狂犬病免疫學(xué)

1、WORD格式2021年 2 月， WHO最新發(fā)布了"疫苗接種的免疫學(xué)根底叢書，第17 分冊(cè)：狂犬病(The專業(yè)資料整理WORD格式Immunological Basisfor Immunization Series，Module 17: Rabies"，現(xiàn)將其中專業(yè)資料整理WORD格式的"第2 章：狂犬病的免疫學(xué)"全文翻譯如下：專業(yè)資料整理WORD格式2.1臨床疾病的預(yù)防狂犬病與其他傳染病相比最獨(dú)特之處，就是在暴露于病毒之后，如能及時(shí)實(shí)施暴露后預(yù)防 PEP，仍能防止臨床疾病的出現(xiàn)，即使病人以前未接種過疫苗。WHO推薦的 PEP包含三局部內(nèi)容： a對(duì)傷口進(jìn)

2、展清潔、沖洗、消毒等處理；b依據(jù)不同的治療方案和給藥途徑，在28 至 90 天的期間內(nèi)接種疫苗；c所有三級(jí)嚴(yán)重暴露病人應(yīng)在接種第一針疫苗的同時(shí)或之后一周內(nèi)注射狂犬病毒免疫球蛋白R(shí)IG。暴露于狂犬病毒的后果取決于多種因素， 包括：暴露位置及嚴(yán)重程度，進(jìn)入傷口的病毒量及其型別基因型或生物型，以及接種是否及時(shí)、是否嚴(yán)格遵照WHO關(guān)于 PEP的建議。 病人的先天免疫 根底免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的非特異抗病作用和適應(yīng)性免疫高度特異， 系統(tǒng)的細(xì)胞和體液免疫都參與發(fā)揮保護(hù)作用以預(yù)防狂犬病的發(fā)生。除了對(duì)傷口的一些物理和化學(xué)處理措施以外，PEP主要的免疫學(xué)目的是中和并去除暴露時(shí)侵入病人體內(nèi)的狂犬病毒。為達(dá)此目的， 需要以

3、最快速度增加狂犬病毒中和抗體RVNA的數(shù)量。因此，一個(gè)關(guān)鍵問題是，保護(hù)性免疫反響應(yīng)當(dāng)能確保盡快產(chǎn)生直接針對(duì)狂犬病毒G蛋白的 RVNA。RVNA水平幾乎總是能在初次接種后的7 至 14 天之間到達(dá)足以被檢測(cè)到的濃度適應(yīng)性或主動(dòng)免疫。不過， 由于人狂犬病無例外地是致命的，疫苗接種方案中盡早接種免疫球蛋白 (RIG) 被動(dòng)免疫 的目的是提供補(bǔ)充的保護(hù)作用，尤其是對(duì)于嚴(yán)重和/ 或多處受傷的病人。2.2狂犬病疫苗專業(yè)資料整理WORD格式自從30 年前開場開發(fā)以來，細(xì)胞培養(yǎng)和基于雞鴨胚的狂犬病疫苗CCV已專業(yè)資料整理WORD格式證明對(duì)于預(yù)防人狂犬病高度有效，包括用于暴露前預(yù)防性接種PrEP和與RIG 聯(lián)合

4、用于專業(yè)資料整理WORD格式PEP。 CCV的投產(chǎn)是一項(xiàng)重大進(jìn)展，特別是其質(zhì)量明顯優(yōu)于在一個(gè)世紀(jì)以前用受感染動(dòng)物腦專業(yè)資料整理WORD格式組織制造的第一種粗制的神經(jīng)組織疫苗NTV。應(yīng)當(dāng)指出，所有NTV都是變態(tài)反響原，WHO已建議用CCV替換 NTV。幾種不同的細(xì)胞已用于狂犬病疫苗的生產(chǎn)，包括地鼠腎細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞、源自雞胚和鴨胚的原代細(xì)胞系和VERO傳代細(xì)胞系。由于用Vero 細(xì)胞和雞鴨專業(yè)資料整理WORD格式胚原代細(xì)胞系生產(chǎn)的狂犬病疫苗擴(kuò)大了CCV的平安應(yīng)用X圍，將CCV推廣到了全世界。CCV專業(yè)資料整理WORD格式還使疫苗擴(kuò)展用于PrEP 成為可能，從而可保護(hù)經(jīng)常性暴露于狂犬病毒的人群。

