新版GMP培訓(xùn)課件

1、依據(jù)征求意見稿和送審稿1資料整理:GMP專用凈化設(shè)備|KLC http:/ 第一部分：新GMP修訂的背景與過程第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化第三部分：新版GMP實施的對策藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？藥品風(fēng)險意識有什么風(fēng)險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對? 藥品生產(chǎn)風(fēng)險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程 藥物開發(fā) 工藝開發(fā) 設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)過程控制 QC檢驗4 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。 是在生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。 第一類是設(shè)計質(zhì)

2、量缺陷。 在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn) “反應(yīng)停事件”。 設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy。 第二類是生產(chǎn)質(zhì)量缺陷。 原料原因、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判。 第三類是用藥質(zhì)量風(fēng)險 使用過程中誤用、錯用、濫用等 或使用方法不正確。 原料、輔料品種多，消耗大； 采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備； 藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性； 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格； 生產(chǎn)管理法制化。7 保證藥品質(zhì)量 防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。污染、混淆和人為差錯 工藝實現(xiàn)不了 工藝參數(shù)不合理 生產(chǎn)與工藝要求不匹配 缺乏有效的工藝控制裝置 生產(chǎn)操作 設(shè)備與工藝要求有差異 生產(chǎn)效率低 生產(chǎn)能力不平衡 勞動強度

3、大 清潔與滅菌缺乏CIP 和SIP清潔方法沒有深入研究 檢驗方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性、檢測范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、方法驗證過程控制項目、范圍 工程設(shè)備、設(shè)施需求不明確盲目設(shè)計遺留問題 文件/資料缺乏遺失系統(tǒng)性差 缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品 利潤降低/ 競爭激烈/ 低成本資源 關(guān)注效率高，有效的組織 過程精細(xì)化 在質(zhì)量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè) 已上市的產(chǎn)品是安全和有效的 但是質(zhì)量成本很高 常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進行設(shè)計/預(yù)防 加強對弄虛作假行為的制約 加強與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 藥品放行 物料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品的處方和工藝 藥品

4、召回 強化軟件管理 強化無菌藥品管理 根據(jù)企業(yè)和專家的建議，強化GMP軟件的全方位管理 讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展 順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷走向統(tǒng)一的大趨勢，加快與國際接軌 修訂后的GMP標(biāo)準(zhǔn)較98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準(zhǔn)入門檻 修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學(xué)管理上，參考借鑒歐盟、FDA、WHO(世界衛(wèi)生組織）的GMP 強調(diào)與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 更具可操作性14GMPGMP基本要求基本要求無菌藥品無菌藥品生物制品生物制品血液制品血液制品中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體原

5、料藥原料藥確認(rèn)和驗證確認(rèn)和驗證計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材原輔料和包裝材料的取樣料的取樣參數(shù)放行參數(shù)放行藥用輔料藥用輔料第一節(jié) 原則第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第三節(jié) 倉儲區(qū)第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)增加廠房與設(shè)施的總的原則防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO 14644標(biāo)準(zhǔn)沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa撲塵裝置硬性規(guī)定的取消第一節(jié) 原則第三十七條 廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護第四十條 應(yīng)對廠

6、房進行適當(dāng)維護，應(yīng)確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。 第四十三條 應(yīng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。第四十四條 應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第四十五條 1）應(yīng)綜合考慮藥品的特性和預(yù)定用途等因素，確定共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的可行性。第四十五條 5）非藥用產(chǎn)品不得在藥品生產(chǎn)廠房內(nèi)生產(chǎn)。第四十七條 應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)潔

7、凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染?？诜后w和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施防止塵埃擴散、避免交叉污染并便于清潔。第三節(jié) 倉儲區(qū)第

8、五十九條 高活性的物料或產(chǎn)品應(yīng)儲存在安全的區(qū)域。第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。第六十二條 通常應(yīng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能防止污染或交叉污染。第一節(jié) 原則第二節(jié) 設(shè)計與安裝第三節(jié) 維護與維修第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)志第五節(jié) 校準(zhǔn)第六節(jié) 制藥用水 強化了設(shè)備的設(shè)計、安裝與維護的要求 強化了計量校驗的管理 校準(zhǔn)的概念提出 失效、失準(zhǔn)的計量儀表的控制 制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求

