關(guān)鍵工藝參數(shù)確認的SOP示例講解

1、關(guān)鍵工藝參數(shù)確認的SOP示例1 目的：定義關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)的選擇和評估程序，加強對關(guān)鍵工藝參數(shù)的理解和識別，便于日常操作。2 范圍：總公司及分子公司原料藥線的中間體和原料藥產(chǎn)品的生產(chǎn)。所有GMP條件下生產(chǎn)的中間體和原料藥必須對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認。3 責(zé)任者：研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部、QC、QR、QA3.1研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部-組織和領(lǐng)導(dǎo)對質(zhì)量風(fēng)險進行分析評估-起草確認方案和報告-具體實施確認工作-在確認工作結(jié)束后對工藝參數(shù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)進行列表-對工藝耐受性進行分析提供支持-對生產(chǎn)提供支持-提供工藝確認中相關(guān)的文件-對工藝執(zhí)行情況進行評估，并確保任何必要的

2、、額外的工藝確認工作的實施3.2生產(chǎn)部門-組織和領(lǐng)導(dǎo)工藝耐受性分析工作-對工藝耐受性分析進行文件記錄-按照工藝規(guī)程中的工藝參數(shù)執(zhí)行生產(chǎn)3.3 化驗室-在工藝確認的過程中提供分析支持-對檢測方法進行驗證3.4 質(zhì)量管理部-對質(zhì)量風(fēng)險分析提供支持-批準(zhǔn)確認方案和報告-對工藝耐受性分析工作提供支持-審核和批準(zhǔn)的工藝參數(shù)列表-對工藝規(guī)程中所列的工藝參數(shù)的正確實施進行審核-對工藝驗證后工藝的實施情況進行評估（產(chǎn)品年度回顧）3.5 產(chǎn)品經(jīng)理或項目負責(zé)人-根據(jù)產(chǎn)品的需求和客戶要求，開始工藝確認工作-審核和批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝參數(shù)列表-在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)，對進一步的確認工作的申請進行評

3、估4 程序4.1 名詞解釋關(guān)鍵的用來描述為了確保原料藥符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，必須控制在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟、工藝條件測試要求或其它有關(guān)參數(shù)或項目。（來自ICH Q7A）過程控制生產(chǎn)過程中進行檢查，用以監(jiān)測或并在適當(dāng)時候調(diào)整工藝，確保中間或API符合其規(guī)格。生命周期一個產(chǎn)品從最初的研發(fā)、進入市場到產(chǎn)品的廢止的全過程。工藝參數(shù)確定工藝運行中某個條件的單一的參數(shù)。例如：溫度、壓力、時間、攪拌速度、pH值、投料量等?？山邮芊秶诒淮_認過的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進行操作，同時保持其他參數(shù)不變，能生產(chǎn)出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料。操作范圍在操作范圍內(nèi)的進行操作，應(yīng)當(dāng)能生產(chǎn)出最高的產(chǎn)量和最優(yōu)品質(zhì)的產(chǎn)品

4、。操作范圍一般都比可接受范圍的范圍更窄，因此超出操作范圍并不一定影響產(chǎn)品質(zhì)量。4.2 基本原則及內(nèi)容在產(chǎn)品小試開發(fā)結(jié)束后，應(yīng)初步確定關(guān)鍵工藝參數(shù)并將其列入開發(fā)報告中關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認應(yīng)該包括：-確定可能影響API質(zhì)量的工藝參數(shù)的關(guān)鍵屬性-確定每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍4.3. 先決條件關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確界定（最低限度的要求是在實驗室條件下的定義），然后確認工作才可以開始關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置，應(yīng)該經(jīng)過技術(shù)人員組織相關(guān)人員組織討論后，以書面的形式確認。確認關(guān)鍵工藝參數(shù)之前，成品的標(biāo)準(zhǔn)很分析方法要提前進行確認。起始原料、中間體和最后中間體應(yīng)該已經(jīng)確定。對整個反應(yīng)過程用到的關(guān)鍵原料、中間

5、體的來源已經(jīng)確認。中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置應(yīng)該要確保由這個標(biāo)準(zhǔn)下的中間體可以得到合格的最終產(chǎn)品。中間體的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的時候，應(yīng)該考慮到可能影響的成品的全部標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)中間體有明確驗收標(biāo)準(zhǔn)時可以作為設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)的參考標(biāo)準(zhǔn)。涉及到工藝變更的時候，必須重新評估關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置。4.4. 質(zhì)量風(fēng)險評估1質(zhì)量風(fēng)險評估是確定這些參數(shù)對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。因此要考慮設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)的全過程，包括從研發(fā)開始到放大生產(chǎn)的整個過程。對這個風(fēng)險進行評估的時候，應(yīng)該是由技術(shù)人員組織各相關(guān)人員進行評估。最后由QA對結(jié)果進行確認。4.4.3進行質(zhì)量風(fēng)險評估的時候可按照如下程序進行：.1 為何設(shè)置這個參數(shù)，