5、在過去的20專業(yè)資料整理WORD格式年里發(fā)表了大量證明CCV有效性和平安性的數(shù)據(jù)。PEP治療程序中， 使用5 劑肌肉注射 IM專業(yè)資料整理WORD格式CCV的費(fèi)用往往超出了許多開展中國家病人的支付能力。因此，在預(yù)算短缺的地區(qū)，PEP方專業(yè)資料整理WORD格式案中CCV的使用往往無法兌現(xiàn)，WHO建議采用皮內(nèi)ID 途徑注射CCV，仍可到達(dá)規(guī)定的效專業(yè)資料整理WORD格式力和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。 正在進(jìn)展中的研究特別將目標(biāo)定在開發(fā)新的廉價(jià)而有效的狂犬病疫苗，從專業(yè)資料整理WORD格式而能最終降低全球X圍內(nèi)狂犬病預(yù)防的本錢。專業(yè)資料整理WORD格式2.3疫苗接種的免疫應(yīng)答早期的實(shí)驗(yàn)曾試圖鑒別免疫系統(tǒng)的哪些局部

6、與針對(duì)狂犬病毒感染的保護(hù)作用有關(guān)，這些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明， 滅活的狂犬病疫苗可以引起細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的增殖。 后續(xù)的對(duì)小鼠的細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用的實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 僅有細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞并不能防止狂犬病， 因?yàn)槿コ?CD8+T細(xì)胞并不影響接種過疫苗的動(dòng)物的抗病能力及存活率。 研究顯示， 狂犬病滅活疫苗能采用主要組織相容性復(fù)合體 II 類 MHCII機(jī)制，同時(shí)刺激 B 細(xì)胞及 CD4+T細(xì)胞，并通過引發(fā)一系列免疫應(yīng)答來提供保護(hù)作用； 這些免疫應(yīng)答包括激活淋巴細(xì)胞、 CD4+抗體分泌型漿細(xì)胞以及產(chǎn)生中和抗體，中和抗體可遷移至神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)。 CD4+T細(xì)胞的激活最終將導(dǎo)致能識(shí)別并去除狂犬病毒的 RVNA的產(chǎn)生，因

7、此， CD4+T細(xì)胞在保護(hù)暴露于狂犬病毒的病人防止發(fā)病的過程中起主要作用。近期對(duì)接種狂犬病疫苗后體液免疫和細(xì)胞免疫反響的免疫學(xué)特征進(jìn)展了研究，包括17名*人和五名罹患B 和 T 細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷癥的病人。在所有*人中， 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) ELISA檢測(cè)結(jié)果說明，初次接種疫苗一周之后，免疫球蛋白IgM 水平明顯上升，兩周之后， IgGIgG1 和 IgG3和 IgA 也明顯上升。 在同一項(xiàng)研究中，在一次疫苗加強(qiáng)接種之后，IgG 水平的增長 加強(qiáng)接種后一周檢測(cè)較之初次系列接種后明顯加快?？傊?， IgG1 是狂犬專業(yè)資料整理WORD格式病疫苗初次以及加強(qiáng)接種之后血清中 IgG 的主要亞型。 另外五名

8、患聯(lián)合免疫缺陷癥的病人在經(jīng)同樣程序接種后，他們的體液和細(xì)胞免疫反響水平出現(xiàn)多項(xiàng)異常。將有毒力的狂犬病毒接種到模型動(dòng)物，病毒可能在接種部位通常在肌肉組織復(fù)制，也可能不經(jīng)復(fù)制而直接進(jìn)入分布在傷口附近的外周神經(jīng)。狂犬病毒一旦進(jìn)入神經(jīng)元，那么它有潛在的可能被中和，雖然早期研究認(rèn)為這種可能性較低。到目前為止， 狂犬病的發(fā)病機(jī)制還沒有完全研究清楚， 由于在病毒暴露發(fā)生幾天甚至幾個(gè)月后才進(jìn)展PEP也會(huì)有效， 說明 RVNA有時(shí)也可能將狂犬病毒從中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS中去除?？袢∫呙缃臃N后，在受試人血清中可檢測(cè)到的抗體除了針對(duì)G蛋白的抗體之外，還有針對(duì)其他蛋白 特別是N 蛋白的抗體。 已發(fā)表的研究報(bào)告顯示，針對(duì)

