白細(xì)胞介素課件

1、白細(xì)胞介素Cytokine Cytokines are small secreted proteins which mediate and regulate immunity, inflammation, and hematopoiesis. They are produced de novo in response to an immune stimulus. Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by stimulating or inhibiting the activation, pro

2、liferation, and/or differentiation of various cells and by regulating the secretion of antibodies or other cytokines.第一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素Interleukin，ILFTP地址地址(dzh)： 用戶(hù)名用戶(hù)名： class 密碼密碼：class 端口端口：21北京大學(xué)分子北京大學(xué)分子(fnz)免疫室免疫室人類(lèi)疾病基因研究中心人類(lèi)疾病基因研究中心黃晶黃晶第三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素本次本次(bn c)(bn c)課程內(nèi)容課

3、程內(nèi)容 白細(xì)胞介素的命名白細(xì)胞介素的命名 白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi) 不同白細(xì)胞介素家族不同白細(xì)胞介素家族 已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(fxin)(fxin)白細(xì)胞介素的研究策略白細(xì)胞介素的研究策略 新的白細(xì)胞介素的發(fā)現(xiàn)新的白細(xì)胞介素的發(fā)現(xiàn)研究路線研究路線 CCDC134 基因的功能性研究基因的功能性研究第四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素 ( Interleukin, IL) 1979年第二屆國(guó)際淋巴因子專(zhuān)題討論會(huì)上，將來(lái)自(li z)單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞所分泌的某些非特異性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和在炎癥反響中起作用的因子統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素interleukin，IL。 Interleuk

4、in 來(lái)自inter-leukin，意指白細(xì)胞之間信使分子，中文譯為白細(xì)胞介素。目前許多IL是來(lái)自單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以外的其他細(xì)胞。已正式命名的有IL-1IL-38。2021年年9月月27日，文章日，文章(wnzhng)240421篇；綜述篇；綜述18934篇。篇。第五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的命名白細(xì)胞介素的命名(mng mng) 按照按照(nzho)發(fā)現(xiàn)的先后順發(fā)現(xiàn)的先后順序序 Dont count your interleukins before theyve hatched！TRENDS in Immunology Vol.23 No.7 July 2002 根據(jù)生物

5、學(xué)功能根據(jù)生物學(xué)功能 根據(jù)分子結(jié)構(gòu)根據(jù)分子結(jié)構(gòu)/染色體染色體定位定位/結(jié)合受體結(jié)合受體第六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素幾種幾種(j zhn(j zhn) )白細(xì)胞介素的結(jié)構(gòu)示意圖白細(xì)胞介素的結(jié)構(gòu)示意圖 AIL-1 ；BIL-2；CIL- 4；DIL-10。第八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3(集落刺激集落刺激(cj)因子因子) IL-8趨化因子趨化因子 其它其它IL第九頁(yè)，

6、共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1 是一種單核因子是一種單核因子 19721972年年GeryGery等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種可溶等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種可溶性物質(zhì)，可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)性物質(zhì)，可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)PHAPHA的有絲分裂反響的有絲分裂反響 曾命名為淋巴細(xì)胞激活因子曾命名為淋巴細(xì)胞激活因子lymphocyte activating lymphocyte activating factorfactor，內(nèi)源性熱原質(zhì)，內(nèi)源性熱原質(zhì)endogenous pyrogenendogenous pyrogen, , 破骨細(xì)胞激活因子破骨細(xì)胞激活因子osteoclast-activ

7、ating factorosteoclast-activating factor或或血細(xì)胞生成素血細(xì)胞生成素haemopoetin-1haemopoetin-1等等 19791979年統(tǒng)一年統(tǒng)一(tngy)(tngy)命名為命名為IL-1,IL-1,包括包括IL-1 IL-1 和和 IL-1IL-1第十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1IL-1IL-1前體形式前體形式Pro IL-1需經(jīng)轉(zhuǎn)換酶裂解需經(jīng)轉(zhuǎn)換酶裂解(li ji)形成成熟的形成成熟的IL-1分子。如分子。如Pro IL-1可被可被caspase-1或或ICEthe interleukin-1 converting enzyme)裂裂

8、解形成成熟的解形成成熟的IL-1 發(fā)揮功能。發(fā)揮功能。 第十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-1的分子結(jié)構(gòu)和編碼基因：的分子結(jié)構(gòu)和編碼基因： 定位于定位于2 2號(hào)染色體號(hào)染色體 IL-1氨基酸數(shù)目：氨基酸數(shù)目：IL- 159個(gè)；個(gè)；IL-l l53個(gè)個(gè) IL-1分子質(zhì)量分子質(zhì)量(kDa)：17.5；17.3 IL-1主要產(chǎn)生細(xì)胞主要產(chǎn)生細(xì)胞(xbo)(xbo)： 活化的單核活化的單核/ /巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及以及LPS刺激的人前單核細(xì)胞株刺激的人前單核細(xì)胞株U937第十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-

9、1結(jié)合結(jié)合(jih)(jih)的受體的受體：IL-1R1 ( CDl21a)；IL-1R2 (CDl21b)無(wú)胞內(nèi)區(qū)，不傳遞無(wú)胞內(nèi)區(qū)，不傳遞(chund)(chund)信號(hào)信號(hào)第十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1主要主要(zhyo)(zhyo)生物學(xué)活生物學(xué)活性性第十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)超超家族家族是一組主要是一組主要(zhyo)(zhyo)起免疫調(diào)節(jié)作用的激起免疫調(diào)節(jié)作用的激素樣肽類(lèi)物質(zhì)素樣肽類(lèi)物質(zhì), , 即炎癥前期即炎癥前期細(xì)胞因子細(xì)胞因子, , 可由多種細(xì)胞可由多種細(xì)胞合成和分泌合成和分泌, ,眾多的生物學(xué)眾多的生