9、注射水貯存方式的變化 水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析第一節(jié) 原則第七十二條 應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。第七十三條 應(yīng)保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)和驗證、維修和維護、使用、清潔的文件和記錄。第二節(jié) 設(shè)計與安裝第七十六條選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，以避免這類設(shè)備成為污染源。第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤滑劑應(yīng)盡可能使用食用級。第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。 第三節(jié) 維護與維修第八十條應(yīng)制訂設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護和維修應(yīng)有相應(yīng)

10、的記錄。第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進行重新確認(rèn)或驗證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識 第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。 第八十四條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的條件下存放。 第八十五條用于藥品生產(chǎn)或檢驗用的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維修和維護情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。第五節(jié) 校準(zhǔn)第九十條 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準(zhǔn)的量程范圍涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。第九十二條 超出校準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)的衡

11、器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。 第九十三條 如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第六節(jié) 制藥用水第九十九條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。第一百條 應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。第一節(jié) 原則第二節(jié) 原輔料第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品第四節(jié) 包裝材料第五節(jié) 成品第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 第七節(jié) 其它 物

12、料管理的范圍擴大 由原輔料擴展到中間產(chǎn)品、成品 物料管理基礎(chǔ)管理的強化 物料代碼 物料標(biāo)示 物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致 物料的貯存管理 增加特殊物料的管理的細(xì)化要求 印字包裝材料的管理 不合格物料與產(chǎn)品的控制第一節(jié) 原則第一百零一條 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合該藥品注冊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對藥品質(zhì)量有不利影響。第一百零三條 物料和產(chǎn)品的運輸應(yīng)能滿足質(zhì)量保證需要，對儲運條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應(yīng)予確認(rèn)。第一百零五條 改變物料供應(yīng)商應(yīng)對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量審計或評估，改變主要物料供應(yīng)商還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。第一節(jié) 原則第一百零一條接

13、收 應(yīng)有原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料接收的操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)檢查，以確保與訂單一致，并來自于質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處。 物料的外包裝應(yīng)貼簽標(biāo)注明規(guī)定的信息，必要時，還應(yīng)進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)有記錄，記錄包括： 交貨單和包裝容器上所注物料的名稱； 企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼； 接收日期； 供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱； 供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的批號； 接收總量和包裝容器數(shù)量； 接收后企業(yè)指定的批號或流水號； 有關(guān)說明（如包裝狀況）。第一節(jié) 原則第一百零八條物料和產(chǎn)品應(yīng)在企業(yè)規(guī)定

14、的合適條件下，根據(jù)物料和產(chǎn)品性質(zhì)有序分批儲存和周轉(zhuǎn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。第一百零九條物料和產(chǎn)品的發(fā)放及發(fā)運應(yīng)符合先進先出和近效期先出的原則。第一百一十條使用計算機化倉儲管理的，應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯。第二節(jié) 原輔料第一百一十三條由數(shù)個批次構(gòu)成的一次收貨的物料，應(yīng)按批取樣、檢驗、放行后使用。第一百一十五條應(yīng)有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。第一百一十八條應(yīng)由專門指定的人員按照操作規(guī)程進行配料，確保合格的物料經(jīng)精確稱量或計量，并作好適當(dāng)標(biāo)識。第一百一十九條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由他人獨立進行復(fù)核，并有復(fù)

15、核記錄。第一百二十條用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)集中存放，并作好相應(yīng)的明顯標(biāo)識。第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品第一百二十二條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有明確的標(biāo)識，至少標(biāo)明下述內(nèi)容：產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；生產(chǎn)批號；數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重）；生產(chǎn)工序（必要時）；物料狀態(tài)（必要時，如：待驗、合格、不合格、已取樣） 使用完全計算機化的倉儲管理系統(tǒng)進行識別的，則不必以可讀的方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。第四節(jié) 包裝材料第一百二十六條 印刷包裝材料的版本變更時，應(yīng)特別注意采取措施，確保產(chǎn)品印刷包裝材料的版本正確無誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。第一百二十七條 印刷包裝材料應(yīng)存放在足夠安全的區(qū)