9、 N 蛋白的抗體不能中和狂犬病毒，因此，這些專門“抗N的抗體在保護(hù)性體液免疫的開展中不大可能起重要作用。 目前，病毒的非中和抗體在疾病免疫保護(hù)中的作用還不完全明了。目前并沒有確定對(duì)人狂犬病具有保護(hù)作用的特定的RVNA水平，雖然WHO建議將抗體水平0.5 IU/mL作為疫苗接種后具有足夠免疫應(yīng)答的證據(jù)。2.4被動(dòng)免疫的作用專業(yè)資料整理WORD格式由于RVNA在以中和方式殺滅狂犬病毒的過程中起關(guān)鍵作用，立即在被瘋動(dòng)物咬傷的傷專業(yè)資料整理WORD格式口周圍注射RIG 將提升針對(duì)狂犬病的保護(hù)水平。RIG 中所含的RVNA的特定標(biāo)靶就是狂犬病專業(yè)資料整理WORD格式毒，應(yīng)將RIG 接種到暴露損傷發(fā)生的解

10、剖學(xué)部位。1954 年在伊朗的一項(xiàng)現(xiàn)場研究中收集的專業(yè)資料整理WORD格式有說服力的臨床證據(jù)證明，對(duì)嚴(yán)重暴露于瘋動(dòng)物的病人接種抗狂犬病血清加疫苗 可降低專業(yè)資料整理WORD格式患狂犬病的風(fēng)險(xiǎn)。在該項(xiàng)早期研究中，實(shí)驗(yàn)者對(duì)29 名被同一只瘋狼嚴(yán)重咬傷的病人進(jìn)展了抗狂犬病血清和/ 或疫苗的注射。29 名病人中，對(duì)其中17 名頭部被嚴(yán)重咬傷的病人的處理如下： 五名病人接種兩劑抗狂犬病血清加疫苗五人全部存活，七名病人接種一劑抗狂犬病血清加疫苗一名病人隨后死于狂犬病，五名病人僅接種疫苗三名病人隨后死于狂犬病。一名六歲病人受到特別嚴(yán)重的頭部深度損傷，其頭骨已經(jīng)破碎，在六天內(nèi)接種了六劑抗血清加疫苗， 結(jié)果存活

11、。 其他病人被咬傷部位為軀干和腿，他們接種的或者是單獨(dú)的疫苗，或者是抗血清加疫苗。這些病人全部存活。專業(yè)資料整理WORD格式RIG 應(yīng)浸潤式注射到病人被瘋動(dòng)物咬傷的傷口內(nèi)或周圍，以中和那些有可能在咬傷時(shí)侵入并存在于組織中的狂犬病毒。人源狂犬病毒免疫球蛋白HRIG的注射劑量為每公斤體重 20IU ，馬源狂犬病毒免疫球蛋白ERIG的注射劑量為每公斤體重40IU。被動(dòng)免疫是PEP的組成局部，遺憾的是，由于 RIG 價(jià)格昂貴， 供應(yīng)缺乏， 并不是所有本該進(jìn)展RIG 注射的病人都能得到這種能夠挽救生命的產(chǎn)品。雖然單獨(dú)接種疫苗能夠挽救大局部病人，但某些病人仍需要立即承受被動(dòng)免疫才能夠生還。頭部、手部等神經(jīng)

12、密集分布的部位被咬傷，以及傷口較深或較多的病人最易被感染，最需要注射RIG。關(guān)于 PEP方案中 RIG 注射的特別建議，欲知詳情，請(qǐng)?jiān)L問://rabies/human/en/index.Html。2.5主動(dòng)免疫的接種途徑第一種 CCV最初是經(jīng)肌肉注射，它被認(rèn)為可替代容易引發(fā)過敏反響的神經(jīng)組織疫苗NTV，NTV通常僅能引發(fā)較低或中度的免疫反響。然而，由于CCV的本錢高于 NTV，而且犬狂犬病地方性流行的國家需要承受PEP方案的病人人數(shù)眾多，這兩個(gè)因素導(dǎo)致最初CCV的推廣受到限制。 為改變這種狀況，研究者努力減少 CCV的本錢同時(shí)不降低其有效性，他們已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中檢測(cè)過皮內(nèi) (ID

13、)注射的有效性， 所用疫苗劑量僅為 PEP中經(jīng)肌肉注射 (IM)所需疫苗的一局部 60%-80%。過去 20 年中發(fā)表的假設(shè)干臨床試驗(yàn)結(jié)果肯定了狂犬病 PEP方案中皮內(nèi)注射途徑的免疫原性和有效性，該途徑在目前已經(jīng)有效地應(yīng)用在包括印度、 菲律賓、 斯里蘭卡、 泰國在內(nèi)的亞洲國家。由于皮膚是一種非常有效的免疫器官， 在抗原到達(dá)皮層時(shí)疫苗的效力能夠得到提升，所以皮內(nèi)注射具有誘導(dǎo)免疫反響的能力。 此外，抗原接種到皮層以后可以促進(jìn)其直接接觸大量抗原提呈細(xì)胞， 包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞， 這些細(xì)胞在皮內(nèi)的數(shù)量高于在肌肉內(nèi)的數(shù)量。2.6不同群體的免疫反響感染狂犬病毒后迅速承受WHO推薦的 PEP方案后極少發(fā)