10、物學(xué)效應(yīng)使得效應(yīng)使得IL-1超家族超家族在免疫在免疫系統(tǒng)中成為一類(lèi)起中心作系統(tǒng)中成為一類(lèi)起中心作用的細(xì)胞因子。用的細(xì)胞因子。John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2021.10: 89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11第十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素Eleanor Dunn et al. TRENDS in Immunology. 2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)The IL 1 family: regulators of

11、 immunity第十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素Stuart M. et al. Nature Reviews Immunology 2005.5: 629-640IL-1家族家族(jiz)(jiz)及其受及其受體體IL-33IL-1F10 (IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)第十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1raIL-1受體拮抗物受體拮抗物interleukin 1 receptor antagonist, IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及單核細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)一種在某些白血病患者血清和尿中以及單核細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的多肽性

12、質(zhì)的IL-1特異性抑制因子，又稱(chēng)特異性抑制因子，又稱(chēng)IL-1受體拮抗受體拮抗(ji kn)蛋蛋白白IL-1 receptor antagonist protein, IRAP)。IL-1ra的產(chǎn)生：的產(chǎn)生：IL-1ra體外可由體外可由LPS刺激的單核細(xì)胞，刺激的單核細(xì)胞，PMA、PHA、CSF刺激的單核細(xì)胞系產(chǎn)生刺激的單核細(xì)胞系產(chǎn)生 IL-1ra分子的結(jié)構(gòu)和基因：分子的結(jié)構(gòu)和基因：IL-ra基因克隆基因克隆1990年獲得成功，定位年獲得成功，定位于于2號(hào)染色體。編碼蛋白為號(hào)染色體。編碼蛋白為17kDa，糖基化后分子量為，糖基化后分子量為25kDa IL-1ra的生物學(xué)作用：的生物學(xué)作用：IL-

13、1ra能特異性地抑制能特異性地抑制T細(xì)胞外表細(xì)胞外表IL-1R與與IL-1結(jié)合，但不抑制結(jié)合，但不抑制TNF或或IL-2與相應(yīng)受體的結(jié)合與相應(yīng)受體的結(jié)合 第十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-18 IL-18的分子結(jié)構(gòu)：的分子結(jié)構(gòu)：人成熟人成熟IL-18蛋白為蛋白為18kDa，含有一段，含有一段IL-1家族的家族的標(biāo)志性氨基酸序列標(biāo)志性氨基酸序列, ,稱(chēng)為稱(chēng)為IL-1特征樣序列特征樣序列, ,即即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L (X表示表示任意氨基酸任意氨基酸, ,阿拉伯?dāng)?shù)字表示氨基酸的個(gè)數(shù)阿拉伯?dāng)?shù)字表示氨基酸的個(gè)數(shù)) )。IL-18的空間結(jié)構(gòu)是與的空間結(jié)構(gòu)是與IL-1相似的相似

14、的-三葉草型。前體蛋白類(lèi)似于三葉草型。前體蛋白類(lèi)似于IL-1，由，由ICE或或Caspase-1剪切剪切 IL-18的產(chǎn)生的產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)：由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL-18的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用：誘導(dǎo)：誘導(dǎo)IFN-的產(chǎn)生，促進(jìn)活化的產(chǎn)生，促進(jìn)活化T細(xì)胞細(xì)胞IL-2、IFN-和和GM-CSF的產(chǎn)生，抑制其的產(chǎn)生，抑制其IL-10產(chǎn)生產(chǎn)生 1995 1995年年,Okamura,Okamura等發(fā)現(xiàn)從腹腔注射等發(fā)現(xiàn)從腹腔注射(zhsh)(zhsh)痤瘡丙酸桿菌痤瘡丙酸桿菌( P. acnes )( P. acnes )和和LPSLPS導(dǎo)致內(nèi)毒素休克的

15、小鼠肝臟中成功別離導(dǎo)致內(nèi)毒素休克的小鼠肝臟中成功別離到到IL-18IL-18第十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1F5 IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)第二十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-37 一種新的一種新的免疫抑制性免疫抑制性細(xì)胞因子細(xì)胞因子 2000年被發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)為年被發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)為IL-1F7，屬于，屬于(shy)(shy)IL-1家族家族 IL-37能能減弱減弱單核單核/ /巨噬細(xì)胞和表皮細(xì)胞分泌各種巨噬細(xì)胞和表皮細(xì)胞分泌各種促炎促炎細(xì)胞因子細(xì)胞因子的能力的能力 IL-37能能保護(hù)保護(hù)LPS誘導(dǎo)的休克小鼠誘導(dǎo)的休克小鼠 IL-37與與S

16、mad3直接結(jié)合，可能通過(guò)此通路發(fā)揮直接結(jié)合，可能通過(guò)此通路發(fā)揮IL-37的免的免疫抑制功能疫抑制功能Marcel FN. et al. Nature Immunology 2021.11: 1014-1024第二十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-33Onda等人確定等人確定(qudng)DVS27是一種腦動(dòng)是一種腦動(dòng)脈血管痙攣時(shí)上調(diào)的蛋白質(zhì)脈血管痙攣時(shí)上調(diào)的蛋白質(zhì)1990Baekkevold等人發(fā)現(xiàn)等人發(fā)現(xiàn)NF-HEV是高內(nèi)皮微靜是高內(nèi)皮微靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞的一種核因子脈的內(nèi)皮細(xì)胞的一種核因子2003Schmitz等人認(rèn)為等人認(rèn)為IL-33是白介素是白介素-1家族的細(xì)家族的細(xì)胞成員胞成員200

