肝細(xì)胞損傷的藥物干預(yù)研究進(jìn)展

1、肝細(xì)胞損傷的藥物干預(yù)研究進(jìn)展            肝細(xì)胞損傷是各型肝病的共同的病理基礎(chǔ)，治療與糾正肝細(xì)胞損傷是各型肝病治療的主要措施之一，近年來(lái)認(rèn)為肝細(xì)胞損傷是多因素多步驟的結(jié)果，因此，對(duì)肝細(xì)胞損傷的藥物干預(yù)包括多環(huán)節(jié)不同種類的藥物，對(duì)肝細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用的藥物主要包括某些細(xì)胞因子、自由基清除劑和一些內(nèi)、外源性保護(hù)因子及具有膜穩(wěn)定作用的某些藥物。 1 細(xì)胞因子 肝臟是產(chǎn)生與分解細(xì)胞因子的主要器官，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡是肝細(xì)胞功能正常的必要條件，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡失常是肝細(xì)胞損

2、傷的重要機(jī)制。因此，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)的平衡為抗肝細(xì)胞損傷的重要手段1。 1.1 腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）是內(nèi)毒素、酒精、D-半乳糖胺以及缺血再灌注性肝細(xì)胞損傷的重要致?lián)p傷因子。TNF-主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝內(nèi)kupffer細(xì)胞分泌，盡管低水平的TNF-是肝細(xì)胞生長(zhǎng)分化與再生所必需的調(diào)節(jié)因子，但高水平的TNF-既可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可以導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，是眾多肝毒素造成肝細(xì)胞損傷的主要因子。此外，TNF-尚能誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生自由基，對(duì)肝竇內(nèi)的中性粒細(xì)胞具有趨化作用而進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNF-單抗能明顯減低輕肝細(xì)胞

3、損傷2。 1.2 白細(xì)胞介素-10 白細(xì)胞介素-10（interleukin-10,IL-10）主要來(lái)源于肝細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，T、B淋巴細(xì)胞，另Kupffer細(xì)胞也可以分泌，是一種重要的抗炎細(xì)胞因子。Louis等3發(fā)現(xiàn)IL-10對(duì)D-半乳糖胺及內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用，其主要機(jī)制是抑制肝細(xì)胞TNF-的分泌，抑制淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（ICAM-1，VCAM-1等）的表達(dá)，從而抑制肝內(nèi)粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過(guò)程，減輕肝細(xì)胞損傷。Moine等4也發(fā)現(xiàn)外源性IL-10能明顯降低缺血再灌注性肝細(xì)胞損傷時(shí)的TNF-分泌量，使肝細(xì)胞損傷程度減輕。 1.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 細(xì)胞膜脂質(zhì)的

4、氧化和細(xì)胞骨架蛋白的損傷是CCl4等毒物性肝細(xì)胞損傷的主要生物學(xué)機(jī)制，其中線粒體膜的脂質(zhì)過(guò)氧化起著關(guān)鍵性的作用。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin growth factor-1,IGF-1)能提高超氧化物岐化酶及過(guò)氧化氫酶的活性，提高肝細(xì)胞清除自由基的能力，研究證實(shí)，IGF-1能明顯減輕CCl4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，具有良好的肝細(xì)胞保護(hù)作用5。 1.4 肝細(xì)胞生長(zhǎng)刺激物 早在90年代初我國(guó)學(xué)者就發(fā)現(xiàn)在人胎肝提取的肝細(xì)胞生長(zhǎng)刺激物可以逆轉(zhuǎn)D-半乳糖胺介導(dǎo)的致死性肝細(xì)胞損傷，晚近Theocharis等6發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)刺激物能減輕硫代乙酰氨（300mg/kg）介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，作者認(rèn)為其主要作用機(jī)制

5、是通過(guò)磷酯酰肌醇途徑調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜Na+、Ca2+離子流，促進(jìn)相關(guān)蛋白質(zhì)磷酸化，進(jìn)而增加肝細(xì)胞DNA合成，抑制肝細(xì)胞損傷，并具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用。 2 自由基清除劑 肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化是眾多毒素介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷的主要作用機(jī)制，如CCl4、膽汁淤積和酒精性肝細(xì)胞損傷，因此，有效地清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞膜的生物功能就成為抗肝細(xì)胞損傷的研究熱點(diǎn)。 2.1 維生素E 維生素E是臨床上使用較早的抗氧化劑，脂溶性的維生素E可以在細(xì)胞膜上積聚，結(jié)合并清除自由基，減輕肝細(xì)胞膜及線粒體膜的脂質(zhì)過(guò)氧化。Sokol等7發(fā)現(xiàn)維生素E能明顯減輕膽汁淤積時(shí)疏水性膽汁酸所引起的肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減輕肝細(xì)胞損傷。

