卓樂定針劑及口服膠囊序貫治療

1、1精神分裂癥疾病發(fā)展Fernando Canas. European Neuropsychopharmacology. 2007;17:S108-S114鞏固期維持期急性期興奮激越防止傷害行為，減少興奮、激越等嚴(yán)重的精神病性癥狀 急性期治療目標(biāo)轉(zhuǎn)換到急性期治療重點包括：理想的抗激越治療藥物與現(xiàn)狀比較特征目前治療手段Zip IM有效緩解攻擊行為和激越的臨床表現(xiàn)(適度鎮(zhèn)靜作用)+快速起效，減輕激越癥狀+初始劑量時即能產(chǎn)生良好的療效+對多種病因引起的激越都具有較好的療效+具有多種給藥途徑和方式, 既可口服(口腔崩解片、口服液、片劑)，又可胃腸外給藥(速效和長效注射針劑)-易于從肌肉注射給藥方式轉(zhuǎn)換到

2、口服給藥方式, 且轉(zhuǎn)換期間復(fù)發(fā)的危險性較小，能適合長期治療需求-+整體獲益和患者耐受性包括： 安全性無明顯的過度鎮(zhèn)靜作用, 不影響患者的警覺性、反應(yīng)速度和認(rèn)知清晰度等-+毒性低+急性肌張力障礙發(fā)生率低-+ 臨床意義的QTc延長發(fā)生率低+不需或盡可能少地合用其他藥物+藥物間相互作用少+-+3療效同一成分，多種劑型，平穩(wěn)序貫，長期有效內(nèi) 容 注射用甲磺酸齊拉西酮劑型特點，藥動學(xué)特點 注射用甲磺酸齊拉西酮序貫治療 注射用甲磺酸齊拉西酮序貫使用方法 總結(jié)4先進(jìn)獨特磺丁基-環(huán)糊精鈉(SBECD)卓樂定卓樂定針劑針劑甲磺酸齊拉西酮三水合物原料藥輔料1. 卓樂定針劑說明書2. 國產(chǎn)齊拉西酮注射液說明書制作工

3、藝凍干粉5三水合物較無水合物熱力學(xué)更穩(wěn)定熱力學(xué)更穩(wěn)定，保證原料藥的穩(wěn)定性和純度，更利于臨床療效和安全性輝瑞公司專利技術(shù)增溶劑：增加藥物溶解度齊拉西酮注射用水磺丁基-環(huán)糊精鈉獨特的制作工藝及輔料技術(shù) 磺丁基-環(huán)糊精鈉(SBECD)被用來作為齊拉西酮肌肉注射給藥的載體(即增溶劑)通過單純稀釋擴(kuò)散，以通過單純稀釋擴(kuò)散，以及與血漿蛋白結(jié)合，確及與血漿蛋白結(jié)合，確保了齊拉西酮藥物分子保了齊拉西酮藥物分子快速進(jìn)入血液循環(huán)快速進(jìn)入血液循環(huán)高度溶解性，快速溶解高度溶解性，快速溶解高度溶解高度溶解肌肉注射后快速進(jìn)入血液循環(huán)肌肉注射后快速進(jìn)入血液循環(huán)快速入血快速入血Sheldon H. Preskorn, Cli

4、n Pharmacokinet 2005;44(11):1117-1133磺丁基磺丁基-環(huán)糊精鈉和齊拉環(huán)糊精鈉和齊拉西酮通過絡(luò)合作用形成的西酮通過絡(luò)合作用形成的復(fù)合體具有高度水溶性，復(fù)合體具有高度水溶性，可快速充分溶解于無菌注可快速充分溶解于無菌注射用水射用水6直接入血，快速起效注射針劑直接入血，省去首過效應(yīng)及肺循環(huán)的環(huán)節(jié)，達(dá)到快速起效腦肝腸循環(huán)針劑直接入血快速起效880mg BID PO20mg IM10mg IM用藥后時間(小時)齊拉西酮平均血漿濃度(ng/mL)Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15http:/www.fda.