17、5NLSHTHIL-1 homology domainNH2COOH第二十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 Emma Lefranais et al. European Cytokine Network. 2021.23(4): 120-127 第二十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1家族參與家族參與(cny)(cny)固有免疫固有免疫應(yīng)答應(yīng)答John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2021.10: 89-102第二十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-1家族家族(jiz)(jiz)與臨床與臨床 IL-1家族與臨床疾病家族

18、與臨床疾病 IL-1多態(tài)性與疾病多態(tài)性與疾病 發(fā)熱發(fā)熱IL-1 抗感染抗感染IL-18, IL-33, IL-37 抗腫瘤作用抗腫瘤作用(IL-1, IL-18) 與自身免疫病和移植排斥的關(guān)系與自身免疫病和移植排斥的關(guān)系(IL-1, IL-18,IL-33) 介導(dǎo)變態(tài)反響介導(dǎo)變態(tài)反響(bin ti fn yng)IL-33 IL-1家族與臨床治療家族與臨床治療 IL-1和和IL-1用于預(yù)防化療和放療所致的骨髓抑制用于預(yù)防化療和放療所致的骨髓抑制和治療腫瘤和治療腫瘤 重組人白細(xì)胞介素重組人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑受體拮抗劑IL-1ra用于治療用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼部疾病類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼部疾

19、病第二十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素北京北醫(yī)聯(lián)合北京北醫(yī)聯(lián)合(linh)(linh)藥業(yè)藥業(yè) 菲瞳重組菲瞳重組(zhn(zhn z) z)人白細(xì)胞介素人白細(xì)胞介素-1-1受體拮抗劑受體拮抗劑 第二十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族第二十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-2 1965年發(fā)現(xiàn)混合白細(xì)胞培養(yǎng)年發(fā)現(xiàn)混合白細(xì)胞培養(yǎng)(piyng)上清中存在一種上清中存在一種可溶性因子，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，命名為母細(xì)胞形成因子可溶性因子，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，命名為母細(xì)胞形成因子Blastogenic Factor

20、，BF) 1976年年Morgan發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，故稱(chēng)為激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，故稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞生長(zhǎng)因子T cell growth factor，TCGF 1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素2interleukin 2，IL-2第二十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 1983年年Taniguchi從從ConA刺激的刺激的Jurkat白血病白血病T細(xì)胞中克隆細(xì)胞中克隆(k ln(k ln) )成功成功 IL-2含有含有133aa，分子量為，分子量為15.5kDa N端有糖基化修飾端有糖基化修飾 三個(gè)半胱

21、氨酸：三個(gè)半胱氨酸：58、105、125位位第二十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-2主要產(chǎn)生細(xì)胞主要產(chǎn)生細(xì)胞(xbo)(xbo)： 主要由活化主要由活化CD4+ Th1分泌分泌, ,CD8+T和和NK也能產(chǎn)生也能產(chǎn)生 T T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系: :如人如人Jurkat和小鼠和小鼠EL-4 T T淋巴細(xì)胞雜交瘤淋巴細(xì)胞雜交瘤: :FS6-14.13、HT-24A等等 IL-2受體：受體：CD25()；CDl22()；CDl32(c)第三十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素高親和力高親和力IL-2 受體受體gbg baa低親和力低親和力IL-2受體受體中等親和力中等親和力IL-2受體受體IL

22、-2IL-2 受體：受體：CD25()；CDl22()；CDl32()第三十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-2主要主要(zhyo)(zhyo)生物學(xué)活性生物學(xué)活性第三十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素John J. O. et al. Nature Reviews Immunology 2002. 2, 37-45第三十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素2 2超家族超家族: one important family of type I cytokines is the common cytokine receptor chain (c) family, which consists

23、 of IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21, and is so named because the receptors for these cytokines share c (also known as IL 2R and CD132)：480-490第三十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素c family cytokines on T cell proliferation, homeostasis and differentiation第三十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素Bubble-boy (IL-2R的的鏈鏈缺陷缺陷(quxin)引起引起SCID)

24、第三十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第三十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-4 1982年年Howard發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞培養(yǎng)上清中有一種細(xì)胞培養(yǎng)上清中有一種促進(jìn)促進(jìn)(cjn)B細(xì)胞增殖的因子，起初命名為細(xì)胞增殖的因子，起初命名為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1B cell growth factor-1,BCGF-1) 1986年基因克隆成功，國(guó)際統(tǒng)一命名為白細(xì)年基因克隆成功，國(guó)際統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素胞介素4interleukin 4,IL-4) IL- 4的分子結(jié)構(gòu)：的分子結(jié)構(gòu)：成熟人成熟人IL-4分子由分子由129129氨基酸殘基組成，氨基酸殘基組成，15kDa，有，有2 2個(gè)糖基化點(diǎn)，含有個(gè)糖