16、域內(nèi)，以免未經(jīng)批準(zhǔn)人員進入。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷包裝材料應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆。第一百二十八條 印刷包裝材料應(yīng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。第五節(jié) 成品第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 第七節(jié) 其它第一百三十五條不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的任何處理均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門指定人員的批準(zhǔn)并有相應(yīng)記錄。 第一百三十六條不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對相關(guān)風(fēng)險充分評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)有相應(yīng)記錄。制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。第七節(jié) 其它第一百三十七條 只有經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，方

17、可將以前生產(chǎn)的所有或部分批次合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，在某一確定的生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品的一個批次中予以回收。應(yīng)對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險進行充分評估后，方可按預(yù)定的操作規(guī)程進行回收處理。回收應(yīng)有相應(yīng)記錄?；厥张蔚挠行趹?yīng)根據(jù)參與回收的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。 第一百三十八條 對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)考慮需要進行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。 幾個新感念的提出 確認(rèn)、驗證狀態(tài)、驗證主計劃 驗證壽命周期的控制 DQ-IQ-OQ-PQ 驗證技術(shù)要求的提出 設(shè)備驗證、工藝驗證、清潔驗證第一百四十一條 企業(yè)應(yīng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能

18、得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。 第一百四十二條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)或驗證，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十三條 企業(yè)確認(rèn)和驗證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。第一百四十四條 應(yīng)建立確認(rèn)和驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：1.設(shè)計確認(rèn)（Design Qualification或DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；2.安裝確認(rèn)（Installation Qualification或IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備

19、的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；3.運行確認(rèn)（Operational Qualification或OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn) ；4.性能確認(rèn)（Performance Qualification或PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。5.工藝驗證（Process Validation或PV）應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。第一百四十八條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消

20、毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。第一百四十九條 企業(yè)應(yīng)在驗證總計劃或其它相關(guān)文件中作出相應(yīng)的規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一節(jié) 原則第二節(jié) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第三節(jié) 工藝規(guī)程第四節(jié) 批生產(chǎn)記錄第五節(jié) 批包裝記錄第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 文件管理的范圍增加 增加記錄和電子管理的要求 文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制 強調(diào)質(zhì)量部對GMP文件管理的責(zé)任 文件和記錄的保存時限規(guī)定 各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確第一節(jié) 原則第一百五十三 良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工

21、藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。 應(yīng)精心設(shè)計、制訂、審核和發(fā)放文件，文件的內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求一致，與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。第一節(jié) 原則第一百六十一條 應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。第一百六十三條與本規(guī)范有關(guān)的每項活動均應(yīng)有記錄，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認(rèn)和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應(yīng)長期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。 每批

22、藥品應(yīng)有批檔案，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批檔案應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理。 第一百六十四條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨立進行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進行備份， 第二節(jié) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一百六十六條 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料

23、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)包括：1.對物料的描述，包括：1.企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；3.經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；4.印刷包裝材料的實樣或樣稿。2.取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號； 3.定性和定量的限度要求；4.貯存條件和注意事項；5.有效期或復(fù)驗期。第三節(jié) 工藝規(guī)程第一百七十一條 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：1.生產(chǎn)處方1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼； 2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；3.所用原輔料清單闡明每一物料的指定名稱、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應(yīng)說明計算方法；1.生產(chǎn)操作要求1. 對生產(chǎn)場所和所用主要設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕

24、度要求、設(shè)備型號和編號等）；2. 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號；3. 詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；4. 所有中間控制方法及評判標(biāo)準(zhǔn)；5. 預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；6. 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；7. 需要說明的特別注意事項。2.包裝操作要求第一百七十七條 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：1.產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；2.生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；3.每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；4.生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要