14、生死亡，這證明CCV是世界上免疫原性最強(qiáng)的疫苗之一?？袢∫呙鐜缀踉谒腥巳褐芯哂泻芨叩拿庖咴?，但CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)極低的人群可能例外。在一項(xiàng)研究中，研究者選擇了人免疫缺陷癥病毒HIV感專業(yè)資料整理WORD格式染的成年人群進(jìn)展 CCV的免疫反響調(diào)查，在 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于400 的有病癥的 HIV 感染病人中，在承受了PEP方案，即于0、 3、 7、 14 和 30 天肌肉注射5 劑疫苗后，只有57%的病人產(chǎn)生了高于0.5 IU/mL 的 RVNA。另一項(xiàng)研究中， 10 名 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)在 25-472之間的 HIV感染成年病人承受了一項(xiàng)多點(diǎn)皮內(nèi)接種PEP方案，他們于 0、3 和 7

15、天各皮內(nèi)接種了四劑CCV，28 和 90 天各皮內(nèi)接種兩劑 CCV“4-4-4-0-2- 2。該項(xiàng)研究報(bào)告指出，十名受試者的免疫反響均低于預(yù)期；其中兩名病人的RVNA滴度在第 14 天還沒有超過 0.5IU/mL ；一名病人在第 30 天還沒有超過 0.5IU/mL 。在另一項(xiàng)研究中，研究者們對(duì)13 名 HIV 感染、 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值的兒童采用三劑肌肉注射CCV的 PrEP 方案，然后檢測(cè)其免疫反響，并與九名未感染兒童的免疫反響進(jìn)展比照。在該項(xiàng)研究中， 與對(duì)照組相比， CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值 15%的兒童的 RVNA滴度明顯偏低， 13 名 HIV 感染兒童中的四名未產(chǎn)生可以檢

16、測(cè)到的RVNA。在近期的一項(xiàng)研究中，研究者們對(duì)進(jìn)展過高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HAART的 HIV 感染受試者進(jìn)展 CCV疫苗接種， 并檢測(cè)免疫反響， 結(jié)果顯示， 在這些 HIV 感染時(shí)間較長的病人血清中的 IgG 和 IgM 滴度比正常值偏低。 然而， 該項(xiàng)研究也顯示， 這些承受過 HAART的病人中的63%在疫苗初次接種五年后仍有可檢測(cè)到的抗體滴度。另一項(xiàng)研究評(píng)估了免疫抑制病人中一種更加有效的接種程序。受試者包括兩組HIV 陽性病人， 一組的 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200，另一組的高于 200。每名受試者承受一種改良的八位點(diǎn)復(fù)合皮內(nèi)接種PEP方案，該方案包括于0、 3、 7、 14 和 30 天

17、時(shí)各八點(diǎn)皮內(nèi)注射 CCV。所有受試者均有抗體滴度高于0.5IU/mL 的反應(yīng)。也有報(bào)道顯示， 所有承受實(shí)體器官移植后進(jìn)展免疫抑制治療的兒童，在暴露于狂犬病毒后承受 PEP方案，均有成功的免疫反響。嬰幼兒和老年人 ：據(jù)研究報(bào)告，在無特別的免疫抑制的狀況下，嬰幼兒和老年人對(duì)狂犬病疫苗的免疫反響是足夠的。已出版的一份報(bào)告， 綜合了對(duì)不同年齡受試者的免疫反響進(jìn)行檢測(cè)的兩項(xiàng)研究，結(jié)果都說明老年個(gè)體在接種疫苗后RVNA水平偏低。在該報(bào)告述及的一項(xiàng)研究中， 年齡從 11 歲至 25 歲的 260 名受試者的 PEP處置包括接種六針疫苗， 并將他們與承受同樣處置的 50 歲以上的人進(jìn)展比較。在這項(xiàng)研究中，有52%以上的 50 歲以上成年人與年輕人相比 RVNA滴度顯著降低。另一項(xiàng)研究涉及875 名病人，年齡從 2歲至 74 歲，分別承受 PEP或 PrEP，分別按年齡和性別進(jìn)展分組比較，結(jié)果所產(chǎn)生的RVNA沒有