25、基化點(diǎn)，含有6 6個(gè)半胱氨酸個(gè)半胱氨酸 IL- 4的產(chǎn)生：的產(chǎn)生：在人類(lèi)在人類(lèi)(rnli)(rnli)IL-4主要由活化主要由活化T T細(xì)胞細(xì)胞Th2亞群產(chǎn)生。此外亞群產(chǎn)生。此外，肥大細(xì)胞、，肥大細(xì)胞、IL-2刺激小鼠刺激小鼠T細(xì)胞系細(xì)胞系2.19、ConA刺激人刺激人Th克隆克隆2F1、小、小鼠胸腺瘤鼠胸腺瘤EL-4細(xì)胞以及細(xì)胞以及B細(xì)胞系細(xì)胞系CH12均能分泌均能分泌IL-4 IL- 4的生物學(xué)活性：的生物學(xué)活性：對(duì)于對(duì)于B B細(xì)胞、細(xì)胞、T T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞都有免疫調(diào)節(jié)作用細(xì)胞都有免疫調(diào)節(jié)作用 第三十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-7、

26、9、15、21Christian AJ et al. Current Biology. 2002.11(5)IL-7 1982年發(fā)現(xiàn)一種年發(fā)現(xiàn)一種B細(xì)細(xì)胞前體細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激因胞前體細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激因子子IL-9 1988年發(fā)現(xiàn)的年發(fā)現(xiàn)的T細(xì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子胞生長(zhǎng)因子IL-15 1994年發(fā)現(xiàn)的刺激年發(fā)現(xiàn)的刺激T T細(xì)胞的活性因子細(xì)胞的活性因子IL-21 2000年從活化的人年從活化的人T細(xì)胞中直接細(xì)胞中直接(zhji)(zhji)克隆克隆的的IL-21基因基因第三十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-21Kresten S. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2

27、021. 7, 231-240第四十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-2家族家族(jiz)(jiz)與臨床與臨床 重組重組(zhn(zhn z) z)人白介素人白介素-2治療腎癌、治療腎癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等惡性腫瘤和癌性胸腹腔積液惡性腫瘤和癌性胸腹腔積液 IL-2白喉毒素融合蛋白白喉毒素融合蛋白(dnbi)(dnbi)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、淋巴瘤和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、淋巴瘤和白血病白血病 IL-4人源化抗體人源化抗體用于治療哮喘；用于治療哮喘；重組重組IL-4用于治療免疫用于治療免疫缺陷病、腫瘤和作為疫苗佐劑缺陷病、腫瘤和作為疫苗佐劑第四十一頁(yè)，共九十八

28、頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族第四十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-6以后的研究結(jié)果未能證實(shí)這種因子的直接抗病毒作用，但具有其它多以后的研究結(jié)果未能證實(shí)這種因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物學(xué)功能方面的生物學(xué)功能. .根據(jù)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和功能的不同根據(jù)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和功能的不同(b tn(b tn) )，分別被命名為雜交瘤，分別被命名為雜交瘤/ /漿細(xì)漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)因子胞瘤生長(zhǎng)因子hybri-doma/plasmacytoma growth factor,HPGF), Bhybri-do

29、ma/plasmacytoma growth factor,HPGF), B細(xì)胞分化因子細(xì)胞分化因子B cell differentiation factor,BCDF), BB cell differentiation factor,BCDF), B細(xì)胞刺激細(xì)胞刺激因子因子-2-2B cell stimulatory factor 2,BSF-2), B cell stimulatory factor 2,BSF-2), 溶細(xì)胞性溶細(xì)胞性T T細(xì)胞分細(xì)胞分化因子化因子cytolytic T cell differentiation factor,CDF)cytolytic T cell di

30、fferentiation factor,CDF)和肝細(xì)胞和肝細(xì)胞刺激因子刺激因子hepatocyte stimu-lating factor,HSF)hepatocyte stimu-lating factor,HSF)等。等。19861986年統(tǒng)一命名白細(xì)胞介素年統(tǒng)一命名白細(xì)胞介素6 6interleukin 6,IL-6)interleukin 6,IL-6)。 1980 1980年發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞經(jīng)年發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞經(jīng)Poly I-CPoly I-C刺激后能產(chǎn)生刺激后能產(chǎn)生一種抑制一種抑制(yzh)(yzh)病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，稱(chēng)為病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，稱(chēng)為22干擾素干擾素IFN-2IFN-

31、2。第四十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-6的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu)(fn z ji (fn z ji u)u)和基因和基因 1985年年Kishimoto等從人等從人T細(xì)胞中首先獲得細(xì)胞中首先獲得IL-6 cDNA克隆成功，人克隆成功，人IL-6基因基因(jyn)(jyn)與小鼠有與小鼠有65%65%同源性。人同源性。人IL-6基因位于第基因位于第7號(hào)染色體。號(hào)染色體。 人人IL-6分子由分子由212個(gè)氨基酸殘基組成個(gè)氨基酸殘基組成(z chn(z chn) )，包括，包括28個(gè)氨基酸殘基的信個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)序列，成熟號(hào)序列，成熟IL-6為為184個(gè)氨基酸殘基，分子量個(gè)氨基酸殘基，分子量2

32、6kDa。IL-6與與G-CSF和和IFN-有較高同源性有較高同源性. . 第四十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-6主要產(chǎn)生主要產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)細(xì)胞：細(xì)胞：淋巴樣和某些非淋巴樣細(xì)淋巴樣和某些非淋巴樣細(xì)胞均可產(chǎn)生胞均可產(chǎn)生IL-6。 IL-6 IL-6受體：受體： 由由IL-6IL-6結(jié)合結(jié)合(jih)(jih)受體蛋白受體蛋白IL-6 IL-6 binding receptor proteinbinding receptor protein，IL-6RIL-6R和和稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白signal-signal-transducing proteintra

