定制式增材制造醫(yī)療器械注冊-征求意見稿

1、定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原那么征求意見稿 、八 、-前言本指導(dǎo)原那么旨在鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新開展，為申請人進 行定制式增材制造或簡稱“ 3D 打印醫(yī)療器械產(chǎn)品的 注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對 注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原那么系對定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申 報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申 報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定 其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原那么是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不 包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但

2、 是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī) 和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原那么。本指導(dǎo)原那么是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水 平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的 不斷開展，本指導(dǎo)原那么相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。適用范圍本指導(dǎo)原那么適用于以下情形：由臨床醫(yī)生提出，定制式設(shè)計適用于特殊病損情況和 或適配特殊解剖結(jié)構(gòu)，并通過增材制造工藝實現(xiàn)的醫(yī)療器械， 以解決現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械難以解決的臨床需要或更好地 滿足特殊臨床需求。本指導(dǎo)原那么涵蓋骨、關(guān)節(jié)、牙齒無源植入性醫(yī)療器械。 本指導(dǎo)原那么不涵蓋含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物 質(zhì)的生物 3D 打印等特殊設(shè)計的醫(yī)療器械

3、的全部要求，但可 以參考其中適用的具體要求。定制式增材制造的無源非植入 性醫(yī)療器械可參考其中適用的具體要求。二、 注冊單元劃分原那么申報產(chǎn)品主要組成局部的設(shè)計方式、增材制造方式材 料、工藝方法、適用范圍、關(guān)鍵性能指標(biāo)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃 分為不同的注冊單元。其他情形可參考?醫(yī)療器械注冊單元 劃分指導(dǎo)原那么?和產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原那么的相關(guān)要求。 三、 注冊申報資料要求一產(chǎn)品名稱根據(jù)?醫(yī)療器械分類規(guī)那么?、?醫(yī)療器械通用名稱命名 規(guī)那么?等相關(guān)文件，按照申報產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍確 定其管理類別、分類編碼及標(biāo)準(zhǔn)性命名產(chǎn)品名稱、組成部 件名稱，并論述其確定依據(jù)。二產(chǎn)品描述描述產(chǎn)品各組成局部原材料的化學(xué)成

4、分及比例。描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計的 合理性。提供圖示說明。描述產(chǎn)品的界面結(jié)構(gòu)和與人體組織的連接關(guān)系。三型號規(guī)格描述臨床相關(guān)尺寸參數(shù)和結(jié)構(gòu)特征、規(guī)格尺寸范圍最 大、最小和允差，明確型號規(guī)格的劃分原那么。四適用范圍和禁忌癥描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應(yīng) 癥和禁忌癥、預(yù)期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技 能/ 知識/培訓(xùn)。說明預(yù)期與申報產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的 型號規(guī)格。五與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比擬信息闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品如適用，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應(yīng)綜述 同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及開展趨勢。列表比擬 說明

5、產(chǎn)品與參考產(chǎn)品同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品在工作原理、 結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式以及適用范圍等 方面的異同。六產(chǎn)品性能研究資料1. 材料表征結(jié)合材料屬性和工藝流程， 分別表征打印前 / 后材料和終 產(chǎn)品的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等，明確各項 性能指標(biāo)的符合標(biāo)準(zhǔn)。2. 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機械性能表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。以采用 3D 打印技術(shù)制造的多孔結(jié)構(gòu) 為例，可采用體視學(xué)研究，明確以下特征參數(shù)：內(nèi)部連續(xù)空 間結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)的厚度、孔隙率、平均孔隙截距、孔間內(nèi) 連接直徑、絲徑、孔單元形態(tài)和尺寸、界面梯度等。根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進行產(chǎn)品機械 性測試，如模量、屈服強度、極限強度、蠕變粘

6、彈性、疲 勞和磨損等。定制式增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝 產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原那么、標(biāo) 準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗工程、試驗方法。進行機械性能測試的樣品應(yīng)與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同 打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟。應(yīng)綜合考慮產(chǎn) 品的尺寸和結(jié)構(gòu)特征選擇最差情況器械，并做合理性論證， 如使用 3D 電腦模擬有限元分析等等方法。疲勞試驗等 機械性能試驗可以采用滿足治療預(yù)期的至少原那么模型進行 測試。3. 生物相容性申報產(chǎn)品的生物相容性評價應(yīng)按照 GB/T16886.1-2022 ?醫(yī)療器械生物學(xué)評價第 1 局部：風(fēng)險管理 過程中的評價與試驗?中的系統(tǒng)方法框圖及?國家