5、gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b2_01_pfizer.pdf肌肉注射劑口服劑達(dá)峰時間30-60分鐘6-8小時半衰期2-5小時約7小時生物利用度100%60%（20mg與餐同服）首過效應(yīng)無有藥代動力學(xué)：快速、強效肌肉注射齊拉西酮20mg之后1小時的血藥濃度范圍144-359ng/ml，口服齊拉西酮膠囊80mgbid的峰濃度范圍121-326ng/ml達(dá)峰時間短，保證快速起效血藥濃度峰值高，保證治療有效Pfizer Internal use only 9服藥12小時后齊拉西酮血藥濃度和D2受體結(jié)合率抗精神病藥物療效% D2結(jié)合情況n 非典型抗精分藥和D

6、2受體結(jié)合率達(dá) 60%-80% 時發(fā)揮臨床效應(yīng)n 估測口服齊拉西酮和D2受體結(jié)合率達(dá) 60%時的劑量為120mg/天齊拉西酮血藥濃度 (ng/mL)5-HT2 ReceptorsD2 Receptors60% D2 結(jié)合=120 mg/dayMamo D, et al. A PET study of dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptor occupancy in patients with schizophrenia treated with therapeutic doses of ziprasidone.Am J Psychiatry. 2004

7、;161(5):818-25. 100806040200 15-30min快速起效，2h治療有效率高10有效-BARS評分降低2分首劑2h后有效率：34.2%(2mg) VS 90.2%(10mg)，P0.05 29.6%(2mg) VS 57.1%(10mg)，P0.0530minDaniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:128-134改善*BARS平均分第一次注射后時間(小時)76543210 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 44.794.6515min齊拉西酮肌肉注射2mg組 (n=54)齊拉西酮肌肉注射10m

8、g組 (n=63)*第一次注射后時間(小時) 為期24h，隨機、雙盲、平行對照研究 伴有急性激越的精神分裂癥/分裂情感/雙相等精神病患者內(nèi) 容 注射用甲磺酸齊拉西酮劑型特點，藥動學(xué)特點 注射用甲磺酸齊拉西酮序貫治療 注射用甲磺酸齊拉西酮序貫使用方法 總結(jié)11IM Hal換用SGA Orals中的問題 IM Hal使用發(fā)生EPS的風(fēng)險高 換藥可能使精神病性癥狀波動，病情不穩(wěn)定 IM Hal治療所占時間不能累計到SGA治療中，從而推遲了其起效時間（單藥治療，需要重新滴定）12影響患者長期治療的依從性，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，不利于患者預(yù)后和社會功能恢復(fù)因此，臨床上需要同一成分，不同劑型的SGA藥物進(jìn)行序貫治

9、療同一成分不同劑型SGA藥物序貫治療的獲益精神分裂癥防治指南：根據(jù)既往用藥情況使用原有效藥物 針劑成分有效可預(yù)測同一成分口服藥的療效； 針劑成分的耐受性可預(yù)測同一成分口服藥的耐受性；精神分裂癥防治指南：建議單一用藥，在使用有效藥物達(dá)治療劑量仍無效者，酌情加量或考慮換用另一化學(xué)結(jié)構(gòu)的非典型藥物。同一成分序貫，病情平穩(wěn)，不會造成疾病的波動，復(fù)發(fā)；同一成分的序貫，可節(jié)省新藥物口服滴定的時間，加快口服起效時間；同一成分序貫，方法簡單，易于操作；患者對針劑使用的良好體驗，利于增加同一成分口服藥物的依從性13舒良, 主編. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社. 2007. 齊拉西酮平穩(wěn)序貫，與氟哌啶醇療效相當(dāng)14自基線的

10、平均減分率(%)齊拉西酮組氟哌啶醇組BPRS總分總分Zip 基線基線45.9；Hal 47.5BPRS激越條目總分激越條目總分Zip基線基線9.9；Hal10.5CGI-SZip基線基線5.1；Hal4.9肌注結(jié)束研究終點n=83n=40n=86n=41肌注結(jié)束研究終點n=83n=40n=86n=41肌注結(jié)束研究終點n=87n=41n=90n=42P0.01P0.01P0.05P0.05-6.24分-3.18分-1.93分-0.8分-0.49分-0.15分-8.76分-5.83分-2.09分-1.59分-0.89分-0.38分減分值Brook S, et al. J Clin Psychiat

11、ry 2000;61:933-941 一項為期7天的隨機，開放，對照研究 兩藥均為可變劑量，齊拉西酮最大劑量為80mg/d，氟哌啶醇為40mg/d 3天內(nèi)針劑治療之后序貫到口服同一藥物；齊拉西酮針劑與氟哌啶醇針劑療效相當(dāng)肌注治療終點P=0.0018BPRS總分相對基線的變化改善15Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.治療終點 多中心、隨機、平行、開放、靈活劑量、評分者盲、為期6周研究 精神分裂癥、分裂情感障礙急性惡化性患者 Zip: 10-40mg/1d(IM)，40-80mg Bid(Oral); Hal