33、nsducing protein的的gp130gp130所組成所組成。 sIL-6R: sIL-6R:存在于正常人尿、骨髓瘤細(xì)胞存在于正常人尿、骨髓瘤細(xì)胞系系U266U266培養(yǎng)上清，培養(yǎng)上清，PHAPHA活化人活化人PBMCPBMC也能分也能分泌泌sIL-6RsIL-6R第四十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第四十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素6 6超家族：其特點(diǎn)是共用超家族：其特點(diǎn)是共用gp130gp130CD130CD130受體受體亞單位亞單位(dnwi)(dnwi)；包括；包括IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-6, IL-11, IL-27,

34、IL-30, IL-31IL-31和非和非ILIL分子分子CNTF, CT-1, CLC, LIF, OSMCNTF, CT-1, CLC, LIF, OSM。 gp130 gp130IL-6RIL-11R gp130IL-27R gp130 like receptorTCCRIL-11IL-6R RIL-31ROSMR gp130IL-30RTCCR第四十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-27 20022002年發(fā)現(xiàn)主要是由抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子年發(fā)現(xiàn)主要是由抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子, ,能促進(jìn)能促進(jìn)T T細(xì)細(xì)胞增殖胞增殖, ,并向并向Th1Th1細(xì)胞方向分化產(chǎn)生細(xì)胞方向分化產(chǎn)生IFN

35、-IFN- IL-27IL-27分子由分子由p28( IL 21-p35p28( IL 21-p35相關(guān)多肽相關(guān)多肽, ,即即IL-30) IL-30) 和和EBI3(IL EBI3(IL 12-p4012-p40相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白) )組成異源二聚體組成異源二聚體 EBI3EBI3是一種可溶性細(xì)胞因子受體是一種可溶性細(xì)胞因子受體, , 最初在最初在EBEB病毒病毒(bngd)(bngd)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化的化的B B細(xì)胞的培養(yǎng)上清中被發(fā)現(xiàn)；是一種分泌型糖蛋白細(xì)胞的培養(yǎng)上清中被發(fā)現(xiàn)；是一種分泌型糖蛋白, , 屬于屬于造血因子受體家族成員造血因子受體家族成員, , 其前體蛋白由其前體蛋白由229229個(gè)氨基酸

36、殘基組成個(gè)氨基酸殘基組成, , 切除切除N N端端2020個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的信號(hào)肽個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的信號(hào)肽, , 形成成熟的形成成熟的EBI3EBI3 p28p28即即IL-30IL-30是是PflanzPflanz等在基因庫(kù)中找到的一個(gè)與等在基因庫(kù)中找到的一個(gè)與IL-6IL-6同源同源性很高的基因性很高的基因, p28, p28位于人染色體位于人染色體16p1116p11區(qū)區(qū), , 編碼一個(gè)含編碼一個(gè)含243243個(gè)個(gè)氨基酸殘基、為一個(gè)長(zhǎng)鏈氨基酸殘基、為一個(gè)長(zhǎng)鏈4 4螺旋多肽螺旋多肽, , 并有并有O-O-糖基化糖基化 IL-27RIL-27R由由WSX21/TCCR(TWSX21/TCCR

37、(T細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體) )和和gp130gp130組成組成第四十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-27的生物學(xué)效應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)(xioyng)第四十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 2002年通過(guò)對(duì)年通過(guò)對(duì)IL-6家族成員家族成員進(jìn)行序列分析時(shí)被發(fā)現(xiàn)進(jìn)行序列分析時(shí)被發(fā)現(xiàn)(fxin)(fxin) IL-30，即，即IL-27的的p28，由，由APC早期階段產(chǎn)生，促進(jìn)早期階段產(chǎn)生，促進(jìn)naive T細(xì)胞增殖，與細(xì)胞增殖，與IL-12協(xié)同刺激協(xié)同刺激T T細(xì)胞的細(xì)胞的IFN-產(chǎn)生，產(chǎn)生，促進(jìn)早期促進(jìn)早期Th1細(xì)胞的形成細(xì)胞的形成 IL-30Stefan P et al. Immunity. 20

38、02.16:779-790第五十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-3120042004年年DillonDillon等從人的活化等從人的活化T T細(xì)胞和小鼠睪丸細(xì)胞和小鼠睪丸cDNAcDNA文庫(kù)中分別克文庫(kù)中分別克隆出了人和小鼠一種隆出了人和小鼠一種cDNA,cDNA,其編碼產(chǎn)物稱(chēng)為白細(xì)胞介素其編碼產(chǎn)物稱(chēng)為白細(xì)胞介素-31 -31 ( Interleukin-31,IL-31)( Interleukin-31,IL-31)。其后學(xué)者又研究克隆出其后學(xué)者又研究克隆出IL-31IL-31受體受體, ,是由是由GPL ( gp130-like GPL ( gp130-like receptor)rece

39、ptor)與與OSMR(Oncostatin M receptor)OSMR(Oncostatin M receptor)兩個(gè)受體蛋白形成的兩個(gè)受體蛋白形成的異二聚體。異二聚體。人人IL-31 cDNAIL-31 cDNA編碼由編碼由164164個(gè)氨基酸組成的前體個(gè)氨基酸組成的前體, ,經(jīng)過(guò)剪切后成為含經(jīng)過(guò)剪切后成為含有有141141個(gè)氨基酸的成熟個(gè)氨基酸的成熟IL-31,IL-31,具有具有4 4個(gè)螺旋的二級(jí)結(jié)構(gòu)個(gè)螺旋的二級(jí)結(jié)構(gòu), ,屬于短鏈屬于短鏈細(xì)胞因子成員。細(xì)胞因子成員。IL-31RIL-31R是由是由IL-31RIL-31R與與OSMR (Oncostatin M receptor)