7、食品藥品 監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通 知?國食藥監(jiān)械 2007 345 號中的審查要點進行風(fēng)險 評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)進行必要的生物相容性試驗。4. 清洗和滅菌 清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最 差情況，如清洗工藝驗證選擇材料殘留最多，滅菌工藝驗證 中選擇同時具有外表積最大、孔隙率最大、內(nèi)部空洞最多的 產(chǎn)品。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應(yīng)采用破壞性試 驗對其清洗方法進行驗證。 考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性， 清洗工藝應(yīng)由申請人完成。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證 報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照 GB 18280 系列標(biāo)準(zhǔn)。對 于經(jīng)環(huán)

8、氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制 報告，具體可參照 GB 18279 系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)濕熱滅菌的 產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考 GB 18278 系列標(biāo)準(zhǔn)。對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法 并提供確定依據(jù)， 建議根據(jù) WS310.2-2022 ?醫(yī)院消毒供應(yīng) 中心第 2 局部：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)?。采用其他 滅菌方法的應(yīng)提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)既過程控制 報告。5. 產(chǎn)品有效期和包裝 申報產(chǎn)品應(yīng)參照?無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊 申報資料指導(dǎo)原那么 2022 年修訂版?提供產(chǎn)品貨架有效 期的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)

9、分別提供 驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、 包裝工藝及方法、 加速老化試驗或 / 和實時老化試驗報告。 加 速老化試驗中應(yīng)明確試驗溫度、濕度、加速老化時間確實定 依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗， 如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運 輸?shù)龋患僭O(shè)申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料， 那么應(yīng)提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、 滅菌方法、 滅菌劑量、 包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素 方面具有等同性的證明資料。對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期確實定應(yīng)該建立在科學(xué)試 驗的根底上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕 度、光線

10、的影響下隨時間變化的規(guī)律， 為產(chǎn)品的生產(chǎn)、 包裝、 貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有 效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)提供產(chǎn)品有效期 包 括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性保證期限的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。6. 動物試驗1實驗設(shè)計原那么如無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)如理化性能、多 孔結(jié)構(gòu)特征等、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性， 可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。以觀 察多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設(shè)計應(yīng) 考慮如下幾個方面： 動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的 適用范圍 / 適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和 /或外 固定器械配合使用、

11、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設(shè)計 需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型 應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預(yù)期用途的近似 原那么。 實驗分組：實驗設(shè)計應(yīng)進行合理分組，注意設(shè)置全面 的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實驗組、同 類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。 對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為同 類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范 圍與實驗樣品近似。 觀察期的選擇： 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途 如骨整合情況 設(shè)置觀察時間點，通常需設(shè)置多個觀察時間點。 觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在 各觀察時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)

12、以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整 合情況進行評價。 2 實驗報告應(yīng)包含的工程和內(nèi)容 實驗?zāi)康纳暾埲烁鶕?jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定實驗 目的。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周圍 骨形成骨整合。 植入樣品 提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌 方法等方面的比擬信息，論述對照樣品的選擇理由。 實驗動物提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼 養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況包括意外死亡 等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標(biāo)、各觀察 指標(biāo)所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。 動物模型 提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖

13、 部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選 擇理由。 觀察時間點 以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標(biāo)。 取樣與樣品制備描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、 取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分 析軟件的名稱和版本號。 實驗結(jié)果包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形 態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部 位的骨整合情況。 結(jié)果評價 報告應(yīng)包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局 部組織反響的綜合評價及比擬。七增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件和能力確認(rèn) 一增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件 定制式增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，特別應(yīng)該

14、 對打印設(shè)備、工藝、后處理、原材料和終產(chǎn)品的測試，以及 清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。1. 增材制造設(shè)備管理應(yīng)進行以下驗證和確認(rèn)：1軟件的驗證論證從患者影像數(shù)據(jù)采集和處理、三維建模過程中軟件 兼容性、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換正確性和完整性。應(yīng)選取最差情況測試所 有文件轉(zhuǎn)換過程，確保預(yù)期性能。應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱 和版本號。與定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件，申請人應(yīng)定期對其有效性進行確認(rèn)。當(dāng)這些軟件需 要更新及升級時，也必須進行再次確認(rèn)。2設(shè)備硬件的驗證 IQ 、OQ 、PQ 及年度設(shè)備穩(wěn)定 性驗證明確 3D 打印工藝參數(shù)： 環(huán)境溫度、壓力、濕度、氣體成分、氣體流型等； 能量傳送系統(tǒng)工