6、設(shè)置這個參數(shù)的目的是什么，如何實現(xiàn)這個參數(shù)的單元操作。  設(shè)置這個參數(shù)，有無數(shù)據(jù)支持.3 這個參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況.4 是否存在可能由于操作原因或分析原因?qū)е碌钠?5 偏差發(fā)生時會造成多大的風(fēng)險.5 放大時可能產(chǎn)生的放大效應(yīng)是否已經(jīng)考慮在內(nèi).6 過程中是否可以設(shè)置監(jiān)控點.7 設(shè)備的特性是否會對這個參數(shù)的設(shè)置造成影響.8 中間監(jiān)控是合理，是否有代表性雖然強調(diào)產(chǎn)品的質(zhì)量是設(shè)計出來的，但是要同時考慮產(chǎn)品的質(zhì)量不是孤立的，應(yīng)該是和其他方面都有緊密的相連的。比如實際的操作情況、生產(chǎn)能力、三廢的處理能力、安全、

7、環(huán)境、健康等其它因素。如果有充分的理由證明參數(shù)不會對產(chǎn)品的質(zhì)量和收率造成關(guān)鍵影響，參數(shù)可以不設(shè)置為關(guān)鍵參數(shù)，但是必須要形成書面的確認材料，并且要由QA進行確認。所有的非關(guān)鍵工藝參數(shù)均為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)，在實際生產(chǎn)中需要繼續(xù)保持跟蹤，確認它們對產(chǎn)品的質(zhì)量和收率造成的影響程度。質(zhì)量風(fēng)險評估的確認過程應(yīng)該由技術(shù)人員提出，并擬定相應(yīng)的文件，最后由QA確認。質(zhì)量風(fēng)險評估的確認文件應(yīng)包括以下資料-工藝簡介-所有的原材料以及供應(yīng)商-原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法-可能存在的質(zhì)量風(fēng)險-評估的理由-參數(shù)的設(shè)置范圍、設(shè)置的依據(jù)關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置應(yīng)該盡可能在實驗室階段確認，然后根據(jù)具體情況確認放大后的參數(shù)。實驗室確認階

8、段需要有詳細的數(shù)據(jù)支持。實驗室不能確認的參數(shù)，可以轉(zhuǎn)移至放大過程中進行確認。在實驗室確認的時候，所有的原材料的規(guī)格應(yīng)該盡可能和放大生產(chǎn)中用到的保持一致。原料的供應(yīng)商和質(zhì)量情況應(yīng)該有詳細記錄。由于特殊原因不能使用同樣級別的原料的時候應(yīng)該有充分的理由確認不是由于原料級別的原因?qū)е庐a(chǎn)品的質(zhì)量或收率出現(xiàn)異常。所有的分析方法，包括原料、中間體、中控過程、成品的分析方法應(yīng)該是經(jīng)過確認的，并證明是合理的。應(yīng)該對產(chǎn)品的物理、化學(xué)和微生物等方面的質(zhì)量特性進行確認研究參數(shù)范圍制定的意圖是給生產(chǎn)提供一個適當(dāng)?shù)姆秶?，以減少可控的異常發(fā)生，但是它們并不是一定要延伸到失敗的邊緣。在選擇的時候通常要包括至少兩次的預(yù)期范圍內(nèi)

9、的運行數(shù)據(jù)。參數(shù)范圍的制定可參考附錄1。參數(shù)設(shè)置的目的是提供一個可供操作的空間，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。產(chǎn)品在放大的時候要關(guān)注由于放大效應(yīng)引起的參數(shù)的設(shè)置，特別是“時間”參數(shù)和“穩(wěn)定”因素。操作的時候，合理的中斷操作，要制定相應(yīng)的時間點和時間限。4.5 質(zhì)量風(fēng)險評估2質(zhì)量風(fēng)險評估2的目的是為了確認關(guān)鍵工藝參數(shù)存在的風(fēng)險。在確認之前，這些參數(shù)都應(yīng)該被視為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。風(fēng)險評估的結(jié)果應(yīng)該形成書面報告。參數(shù)列為非關(guān)鍵，應(yīng)該有足夠的理由證明它對中間體、成品沒有重大的質(zhì)量或收率影響。經(jīng)過確認的可接受范圍比較窄的工藝參數(shù)，也應(yīng)該被列為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。參數(shù)列為關(guān)鍵或非關(guān)鍵，如果有非常明確的科學(xué)理