25、時，還應(yīng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；5.每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；6.所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；7.中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；8.不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；9.特殊問題的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。第五節(jié) 批包裝記錄第一百八十三條 批包裝記錄的內(nèi)容包括：1.產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期和有效期；2.包裝操作日期和時間；3.包裝操作負(fù)責(zé)人簽名；4.包裝工序的操作人員簽名；5.每一包裝材料的名稱、

26、批號和實際使用的數(shù)量；6.根據(jù)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；7.包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號；8.所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其它打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品；9.對特殊問題及異常事件的注釋，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。10.所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 第一百八十四條 操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制訂人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名

27、并注明日期，標(biāo)題、正文及變更歷史。 下述活動應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程、所采取的措施或所得結(jié)果的相關(guān)記錄：1.驗證；2.設(shè)備的裝配和校準(zhǔn)；3.廠房和設(shè)備的維護、清潔和消毒；4.培訓(xùn)、著裝及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜；5.環(huán)境監(jiān)測；6.蟲害控制；7.變更控制；8.偏差處理；9.投訴；10. 藥品召回；11. 退貨。第一節(jié) 原則第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程的污染與交叉污染第三節(jié) 生產(chǎn)操作第四節(jié) 包裝操作 將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理 針對生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險提出控制要求 污染與交叉污染的預(yù)防 差錯的預(yù)防 提出生產(chǎn)過程控制的要求第一節(jié) 原則第一百九十二條 為防止混淆和差錯，生產(chǎn)期間所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的

28、容器、主要設(shè)備及必要的操作室應(yīng)貼簽標(biāo)識或以其它方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。第一百九十四條 應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接，確保連接正確無誤。第一節(jié) 原則第一百九十六條 應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)立即報告主管人員和質(zhì)量管理部門，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)，必要時，應(yīng)由質(zhì)量管理部門參與調(diào)查并做出處理。 第一百九十七條 生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程的污染和交叉污染第一百九十八條生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：1）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；2）采用階段

29、性生產(chǎn)方式；4）應(yīng)盡可能降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；5）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；7）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；8）干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)有防止空氣倒流裝置；9）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；10）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；11）軟膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲存期和儲存條件。第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程的污染和交叉污染第一百九十九條應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。第三節(jié) 生產(chǎn)操作第二百條生產(chǎn)操作

30、前，應(yīng)采取措施，保證工作區(qū)和設(shè)備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產(chǎn)無關(guān)的原輔料、遺留產(chǎn)品、標(biāo)簽和文件。第二百零一條生產(chǎn)操作前，應(yīng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 第二百零二條應(yīng)進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。第四節(jié) 包裝操作第二百零五條 包裝操作前，應(yīng)核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。第二百零六條 每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)有標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識。第二百零七條 待分裝容器在分裝前應(yīng)保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物 第二百零九條 任何單獨打

31、印或包裝過程中的打?。ㄈ缟a(chǎn)批號或有效期）均應(yīng)進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。應(yīng)特別注意手工打印情況并定期復(fù)核。第四節(jié) 包裝操作第二百一十三條 包裝期間，產(chǎn)品的在線控制檢查至少應(yīng)包括下述各項內(nèi)容：1.包裝外觀；2.包裝是否完整；3.產(chǎn)品和包裝材料是否正確；4.打印內(nèi)容是否正確；5.在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。 第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察第四節(jié) 變更控制第五節(jié) 偏差處理第六節(jié) 糾正和預(yù)防措施第七節(jié) 供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量信息回顧第九節(jié) 投訴 引入質(zhì)量保證、GMP與QC的概念 QA

32、GMPQC的關(guān)系 強化實驗室控制 規(guī)范實驗室的流程 強調(diào)對實驗室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制 強調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴(yán)謹(jǐn)性和系統(tǒng)性 建立動態(tài)的質(zhì)量保證體系，強化質(zhì)量保證的參與力度第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理第二百一十一條文件1質(zhì)量控制實驗室文件應(yīng)符合第八章的原則，應(yīng)有下列詳細(xì)文件，如：1)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2）取樣操作規(guī)程和記錄；3）檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?） 檢驗報告或證書；5）必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6）必要的檢驗方法驗證記錄；7）儀器校準(zhǔn)和設(shè)備維護的操作規(guī)程及記錄。2每批藥品的檢驗記錄應(yīng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況