15、作功率、打印速率、打印途徑、總能量密度、焦點 / 噴嘴直徑等； 器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打 印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等； 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確上述指標(biāo)和參數(shù)并 論證合理性。應(yīng)選取最差情況測試所有，確保預(yù)期性能。 3設(shè)備程序確認(rèn) 年度加工程序驗證2. 增材制造工藝驗證1設(shè)備穩(wěn)定性驗證2輕量化加工工藝驗證 3 粉末去除工藝驗證4產(chǎn)品擺放對產(chǎn)品質(zhì)量的影響研究3. 原材料驗證 明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學(xué)信息， 包括通用名稱、 化學(xué)名稱、 商品名稱、 材料供應(yīng)商，以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書， 建立

16、對其原材料化學(xué)成分的檢驗方法。原材料的化學(xué)成分與 成品性能直接相關(guān)，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒 的粒徑及其分布以及流動性、封裝密度等指標(biāo)可以按照相應(yīng) 的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法進行表征如適用。增材制造過程中， 初始材料可能發(fā)生重大的物理和 / 或化 學(xué)改變。因此，應(yīng)檢測打印前后材料物理和化學(xué)參數(shù)的變化， 評估對于終產(chǎn)品的影響。對于局部可回收、再利用的打印原 材料，應(yīng)明確打印環(huán)境熱、氧氣、濕度、紫外線等對材 料的化學(xué)成分和物理性能粉末流動性、粒徑等的影響， 論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復(fù)使用的次數(shù)以及 新舊粉非回收料的混合比例。建立材料回收、再利用標(biāo) 準(zhǔn)操作流程。 1 原材料驗收規(guī)那么

17、 2 原材料化學(xué)成份控制措施3材料回收和再使用的要求以及驗證4后處理方法以及驗證 后處理可能包括熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末 去除、外表處理工藝、終加工等。應(yīng)評估后處理工藝對材料 和終產(chǎn)品的平安、有效性的影響。5.半成品和終產(chǎn)品的測試 定制式增材制造醫(yī)療器械半成品和終產(chǎn)品應(yīng)考慮以下測試： 產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報材料的 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，例如內(nèi)部質(zhì)量、顯微組織、基材的抗拉強度、規(guī) 定非比例延伸強度、伸長率等。 產(chǎn)品外表質(zhì)量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度。 特殊結(jié)構(gòu)的形貌及要求：例如骨小梁結(jié)構(gòu)的孔徑、絲 徑、孔隙率。 產(chǎn)品的功能性評價：例如抗壓能力、抗拉能力、抗扭 轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力等有限元分

18、析；這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期 使用部位和預(yù)期用途相適宜。 產(chǎn)品的功能性測試：例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、 靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向 壓縮強度、動態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭 轉(zhuǎn)性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞等，這些分 析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。 產(chǎn)品的清洗及無菌檢測。 產(chǎn)品與提供的 3D 打印的骨骼模型的匹配性及可用性 評價。二增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認(rèn)1. 設(shè)計開發(fā)1設(shè)計輸入為了確保數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)處理的準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù) 據(jù)修復(fù)軟件需經(jīng)過軟件驗證，確保數(shù)據(jù)在處理及傳遞過程中 不失真。臨床醫(yī)生負責(zé)將定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計所需的

19、患者 的全部數(shù)據(jù)CT/ MRI /X線等、手術(shù)治療方案、術(shù)中涉 及到的特殊手術(shù)器械、定制式醫(yī)療器械的材料要求、假體結(jié) 構(gòu)、假體尺寸、假體規(guī)格、配套使用的手術(shù)工具要求、包裝 及滅菌的要求、供貨方式等形成?植入物定制需求清單?傳 遞給設(shè)計生產(chǎn)機構(gòu)。所有參與醫(yī)工交互的工作人員，都應(yīng)經(jīng)過與其崗位要求 相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相關(guān)理論知識和實際操作能力。明確人 員上崗前醫(yī)工交互能力確實認(rèn)方式和接受標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計生產(chǎn)機構(gòu)中具有資質(zhì)和醫(yī)工交互能力的設(shè)計工程 師對患者數(shù)據(jù)進行解讀以及對逆向結(jié)果的評價，組織進行技 術(shù)評審，完成從數(shù)字模型設(shè)計到物理結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。 2 設(shè)計驗證定制式增材制造產(chǎn)品須經(jīng)過必要的設(shè)計驗證，設(shè)計驗證