10、論依據(jù)的時候，可以沒有數(shù)據(jù)支持。4.6. 關(guān)鍵工藝參數(shù)確認報告根據(jù)生產(chǎn)的過程和結(jié)果，由技術(shù)人員組織相關(guān)人員對全過程進行評估，形成書面文件，并且由QA進行確認。確保由這些參數(shù)范圍內(nèi)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品在質(zhì)量上和收率上都可以達到預(yù)期的水平。確認報告應(yīng)該包括以下內(nèi)容：- 質(zhì)量風(fēng)險評估1、質(zhì)量風(fēng)險評估2- 確認方案- 確認方案的變更- 實驗室數(shù)據(jù)的索引- 所有結(jié)果的總結(jié)- 工藝參數(shù)的列表- 所有確認的供應(yīng)商的列表- 對未解決問題的討論參數(shù)列表應(yīng)該包含一個簡要的對所有參數(shù)進行測試的結(jié)果，包括制定它們的依據(jù)、可以接受的范圍

11、和簡短的評估意見。任何潛在的影響（影響質(zhì)量，影響收率，影響操作等）都應(yīng)該提到。應(yīng)注意潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。對提供關(guān)鍵原料的供應(yīng)商應(yīng)該進行審計，確保它們的質(zhì)量體系在華海許可的范圍內(nèi)。確認報告由技術(shù)人員完成，最后由QA批準(zhǔn)后歸檔保存。4.7 關(guān)鍵工藝參數(shù)確認過程在對工藝進行確認前，首先要對車間、設(shè)備等進行確認。確認所用到的設(shè)備能符合工藝的要求。應(yīng)該根據(jù)預(yù)先指定的方案對工藝進行確認。分析人員對各中間體、中控、成品進行檢測。由生產(chǎn)技術(shù)人員組織項目組對整個過程進行確認。確認包括生產(chǎn)的確認和分析的確認，整個確認過程需要由QA人員同時跟進。合理的工藝參數(shù)范圍的建立應(yīng)該同時考慮到設(shè)備的性能和過程控制系

12、統(tǒng)的使用范圍，同時還要考慮可操作性、安全性和生產(chǎn)能力等問題。在放大的過程中，要考慮到放大效應(yīng)和由于設(shè)備原因造成的質(zhì)量風(fēng)險。在放大過程中應(yīng)該也是一個優(yōu)化的過程，進行確認的過程中要同時找出有效的糾正措施。生產(chǎn)的時候要考慮到實際存在的固有的偏差。工藝參數(shù)的制定要考慮到這一點，通常情況下應(yīng)該設(shè)置/ - 3個標(biāo)準(zhǔn)偏差的儀器測量偏差。由其它因素確立的關(guān)鍵工藝參數(shù)（科學(xué)推理、生產(chǎn)能力等）也應(yīng)該有詳細的列表。在注冊中需要體現(xiàn)出來。所有的偏差應(yīng)該記錄在案。并且由技術(shù)人員組織相應(yīng)的人員進行調(diào)查。發(fā)生重大偏差的時候，整個過程需要調(diào)查清楚，并形成詳細的調(diào)查報告，根據(jù)實際情況決定是否需要對工藝進行重新評估。如果在設(shè)置的

13、參數(shù)范圍內(nèi)發(fā)生偏差，參數(shù)的范圍應(yīng)該縮小，直至證明該范圍內(nèi)的操作可以接受為止。4.8. 正常生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)整個生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)都應(yīng)該有詳細的記錄。整個生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)該嚴格控制。以確保它們存在的意義，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。所有偏離關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的偏差都應(yīng)該被作為重大偏差進行調(diào)查處理。非關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍的偏離，應(yīng)該將原因徹底查清楚，通過最后產(chǎn)品質(zhì)量的評估確認它是否應(yīng)該被列入關(guān)鍵工藝參數(shù)。如果沒有超出相應(yīng)的參數(shù)范圍，如果在運行過程中，總是偏離參數(shù)的中間值，應(yīng)該重新對參數(shù)的設(shè)置范圍進行調(diào)查和評估，需要調(diào)整的時候，應(yīng)該要有書面的調(diào)查結(jié)果和處置意見，最后由QA確認后進行調(diào)整。4.9. 再確認關(guān)鍵工藝參數(shù)的資格確