40、OSMR (Oncostatin M receptor)組成組成的異二聚體的異二聚體IL-31IL-31主要是由主要是由CD4+ Th2CD4+ Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IL-31IL-31的生物學(xué)活性：可能在瘙癢癥、特應(yīng)性皮炎、誘導(dǎo)細(xì)胞因的生物學(xué)活性：可能在瘙癢癥、特應(yīng)性皮炎、誘導(dǎo)細(xì)胞因子、參與子、參與型炎癥反響型炎癥反響(fnyng)(fnyng)及炎癥性腸病等方面發(fā)揮作及炎癥性腸病等方面發(fā)揮作用用第五十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-6家族家族(jiz)(jiz)和臨床和臨床 IL-6家族與臨床疾病家族與臨床疾病 IL-6與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如自身免疫性疾病與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如自身免疫

41、性疾病RARA、多發(fā)性骨髓、多發(fā)性骨髓瘤、瘤、MPCMPC和銀屑病等和銀屑病等 IL-11參與參與(cny)(cny)抗腫瘤抗腫瘤 IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病EAEEAE、炎癥性疾病表達(dá)升高；抗腫、炎癥性疾病表達(dá)升高；抗腫瘤作用瘤作用 IL-31參與皮膚疾病和炎癥性腸病參與皮膚疾病和炎癥性腸病 IL-6家族與臨床治療家族與臨床治療 IL-6單克隆抗體單克隆抗體治療多發(fā)性骨髓瘤治療多發(fā)性骨髓瘤 IL-11用于治療放化療所致血小板減少癥用于治療放化療所致血小板減少癥第五十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz

42、) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族第五十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-101989年年, ,Fiorentino等首先發(fā)現(xiàn)活化的小鼠等首先發(fā)現(xiàn)活化的小鼠Th2細(xì)胞株細(xì)胞株能分泌一種能分泌一種抑制抑制 Th1細(xì)胞株細(xì)胞因細(xì)胞株細(xì)胞因子子mRNA轉(zhuǎn)錄的因子轉(zhuǎn)錄的因子, , 稱(chēng)為稱(chēng)為(chn(chn wi) wi)細(xì)胞因子細(xì)胞因子合成抑制因子合成抑制因子(CSIF), , 同年被稱(chēng)為白細(xì)胞介素同年被稱(chēng)為白細(xì)胞介素10 ( IL-10 )。IL-10的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu) 1991年年, , Vieira 等首先克隆了人的等首先克隆了人的IL-10 cDNA, ,它含有

43、編碼它含有編碼178個(gè)氨基酸的開(kāi)放閱讀個(gè)氨基酸的開(kāi)放閱讀(yud)(yud)框框, ,包括包括N端端18個(gè)氨基酸信號(hào)個(gè)氨基酸信號(hào)肽和肽和160 個(gè)氨基酸的成熟肽個(gè)氨基酸的成熟肽, ,分子量為分子量為18.7kDa, ,無(wú)糖基化修無(wú)糖基化修飾，呈同源雙聚體形式。飾，呈同源雙聚體形式。第五十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-10的產(chǎn)生：的產(chǎn)生： 多種細(xì)胞多種細(xì)胞, , 包括某些包括某些(mu (mu xi)xi)T T亞群如亞群如Th2Th2和和Tc2Tc2細(xì)胞、細(xì)胞、B B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞等能產(chǎn)生和角質(zhì)細(xì)胞等能產(chǎn)生IL-10。 IL-10的生物學(xué)功能的

44、生物學(xué)功能(gngnng)(gngnng)：粒細(xì)胞粒細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞細(xì)胞C. M. Hawrylowicz & A. OGarra. Nature Reviews Immunology 2005. 5, 271-283第五十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-10超家族：超家族：一般由一般由170210個(gè)氨基酸殘基組成個(gè)氨基酸殘基組成, ,均由各自的前體加工而來(lái)。這些分子在均由各自的前體加工而來(lái)。這些分子在一級(jí)結(jié)構(gòu)上具有一定一級(jí)結(jié)構(gòu)上具有一定(ydng)(ydng)的保守性的保守性, ,含有一個(gè)疏水氨基酸構(gòu)成的一個(gè)核含有一個(gè)疏

45、水氨基酸構(gòu)成的一個(gè)核心和兩對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵心和兩對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵, ,使得這些分子具有相似的空間構(gòu)象使得這些分子具有相似的空間構(gòu)象, ,因而能夠與因而能夠與II型型細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體結(jié)合。包括結(jié)合。包括IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28A/B, IL-29.第五十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第五十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第五十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-19、20、22、24、26第五十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL28、IL292003年年1月月, ,Sheppard等報(bào)道了一組新型的白細(xì)胞介素等報(bào)道了一組新型的白細(xì)胞介素

46、IL-28(IL-28A和和IL-28B)和和IL-29。此類(lèi)白細(xì)胞介素是由一些。此類(lèi)白細(xì)胞介素是由一些(yxi)(yxi)病毒或雙鏈病毒或雙鏈RNA(dsRNA)活化多種細(xì)胞活化多種細(xì)胞, ,如如PMBC、DC和和HeLa細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其基因結(jié)構(gòu)與細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其基因結(jié)構(gòu)與IL-10相似相似, ,但其氨基酸水平與干擾素但其氨基酸水平與干擾素(IFN) 更接近。所以更接近。所以Kotenko等也將它們相應(yīng)地稱(chēng)為等也將它們相應(yīng)地稱(chēng)為IFN-1( IL-29)、IFN-2(IL-28A)和和IFN-3(IL-28B). 產(chǎn)生：產(chǎn)生：一些病毒一些病毒( (如肉瘤病毒、心肌炎病毒等如肉