20、可以采用多種模式，如物理測試、設(shè)計評價、有限元分析、 臨床比照等。從事定制式增材制造醫(yī)療器械生產(chǎn)的申請人，應(yīng)根據(jù)擬 注冊產(chǎn)品的適用范圍等，通過與臨床醫(yī)生合作，確定定制式 醫(yī)療器械的根本結(jié)構(gòu)和形狀，并依據(jù)人體生理解剖數(shù)據(jù)、生 物力學(xué)特性等，選取最差結(jié)構(gòu)、風(fēng)險最大尺寸等進行設(shè)計評 價、有限元分析、物理測試、臨床比照等，確定擬注冊產(chǎn)品 的邊界值。當(dāng)患者的數(shù)據(jù)屬于原驗證模型規(guī)格尺寸邊界值之內(nèi)的 設(shè)計，可以采取設(shè)計評價、有限元分析等方式評估其風(fēng)險， 如果患者的解剖和病例數(shù)據(jù)超過原驗證的范圍邊界，應(yīng)重新 進行評估和驗證。 3 設(shè)計確認(rèn)當(dāng)定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計完成后，申請人的技術(shù)人員 應(yīng)及時將設(shè)計效果圖必要

21、時提供設(shè)計模型、手術(shù)解決方 案交給臨床醫(yī)生并簽字確認(rèn)、存檔。設(shè)計確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)形成產(chǎn)品設(shè)計方案，至少包含材料要求、 結(jié)構(gòu)特征、特殊要求、包裝方式、供貨方式等要求。 需經(jīng)過醫(yī)工交互平臺進行數(shù)據(jù)傳遞時，醫(yī)工交互平臺應(yīng)經(jīng)過 必要的驗證，防止信息喪失。 4 設(shè)計更改在定制式增材制造產(chǎn)品的設(shè)計和生產(chǎn)過程中，如果存在 設(shè)計更改必須告知臨床醫(yī)生并經(jīng)過其認(rèn)可。2. 產(chǎn)品的交付當(dāng)定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生 時應(yīng)簽字確認(rèn)并存檔。存檔內(nèi)容包括定制產(chǎn)品的照片、產(chǎn)品 生產(chǎn)個體號、患者名字。當(dāng)患者病程進展超過已驗證的平安使用時限，應(yīng)在使用前進 行再次確認(rèn)，必要時應(yīng)重新進行設(shè)計和評價。3. 產(chǎn)品的使用 從事

22、定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請人與醫(yī)療機 構(gòu)應(yīng)制定相應(yīng)的制度，并共同遵守： 開展定制式手術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)，必須在 具有國家衛(wèi)生主管部門認(rèn)定的具有專業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)療機 構(gòu)使用。臨床醫(yī)生至少應(yīng)具有從業(yè)經(jīng)驗， 并經(jīng)過必要的培訓(xùn) 定制式產(chǎn)品只為需要使用定制式產(chǎn)品的患者提供使 用，使用前臨床醫(yī)生、患者和申請人之間應(yīng)簽署定制式產(chǎn)品 臨床協(xié)議，患者簽署知情同意書。申請人有權(quán)獲得患者相應(yīng) 的數(shù)據(jù)信息。 定制式醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進行研制，臨 床醫(yī)生應(yīng)保證患者全部原始數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和可用性。 患者的骨骼數(shù)據(jù)可能會因時間而改變，因此應(yīng)規(guī)定定制產(chǎn)品 的數(shù)據(jù)提供時間間隔，需有臨床醫(yī)生進行數(shù)據(jù)

23、的試用性評估， 以確定定制化植入物的可行性。 臨床醫(yī)生應(yīng)對設(shè)計方案進行確認(rèn)，應(yīng)參與方案的設(shè)計， 包括所需的產(chǎn)品以及配套手術(shù)工具。 如為某個病患設(shè)計和生產(chǎn)的定制式產(chǎn)品不是一件的 時候，除一個器械被最終植入病人體內(nèi)，剩下的其他型號由 申請人負責(zé)收回，并作為留樣樣品在質(zhì)保部保存或銷毀，不 得再用于臨床。 申請人應(yīng)向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)上報定 制式器械的不良事件或者可疑不良事件。醫(yī)院作為實施醫(yī)療 行為的主體，也應(yīng)發(fā)現(xiàn)的不良事件進行如實的匯報。在產(chǎn)品全生命周期中，申請人還應(yīng)完成以下內(nèi)容： 申請人應(yīng)建立數(shù)據(jù)庫，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并 由專人負責(zé)維護保管。除非得到患者許可，申請人不得將這 些數(shù)據(jù)

