成，但必須簽訂合同書，并將合同書和報告書上該有委托單位印章九、仿制藥研究開發(fā)注冊申報 仿制藥研究開發(fā)注冊申報流程見附件，特別注意仿制藥的現(xiàn)場檢查需要提供動態(tài)三批，8 號申報資料中必須提供工藝驗證資料及其內(nèi)容。仿制藥注冊申請流程 十、仿制藥的研發(fā)與評價研討班西安  一些心得，與大家分享，請討論。一、新法規(guī)仿制藥研發(fā)的出路：1、與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量一致，臨床可替代。2、仿制藥的一致性包括：質(zhì)量一致、平安性一致、有效性一致二、仿制原料藥的工藝研究1、工藝穩(wěn)定、質(zhì)量恒定2、工藝要有中試放大和工藝驗證3、起始原料的選擇和質(zhì)量控制重點4、過程控制、特別是關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制影響質(zhì)量的關(guān)鍵工藝三、仿制制劑的處方工藝研究1、原料藥和輔料的質(zhì)量控制很關(guān)鍵2、過程控制、特別是關(guān)鍵工藝的