47、瘤病毒、心肌炎病毒等) )感染感染PBMC和和DC或腫瘤細(xì)胞后能誘導(dǎo)或腫瘤細(xì)胞后能誘導(dǎo)IL-28/ 29的基因表達(dá)的基因表達(dá)第六十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-28/29的受體：的受體：一種異二聚體型一種異二聚體型類(lèi)細(xì)胞因子受體類(lèi)細(xì)胞因子受體, ,由由IL-10受體受體亞基和一種亞基和一種類(lèi)孤兒類(lèi)孤兒(g r)(g r)受體鏈?zhǔn)荏w鏈( (即即IL-28R或稱(chēng)為或稱(chēng)為IFN-R1) )組成組成 IL-28/29的生物學(xué)活性：的生物學(xué)活性： 抗病毒活性：可誘導(dǎo)兩種抗病毒蛋白的表達(dá)抗病毒活性：可誘導(dǎo)兩種抗病毒蛋白的表達(dá) 抗細(xì)胞增殖抗細(xì)胞增殖(zngzh)(zngzh)活性活性 免疫調(diào)節(jié)活性：增強(qiáng)

48、靶細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)活性：增強(qiáng)靶細(xì)胞MHC類(lèi)分子表達(dá)類(lèi)分子表達(dá)第六十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-10家族家族(jiz)(jiz)和臨床和臨床 IL-10家族與臨床家族與臨床(ln chun(ln chun) )疾病疾病 IL-10具有抗炎和免疫抑制作用具有抗炎和免疫抑制作用, , 它有可能用于治它有可能用于治療幾種與療幾種與 Th1細(xì)胞因子有關(guān)的免疫性疾病細(xì)胞因子有關(guān)的免疫性疾病, , 如炎如炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和器官移植癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和器官移植等等 IL-20 與銀屑病相關(guān)與銀屑病相關(guān) IL-24 抗多種腫瘤的效應(yīng)抗多種腫瘤的效應(yīng) IL-24/MDA7腺病毒可

49、以治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤腺病毒可以治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤第六十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族(jiz)(jiz) 第六十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-121982年年Wagner等發(fā)現(xiàn)在絲裂原刺激小鼠淋巴細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中存在等發(fā)現(xiàn)在絲裂原刺激小鼠淋巴細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中存在一種不同于一種不同于IL-2的細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子在體外能與的細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子在體外能與IL-2協(xié)同促進(jìn)小協(xié)同促進(jìn)小鼠鼠CTL應(yīng)答。應(yīng)答。1986年在人年

50、在人MLC或或PHA活化的活化的PBMC培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)了與此類(lèi)似的培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)了與此類(lèi)似的因子，稱(chēng)為因子，稱(chēng)為CTL成熟因子成熟因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor,CLMF; 或或Tc maturation factor TcMF)。1991年年Gubler等將等將CLMF cDNA克隆克隆(k ln)并表達(dá)成功，說(shuō)明是一并表達(dá)成功，說(shuō)明是一種新的細(xì)胞因子，遂將種新的細(xì)胞因子，遂將CLMF命名為白細(xì)胞介素命名為白細(xì)胞介素12 (interleukin 12,IL-12)。 第六十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-12受體：受體：由由IL-1

51、2R-1和和IL-12R-2組成的異源雙聚體組成的異源雙聚體IL-12的生物學(xué)功能：的生物學(xué)功能： 與與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)協(xié)同誘導(dǎo)CTL的分化的分化(fnhu)(fnhu) 刺激刺激T細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 協(xié)同協(xié)同IL-2誘導(dǎo)誘導(dǎo)NK細(xì)胞增殖以及細(xì)胞增殖以及LAK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生 促進(jìn)促進(jìn)B細(xì)胞細(xì)胞Ig產(chǎn)生和產(chǎn)生和Ig類(lèi)型轉(zhuǎn)換類(lèi)型轉(zhuǎn)換 IL-12的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu)(fn z ji (fn z ji u)u)：由由p35和和p40兩個(gè)亞單位組成的異源雙聚體兩個(gè)亞單位組成的異源雙聚體 IL-12的產(chǎn)生的產(chǎn)生：主要：主要(zhyo)(zhyo)由由DC、單核、單核- -巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞和抗原刺激的胞和抗原

52、刺激的B淋巴母細(xì)胞系淋巴母細(xì)胞系NC-37產(chǎn)生產(chǎn)生Nature Reviews/Immunology第六十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 IL-12超家族：超家族：均由兩個(gè)亞單位組成均由兩個(gè)亞單位組成(z chn(z chn) )的異源雙的異源雙聚體，各亞單位具有結(jié)構(gòu)同源性；包括聚體，各亞單位具有結(jié)構(gòu)同源性；包括IL-12、IL-23、IL-27和和IL-35. .CDario A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2021.13(8)第六十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素2000年，年，Oppmann等將等將IL12-p40與與

53、p19蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián),產(chǎn)產(chǎn)生了生了IL-23；2002年，年，Devergne等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)IL-27；1997年，年，Devergne等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)EBI3-p35異二聚體；異二聚體；2007年兩個(gè)年兩個(gè)(lin )研究研究小組小組(Niedbala等和等和Collison 等等)分別分別在在?European Journal of Immunology和和?Nature?報(bào)道報(bào)道IL-35的重要生物學(xué)功的重要生物學(xué)功能。能。第六十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-35 天然天然IL-35的產(chǎn)生：的產(chǎn)生：主要由調(diào)節(jié)性主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞( (Treg細(xì)胞細(xì)胞, ,表型表型為為CD4+CD25