24、提供應(yīng)第三方使用。 申請人應(yīng)當(dāng)建立控制程序，定期收集、評估定制式醫(yī) 療器械臨床使用效果，用于改進產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風(fēng)險。 應(yīng)當(dāng)建立定制式器械的使用報告制度，信息追溯制度，再評 價制度，終止產(chǎn)品應(yīng)用制度。 評價嚴(yán)重不良事件可以采用按照特定定制式器械生 產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的定制式器械樣品。 申請人應(yīng)保存每個定制式產(chǎn)品的設(shè)計生產(chǎn)資料，確保每個定 制式增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性。 當(dāng)定制式醫(yī)療器械的設(shè)計、生產(chǎn)、銷售數(shù)量積累到的 數(shù)據(jù)，能夠說明其在預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)特征、產(chǎn)品性能等方面 具有相似度、在某些具體特征上進行統(tǒng)一歸類時，應(yīng)將上述 定制式醫(yī)療器械按照標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品申報注冊。八臨床評價資料 定

25、制式增材制造醫(yī)療器械臨床研究的總目標(biāo)是為了獲得平安性和有效性數(shù)據(jù)，評價定制式增材制造醫(yī)療器械在治 療特殊病理和特殊解剖部位過程中的作用。平安性及有效性 證據(jù)將通過良好的符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗獲得。臨床試驗單位 應(yīng)為在國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構(gòu)，臨 床試驗應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)。1. 無可替代產(chǎn)品情形病源有限和標(biāo)準(zhǔn)品不適用作為對照的，可以開展 10-20 例的隊列觀察研究，可以和以往的歷史數(shù)據(jù)進行綜合分析。 屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據(jù)相關(guān)規(guī)定進行試驗。除常規(guī)的平安性指標(biāo)觀察以外，要注意特定平安性指標(biāo) 的觀察。例如定制式醫(yī)療器械設(shè)計 -制造 -使用流程中的平安 性事

26、件；使用過程中臨床醫(yī)生操作的便利程度和獲益；假體 初始穩(wěn)定性；患者的臨床獲益早期功能恢復(fù)的指標(biāo)；對功 能及生存質(zhì)量的早期改善情況。根據(jù)疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至 少3 個月，但該臨床病例應(yīng)給予持續(xù)跟蹤，直至疾病的自然 終點或者患者失訪。2. 需要進行同類對照產(chǎn)品情形 如可設(shè)立陽性對照，那么應(yīng)參照隨機、平行、對照的前瞻 性臨床試驗原那么，進行非劣效性臨床試驗。1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)對于需要進行臨床試驗的定制式增材制造醫(yī)療器械，其 受試者應(yīng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提，從需要進行定制式醫(yī)療 器械治療的患者人群中選出。申辦者及臨床研究機構(gòu)應(yīng)根據(jù) 申報產(chǎn)品的設(shè)計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入

27、選 / 排除 / 退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項排除 標(biāo)準(zhǔn)的研究對象應(yīng)被排除。以脊柱產(chǎn)品中的定制式人工椎體 為例說明：患者入選標(biāo)準(zhǔn)： 對確診為椎體原發(fā)侵襲性良性腫瘤、未轉(zhuǎn)移的原發(fā)惡性 腫瘤以及預(yù)期生存期大于 1 年的椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤需行椎體整 塊切除或次全切除的患者以及由其他病因?qū)е滦栊凶刁w次 全切或全切的患者。術(shù)前常規(guī)化驗及檢查無手術(shù)禁忌；患者 知情同意?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)期壽命小于 1 年；嚴(yán)重器官損害 者；患有精神性疾??；孕婦以及哺乳期婦女；三個月內(nèi)參加 過其他臨床試驗者；受試者不能依從隨訪或影響研究的科學(xué) 性完整性；受試者正在參加其他臨床試驗；臨床醫(yī)生評價的