33、。3宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如：檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）。4 除與批檔案相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其它原始資料，如實驗室日志或記錄，以方便查閱。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理第二百一十二條應(yīng)有取樣的操作規(guī)程，包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法、取樣用設(shè)備、取樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識，以及為避免因取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險的預(yù)防措施等。 質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調(diào)查。 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)詳細(xì)闡述： 1）取樣方法； 2）所用器具； 3）樣品量； 4）分樣的方法； 5）存放樣品容器的類型和狀態(tài)； 6）樣品容器的標(biāo)

34、識；第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理 7）取樣注意事項，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項； 8）貯存條件； 9）取樣器具的清潔方法和貯存要求。3 取樣方法應(yīng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。4 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）。5 樣品的容器應(yīng)貼有唯一性的標(biāo)簽標(biāo)明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人。6 樣品應(yīng)按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應(yīng)按照注冊批準(zhǔn)的成品貯存條件保存。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理 第二百二十三條檢驗 應(yīng)有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的書面檢驗操作規(guī)程，闡述

35、所用方法、儀器和設(shè)備。檢驗結(jié)果應(yīng)有記錄。 1. 企業(yè)應(yīng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進行全項檢驗。 2. 符合下列情形之一的，應(yīng)對檢驗方法進行驗證： （1）采用新的檢驗方法； （2）檢驗方法需變更的； （3）采用中華人民共和國藥典及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法； （4）法規(guī)規(guī)定的其它需要驗證的檢驗方法。 3. 對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)對檢驗方法進行認(rèn)證，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理檢驗記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容(1)物料或產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號或生產(chǎn)批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；(2)依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程；(3)檢驗所用的儀器

36、或設(shè)備的型號和編號；(4)檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；(5)檢驗所用動物的相關(guān)信息；(6)檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；(7)檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；(8)檢驗日期；(9)檢驗人員的簽名和日期；(10)檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理 第二百二十四條 檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理 第二百二十五條 留樣1.企業(yè)按規(guī)定保存的、用

37、于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。2. 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程對留樣進行管理。3. 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。4. 成品留樣 （1) 每批藥品均應(yīng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次包裝應(yīng)至少保留一件最小市售包裝的成品。 (2) 留樣的包裝形式應(yīng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理(3)每批藥品的留樣數(shù)量一般應(yīng)至少能確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成二次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）。(4)如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異

38、常，應(yīng)進行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。(5)留樣觀察應(yīng)有記錄。(6)留樣應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年。(7)如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。第二節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理5. 物料的留樣 (1)制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)有留樣，與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣。 (2)物料的留樣量應(yīng)至少滿足鑒別要求。 (3)除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)至少保存至

39、藥品有效期后一年。 物料的留樣應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)適當(dāng)包裝密封。第二十二十六條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌1.試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進行評估。3.應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對試劑進行鑒別或其它檢驗。 5.每次配制的培養(yǎng)基使用時均應(yīng)進行無菌性和靈敏度檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)有培養(yǎng)基使用的記錄。第二百二十七條 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?.標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)按規(guī)定貯存和使用。2.標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。3.企業(yè)自制工作

40、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返?，?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行第二百二十九條 物料的放行1.物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性、密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果。2.物料的質(zhì)量評價應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。3. 物料的放行應(yīng)由指定人員（可不同于質(zhì)量受權(quán)人）簽名批準(zhǔn)放行。第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行第二百三十條 產(chǎn)品的放行 1.在批準(zhǔn)放行前，藥品及其生

41、產(chǎn)應(yīng)符合注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證，保證藥品的生產(chǎn)符合本規(guī)范要求，應(yīng)對每批藥品進行質(zhì)量評價并確認(rèn)符合以下各項要求： (1)已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄； （2）所有必須的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并由經(jīng)相關(guān)主管人員簽名； （3）變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)； （4）對變更或偏差已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗和審核； （5）所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品，應(yīng)一并處理。2.藥品的質(zhì)量評價應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它