12、：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral)齊拉西酮平穩(wěn)序貫，急性期臨床療效持續(xù)針劑口服BPRS總分平均值 (LOCF)研究天數(shù)* P0.01 vs 氟哌啶醇LOCF: Last observation carried forward末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法1-3天*齊拉西酮(n=429)氟哌啶醇(n=138)16Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.對精神病性癥狀的控制快速起效，整個急性期療效持續(xù)顯著-序貫平穩(wěn) 多中心、隨機、平行、開放、靈活劑量、評分者盲、為期6周研究 精神分裂癥、分裂情感障礙

13、急性惡化性患者 Zip: 10-40mg/1d(IM)，40-80mg Bid(Oral); Hal：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral)齊拉西酮：從針劑序貫口服有效控制精神分裂癥發(fā)作意大利一項為期8周，多中心，開放，單臂研究入組為因精神癥狀加重而需住院的患者，PANSS 80,CGI-S 4,需注射針劑快速控制針劑起始劑量為10/20mg，最大劑量為40mg/d，最多使用三天；口服起始40mgBid，之后80-160mg/d；17各時間點與基線相比，P 0.0001Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 17317

14、8 一項為期7天的隨機，開放，氟哌啶醇對照研究；不良事件肌注治療肌注 + 口服治療齊拉西酮組(n=90)氟哌啶醇組(n=42)齊拉西酮組(n=90)氟哌啶醇組(n=42)N%N%N%N%總不良事件發(fā)生率2831.32150.04145.62559.5因不良事件停藥率000044.4a12.4b不良事件發(fā)生率震顫11.112.422.249.5靜坐不能22.20033.3614.3肌張力障礙511.9EPS00921.411.11638.1肌張力亢進(jìn)0037.133.3511.9a不良事件分別為：體位性低血壓、靜坐不能、急性肌張力障礙；1例不良事件原因不明b不良事件分別為

15、：大汗、口干齊拉西酮治療中不良事件發(fā)生率低于氟哌啶醇18Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941齊拉西酮針劑較氟哌啶醇針劑運動障礙更少0102030405060708019齊拉西酮組氟哌啶醇組Simpson-Angus量表Barnes Akathisia量表n=89n=41n=90n=89n=90n=41n=41n=41肌注結(jié)束研究終點肌注結(jié)束研究終點運動障礙增加的患者比例(%) Simpson-Angus量表: 錐體外系副反應(yīng)量表 Barnes Akathisia量表: 靜坐不能評定量表Brook S, et al. J Clin P

16、sychiatry 2000;61:933-941 一項為期7天的隨機，開放，氟哌啶醇對照研究；齊拉西酮組較氟哌啶醇組更少出現(xiàn)EPS從基線至研究終點的平均評分變化BAS總評分MDBS評分P0.0001P0.005 BAS: Barnes Akathisia Scale靜坐不能量表 MDBS: Movement Disorder Burden Scale運動障礙負(fù)擔(dān)量表齊拉西酮氟哌啶醇20Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.為期6周、多中心、隨機、平行、開放、評分者盲法研究Brook S, et al. J

17、Clin Psychiatry 2000;61:933-941臨床研究中合并抗膽堿能藥的比較研究過程中使用抗膽堿能藥的情況研究過程中合并使用抗膽堿能藥的患者比例齊拉西酮組氟哌啶醇組患者比例(%)第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天研究前 基線任意時間4242393837363690898887868382氟哌啶醇組 n齊拉西酮組 n429042904290患者比例(%)氟哌啶醇組 齊拉西酮組 一項為期7天的隨機，開放，氟哌啶醇對照研究；研究中齊拉西酮對患者的QTc間期無明顯影響針劑治療結(jié)束時QTc間期與基線相比的平均變化齊拉西酮組氟哌啶醇組QTc間期與基線相比的平均變化 整個研究過程中，沒有患者QTc間期500ms2.142.2222 QT間期是從Q波開始到T波結(jié)束所需的時間，也就是心臟去極和復(fù)極所需的時間 QTc間期是指校正后的QT間期，正常QTc間期為440ms；在500ms以上，便有可能出現(xiàn)室性心律失常Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941 一項為期7天