28、 其他不適合入組者。 2 受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理退出標(biāo)準(zhǔn) 受試者撤回知情同意書； 嚴(yán)重違反驗證方案； 研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者； 在臨床驗證期間妊娠的婦女； 受試者死亡； 受試者失訪； 申辦者要求終止驗證。退出受試者的處理 記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查， 拍攝人工椎體植入局部正側(cè)位 X 線片， 記錄合并用藥和不良 事件等； 將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上； 對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事 件得到解決或穩(wěn)定。 醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的其他相關(guān)事 宜。3定制式醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求 為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險，應(yīng)針對不

29、同部位的定制式 醫(yī)療器械應(yīng)用，建立手術(shù)操作的文本及圖示標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)實施。 根據(jù)需要選擇電腦導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進行精確手術(shù)，以確保定 制式醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。4臨床試驗持續(xù)時間與窗口期臨床試驗的持續(xù)時間取決于平安性和有效性數(shù)據(jù)的獲 得，針對定制式 3D 打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長入形成遠 期穩(wěn)定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)定性，臨 床試驗持續(xù)時間 3 至少 3 個月。針對定制式醫(yī)療器械，除常 規(guī)的平安性指標(biāo)觀察以外，還需注意特定平安性指標(biāo)的觀察。 例如定制假體設(shè)計 -制造 -使用流程中的平安性事件；使用過 程中醫(yī)生操作的便利程度和獲益；患者的臨床獲益早期功 能恢復(fù)的指標(biāo)；對功能及生存質(zhì)量的早期

30、改善情況。每次 隨訪包括患者主訴、 體格檢查、 影像評價、 功能評分等內(nèi)容。5臨床試驗評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對于需進行臨床試驗的定制式醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位 不同，參考現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點設(shè)立主要評 價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)，并明確評分方法。主要評價指標(biāo)是 與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或平安性的 指標(biāo)。次要評價指標(biāo)是與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。以定 制式人工椎體的臨床試驗為例： 主要評價指標(biāo)及評分方法 以人工椎體融合穩(wěn)定性作為主要評價指標(biāo)，即通過 X 線和 CT 三維重建靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁連接。 評分系 統(tǒng)參考 Brantigan 和 Steffee 脊柱融合分級，

31、共分為 5 級， 分別為融合、可能融合、狀態(tài)不確定、可能假關(guān)節(jié)和明顯 假關(guān)節(jié)。 次要評價指標(biāo)及評分方法次要評價指標(biāo)包括： 視覺模擬疼痛評分法 VAS 評分， 日本骨科協(xié)會評分 JOA 評分和 Oswestry 殘疾指數(shù) ODI 評分6對照產(chǎn)品的選擇 對開展臨床試驗的定制式醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應(yīng)盡可能 選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實 并得到公認(rèn)的等價產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與 試驗產(chǎn)品具有可比性，應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。7統(tǒng)計分析方法 應(yīng)明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。 數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用 了受試產(chǎn)品的受試者必須納入

32、分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù) 的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全 分析集Full Analysis Set , FAS、符合方案集Per Protocol Set, PPS和平安集Safety Set , SS，研究方案中應(yīng)明 確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點 的缺失值的填補方法等應(yīng)在方案中事先予以說明，并進行不 同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定 性的影響。主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方 案集上進行；平安性指標(biāo)的分析應(yīng)基于平安集。臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計分 析方法。 臨床試驗

33、方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、 檢驗假設(shè)、 判定療效有臨床意義的界值非劣效界值等，界值確實定 應(yīng)有依據(jù)。對于主要研究終點， 統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的 95% 可信區(qū)間進行評價。 不能僅將 p 值作為對主要研究終點進行 評價的依據(jù)。對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā) 生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。 申請人應(yīng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便 臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。3. 定制醫(yī)療器械的臨床試驗由其內(nèi)在規(guī)律決定。 可以采 用臨床實驗，動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風(fēng)險控 制。臨床試驗的設(shè)定可以依據(jù)風(fēng)險要素進行設(shè)定，評估對風(fēng) 險要素的控制程

34、度。九產(chǎn)品風(fēng)險分析資料根據(jù) YY/T 0316-2022 ?醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械 的應(yīng)用?，充分識別產(chǎn)品的定制式設(shè)計、原材料采購、增材 制造生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等 產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的平安特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境 危害、有關(guān)使用的危害、 由功能失效、 能量危害假設(shè)涉及 老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險 分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形 成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理方案已 被恰當(dāng)?shù)貙嵤⒔?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的， 已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信 息。風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等 產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品平安特征清單、 產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單【說明危害、可預(yù)見事件 序列即危害成因分析】、