42、決定。3.每批經(jīng)批準(zhǔn)放行的藥品均應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名放行。第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十一條應(yīng)進行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）。第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期儲存時，應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)考慮對儲存時間

43、較長的中間產(chǎn)品進行考察。 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第三百三十五條 考察方案應(yīng)涵蓋藥品有效期，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 1.每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次； 2.相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法； 3.檢驗方法依據(jù)； 4.合格標(biāo)準(zhǔn)； 5.容器密封系統(tǒng)的描述； 6.試驗間隔時間（測試時間點）； 7. 貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的中華人民共和國藥典長期穩(wěn)定性試驗的標(biāo)準(zhǔn)條件）； 8.檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)說明理由。第一節(jié) 原則第二節(jié) 委托方第三節(jié) 受托方第四節(jié) 合同本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實施方式、

44、方法還需國家局在其他辦法中予以明確如：新修訂的生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法等。在GMP規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗合同的內(nèi)容第一節(jié) 原則第二百七十七條 為避免因誤解而影響產(chǎn)品或工作質(zhì)量，委托生產(chǎn)或檢驗必須正確界定、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格控制。委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須明確說明質(zhì)量受權(quán)人在批準(zhǔn)放行銷售每一批產(chǎn)品時，如何履行其全部職責(zé)。第二百七十八條應(yīng)有書面合同，闡明委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。第二節(jié) 委托方第二百八十條委托方應(yīng)負(fù)責(zé)對受托方進行評估，對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行詳細(xì)考查，確認(rèn)其順利完成委托工作的能力，確認(rèn)采用委托方式

45、仍能保證遵照執(zhí)行本規(guī)范闡述的原則和要求。第二百八十二條委托方應(yīng)對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督。第二百八十三條委托方應(yīng)確保受托方發(fā)運來的所有已生產(chǎn)的產(chǎn)品和物料均符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或該產(chǎn)品已由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行。 第三節(jié) 受托方第二百八十四條 受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗以及稱職人員，以順利完成委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗工作。第二百八十五條 受托方應(yīng)確保所有收到的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。第二八八十六條 受托方不得從事任何可能對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動。第四節(jié) 合同第二百八十八條 合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行銷售每批藥品的方式，確保每批產(chǎn)品

46、都已按藥品注冊批準(zhǔn)的要求完成生產(chǎn)和檢驗。第二百八十九條 合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購、檢驗、批準(zhǔn)放行使用、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制）；同時也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)闡明受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣。第一章 范圍第二章 原則第三章 潔凈級別及監(jiān)測第四章 隔離技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 生產(chǎn)管理第十一章 滅菌第十二章 最終滅菌方法第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過濾 第十四 無菌藥品的最終處理第十五章 質(zhì)量控制 范圍的變化 潔凈等級劃分與控制要求的變化 軋蓋間的環(huán)境要求 環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化 無菌生產(chǎn)風(fēng)險控制的手

47、段的完善 滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段 無菌模擬灌裝要求的具體化 。第一節(jié)：范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。 第二節(jié) 潔凈級別與監(jiān)測 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級 高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。B級 指無菌配制和

48、灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。94潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(1)352020352020 B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第二節(jié) 潔凈級別與監(jiān)測 第十條 應(yīng)對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。 1.根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。 2.在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對A級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危

49、害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點5m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。 級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸

50、劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級背景下A級處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可

51、除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌關(guān)于扎蓋工序：1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2）軋蓋也可在C級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中操作。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。第三十七條由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。第六章 人員第二十六條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： D級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。 C級區(qū)：應(yīng)將頭

52、發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)不脫落纖維或微粒。 A/B級區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第七章 廠房第三十二條 更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級

53、別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十五條 應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十六條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。第九章 消毒第四十條應(yīng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。第四十五條應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期