54、+CD45RBlo) ) 組成型產(chǎn)生。組成型產(chǎn)生。T 細(xì)胞和細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞也可表達(dá)細(xì)胞也可表達(dá)IL-35. . IL-35的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能 IL-35 刺激刺激Treg細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 IL-35 抑制抑制(yzh)(yzh)Teff增殖增殖 IL-35 抑制抑制Th17細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化 IL-35 治療能緩解小鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎治療能緩解小鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎IL-35 那么是少數(shù)的能抑制免疫系統(tǒng)活性的信號(hào)分子；因那么是少數(shù)的能抑制免疫系統(tǒng)活性的信號(hào)分子；因此此,控制控制(kngzh)IL-35的水平就能控制免疫應(yīng)答的升降的水平就能控制免疫應(yīng)答的升降。第六十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞

55、介素CDario A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2021.13(8)第六十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-12 家族家族(jiz)與臨床與臨床 IL-12家族與臨床疾病家族與臨床疾病 IL-12與變態(tài)反響性疾病和自身與變態(tài)反響性疾病和自身(zshn)免疫免疫病如病如MS和局限性腸炎等相關(guān)和局限性腸炎等相關(guān) IL-23與與MS和嚴(yán)重炎癥性疾病的發(fā)生和嚴(yán)重炎癥性疾病的發(fā)生 IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病MS、炎癥性疾病表、炎癥性疾病表達(dá)升高；抗腫瘤作用達(dá)升高；抗腫瘤作用 IL-35 與炎癥、腫瘤與炎癥、腫瘤

56、 IL-12家族與臨床治療家族與臨床治療 IL-12注射可治療變態(tài)反響性疾病和哮喘注射可治療變態(tài)反響性疾病和哮喘第七十頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族(jiz)(jiz) IL-17 家族家族第七十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-171993年年Rouvier通過(guò)減數(shù)雜交方法克隆獲得通過(guò)減數(shù)雜交方法克隆獲得,當(dāng)時(shí)命名為細(xì)胞毒性當(dāng)時(shí)命名為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原胞相關(guān)抗原-8(cytotoxic T lymphocyte a

57、ntigen 8,CTLA8),之后被命名為之后被命名為白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-17 (Interleukin-17, 又稱(chēng)又稱(chēng)IL-17A).是含有一個(gè)是含有一個(gè)N端信號(hào)肽的端信號(hào)肽的155個(gè)氨基酸的糖蛋白個(gè)氨基酸的糖蛋白它與單純皰疹病毒的它與單純皰疹病毒的ORF基因基因13(HSVS13)編碼的蛋白質(zhì)有編碼的蛋白質(zhì)有57%的同源性的同源性與小鼠的與小鼠的CTLA-8有有63%的同源性的同源性IL-17A的產(chǎn)生的產(chǎn)生:主要由活化的記憶性主要由活化的記憶性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌淋巴細(xì)胞分泌(fnm)IL-17A通過(guò)與受體特異性結(jié)合通過(guò)與受體特異性結(jié)合,發(fā)揮著促進(jìn)炎癥開(kāi)展、免疫應(yīng)答、造血等多發(fā)揮著

58、促進(jìn)炎癥開(kāi)展、免疫應(yīng)答、造血等多種功能種功能 第七十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第七十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-17 家族家族(jiz)第七十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第七十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-17 家族家族(jiz)與臨床與臨床IL-17A 特異性抗體特異性抗體(kngt)(kngt)用于治療牛皮癬用于治療牛皮癬第七十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素的分類(lèi)白細(xì)胞介素的分類(lèi)(fn li) IL-1 家族家族(jiz)(jiz) IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3( (集落刺激集落刺激(

59、cj)(cj)因子因子) )第七十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素IL-3 1981年年Ihle等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子含有一種因子(ynz)，能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞，能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞20-羥固醇脫氫酸成熟淋巴細(xì)胞標(biāo)志的陽(yáng)性率，命名羥固醇脫氫酸成熟淋巴細(xì)胞標(biāo)志的陽(yáng)性率，命名為白細(xì)胞介素為白細(xì)胞介素3interleukin-3, IL-3)。 之后，由于之后，由于IL-3可刺激多能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增可刺激多能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增殖與分化，又稱(chēng)為多重集落刺激因子殖與分化，又稱(chēng)為多重集落刺激因子 (multi-colony stim

60、ulating factor, multi-CSF)和造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子和造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子hemopoietic cell growth factor，HCGF。 1986年楊育中成功克隆人年楊育中成功克隆人IL-3基因組基因組DNA。第七十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素第七十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。白細(xì)胞介素 人人IL-3IL-3定位于第定位于第5 5號(hào)染色體號(hào)染色體5q23-5q23-3131 這種在一定區(qū)域內(nèi)連鎖的現(xiàn)象可能與這種在一定區(qū)域內(nèi)連鎖的現(xiàn)象可能與協(xié)同調(diào)節(jié)造血過(guò)程有關(guān)，并可能與協(xié)同調(diào)節(jié)造血過(guò)程有關(guān)，并可能與MDSMDS、ANLLANLL、頑固性巨幼紅細(xì)胞貧血、頑固性巨幼紅細(xì)胞貧血(pnxu)(pnxu)等疾病的