6、2.2 熊脫氧膽酸 自由基的作用是灑精性肝細(xì)胞損傷的主要機(jī)制，酒精在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量的自由基，造成肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶復(fù)合體中的關(guān)鍵性部分細(xì)胞色素P450的損傷 ，使谷胱甘肽不能維持其還原狀態(tài)，導(dǎo)致肝細(xì)胞膜過(guò)氧化性損傷。還原型的谷胱甘肽是肝細(xì)胞膜抗氧化性損傷的主要部分，因此，細(xì)胞膜還原型谷胱甘肽的減少將導(dǎo)致肝細(xì)胞膜的氧化性損傷。研究證實(shí)，熊脫氧膽酸能減少腸道疏水性膽汁酸的吸收，增加肝細(xì)胞膜還原型谷胱甘肽的含量，同時(shí)抑制TNF-等致肝細(xì)胞損傷的細(xì)胞因子的分泌，因而具有良好的肝細(xì)胞保護(hù)作用8。 2.3 乙酰半胱氨酸 中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及氧自由基的釋放是缺血再灌注性肝細(xì)胞損傷的主要機(jī)

7、制。還原型谷胱甘肽是肝細(xì)胞膜抗氧化的主要因素，其缺乏將導(dǎo)致嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷。Nakano等9發(fā)現(xiàn)還原型谷胱甘肽的前體物質(zhì)乙酰半胱氨酸能明顯增加肝細(xì)胞膜還原型谷胱甘肽的含量，而減輕缺血再灌注性肝細(xì)胞損傷，但乙酰半胱氨酸本身并不能直接清除肝細(xì)胞或肝竇內(nèi)的氧自由基，提示其抗肝細(xì)胞損傷的作用可能是通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞膜還原型谷胱甘肽的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，另外，乙酰半胱氨酸的肝細(xì)胞保護(hù)作用可能還與其作為內(nèi)源性血管松弛因子有關(guān)。 3 內(nèi)源性保護(hù)因子 體內(nèi)某些血管活性物質(zhì)和抗應(yīng)激因子可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的功能，發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)因子的作用，如熱休克蛋白、一氧化氮和前列腺素等。 3.1 熱休克蛋白  是在應(yīng)激時(shí)肝細(xì)胞等合成

8、與分泌的一種具有細(xì)胞保護(hù)作用的應(yīng)激蛋白。Fujimori等10通過(guò)對(duì)浸水應(yīng)激大鼠的動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，分子量為72KD的熱休克蛋白具有內(nèi)源性肝細(xì)胞保護(hù)作用，在給大鼠注射內(nèi)毒素前先給大鼠浸水應(yīng)激，誘導(dǎo)大鼠熱休克蛋白的合成，能明顯減輕內(nèi)毒素造成的肝細(xì)胞的損傷程度。熱休克蛋白的肝細(xì)胞保護(hù)作用與其穩(wěn)定蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，發(fā)揮“分子伴娘”的作用有關(guān)。 3.2 前列腺素E（PGE） 是一種重要的內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)因子，對(duì)D-半乳糖胺及病毒性肝炎性細(xì)胞損傷有良好的保護(hù)作用，PGE的肝細(xì)胞保護(hù)作用是多環(huán)節(jié)多步驟的協(xié)同作用。它可以促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)肝細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫機(jī)能，改善自由基損傷造成的膜流動(dòng)性低下，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用，抑制Kupffer細(xì)胞TNF-的合成與釋放，增加肝血管生成。Muntane等11用外源性PGE治療暴發(fā)性病毒性肝炎，顯示了良好的治療效果。 3.3 一氧化氮  一氧化氮（NO）是近年來(lái)研究較多的血管活性物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)作用。低劑量的NO是肝臟微循環(huán)功能的重要調(diào)節(jié)因子，而高濃度的NO卻有明顯的肝細(xì)胞毒性，是缺血再灌注性肝細(xì)胞損傷的重要致?lián)p傷因子之一12。NO造成的肝細(xì)胞損傷主要與其下調(diào)細(xì)胞色素P450、抑制