54、不得超過規(guī)定時限。A/B級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。第十章 生產(chǎn)管理第四十七條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。第四十八條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基的模擬試驗。 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有效性。對批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗的目標(biāo)是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則：1.灌裝少于5000支時，不應(yīng)檢出污染品；2.灌裝在5000至10000時：（1）有1支污染需進行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗（2）2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由3.灌裝超過10000支時：(1)1支污染需進行調(diào)查(2)2支污

55、染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由4.發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)進行調(diào)查。第一章 范圍第二章 原則第三章 機構(gòu)與人員第四章 廠房第五章 物料第六章 文件管理第七章 生產(chǎn)管理第八章 質(zhì)量管理第九章 委托生產(chǎn)擴大中藥制劑管理的范圍根據(jù)目前中藥注射劑質(zhì)量事故增加對加強對中藥材和中藥飲片的物料、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求根據(jù)化學(xué)制劑的管理模式，對廠房設(shè)施、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理增加具體的技術(shù)條款規(guī)定第一章 范圍第二條 民族藥，如藏藥、苗藥、蒙藥等參照本附錄執(zhí)行。第二章 原則第3條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、

56、中藥提取工藝嚴(yán)格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取、貯存和運輸過程中的微生物污染和變質(zhì)。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的控制，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上可適當(dāng)增加新的檢驗項目。第5條 廠房應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取密閉、通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除濕、空氣凈化等措施。第四章 廠房設(shè)施第十條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作，如易產(chǎn)生粉塵，應(yīng)采取有效措施以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專用廠房（操作間）等。第十三條 中藥提取、濃縮、收膏工藝宜采用密閉系統(tǒng)以防止污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)與其制劑的配制崗位的潔

57、凈度級別相適應(yīng)。 第四章 廠房設(shè)施第十五條浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈級別應(yīng)與其制劑的配制崗位的潔凈度級別一致。用于直接入藥凈藥材的粉碎、混合、過篩等廠房應(yīng)能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。第十六條 有無菌要求的中藥制劑，其濃配前的精制工序應(yīng)至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)完成。第五章 物料第十九條 對每次接收的中藥材來貨按產(chǎn)地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等分類，分別編制批號并管理。第二十條 應(yīng)設(shè)置原藥材庫和凈藥材庫分別貯存各類中藥材和中藥飲片，并按照法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下規(guī)定的貯藏條件貯存；貯存鮮活中藥材應(yīng)有適宜的設(shè)施

58、（如冷藏設(shè)施）。第六章 文件管理第二十六條應(yīng)制定能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文件：1.制訂中藥材和中藥飲片養(yǎng)護制度，并分類制訂養(yǎng)護操作規(guī)程；2.制訂每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過篩、混和、貯存等要求，并明確相應(yīng)的貯存條件及時限；3.根據(jù)中藥材和中藥飲片質(zhì)量、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的收率限度范圍；4.制訂每種經(jīng)過前處理后的中藥材、中藥提取物、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法。必要時還應(yīng)制定中藥制劑中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法。第六章 文件管理第二十六條應(yīng)對從中藥材的前

59、處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生管理以及質(zhì)量管理情況進行記錄。1.當(dāng)幾個批號的中藥材和中藥飲片混合投料時，應(yīng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數(shù)量；2.中藥提取各生產(chǎn)工序操作記錄應(yīng)包括提取、濃縮、收膏、精制等； （1）中藥材和中藥飲片品名、批號、投料量及監(jiān)督投料記錄； (2)提取工藝的設(shè)備編號、相關(guān)溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數(shù)、溶媒回收等記錄； (3)濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數(shù)量記錄； (4)精制工藝的設(shè)備編號、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄； (5)其他工序的操作記錄； (6)中藥材和中藥飲片的廢渣處理記錄。 第七章 生產(chǎn)管理第二十九 條注射劑所需的中藥材必須采購原藥材由企業(yè)自行加工處理。第三十條 鮮用中藥材采收后應(yīng)在規(guī)定的時限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┍４?，保存的條件和時限應(yīng)有規(guī)定并經(jīng)驗證確認(rèn)，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響 。第三十四條應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收溶