抗生素治療的附加損害-專家講課

1、目錄n 附加損害定義n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性u頭孢菌素u氟喹諾酮u碳青霉烯類n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的生態(tài)平衡Collateral damage（附加損害，附帶損害）n 抗菌藥物治療帶來醫(yī)學(xué)奇跡uWe became convinced, overnight, that nothing lay beyond reach for the future. Lewis Thomasn “We have met the enemy, and he is us!”n “正常定植”菌群是人類所必須n 抗菌藥物殺致病菌的同時，也對“正常的益

2、生菌群”造成“collateral damage”抗菌藥物的治療“ There is no free lunch”目錄n 附加損害定義n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性u頭孢菌素u氟喹諾酮u碳青霉烯類n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的生態(tài)平衡附加損害的研究類型n 抗菌藥物的消費(fèi)量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究n 病例-對照研究n 干預(yù)研究限制相關(guān)抗菌藥物目錄n 附加損害定義n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性u頭孢菌素u氟喹諾酮u碳青霉烯類n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的生態(tài)平衡三代頭孢菌素與MRS

3、A的相關(guān)性n 一項(xiàng)病例-對照研究n 針對日本一家老年人醫(yī)院的285住院患者進(jìn)行調(diào)查n 結(jié)果發(fā)現(xiàn):u使用抗菌藥物較未用抗菌藥物患者的MRSA檢出率顯著增加(P0.001);u使用三代頭孢菌素的MRSA風(fēng)險率為3.12;u三代頭孢菌素以外的其他抗菌藥物的MRSA風(fēng)險率為1.73n 研究證明: 三代頭孢菌素的使用是MRSA危險因素Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90.三代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性作者出版時間病例組(n)對照組(n)患者類型ORP值Dahms RA,et al19983220外科病房/P=.05Ostrowsky BE,et al

4、199935255ICU6.00.0001Loeb M,et al19992060綜合13.8= 0.01病例對照研究三代頭孢菌素是產(chǎn)生VRE的風(fēng)險因素三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs 菌株的相關(guān)性三代頭孢菌素的消費(fèi)量與產(chǎn)ESBLs 菌株的相關(guān)性研究OR=17.8Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性n 一項(xiàng)病例對照研究n 結(jié)果:n 結(jié)論:使用三代頭孢菌素,與ESBLs菌株產(chǎn)生增加具有明顯相關(guān)性三代頭孢菌素產(chǎn)ESBLs菌株(n=78)非產(chǎn)

5、ESBLs菌株(n=175)風(fēng)險率頭孢噻肟33.366.71.1頭孢曲松85.714.33.31頭孢他啶66.733.32.26任何三代頭孢75.225.82.99Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32. 三代頭孢菌素是產(chǎn)生ESBLs菌株的危險因素Lautenbach E,et alClin Infect Dis. 2001 Apr 15;32(8):1162-71. 三代頭孢菌素與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性n 一項(xiàng)病例-對照研究n 針對三組人群使用三代頭孢菌素情況進(jìn)行的研究：uCDAD組:33例(A組)u同病房患

6、者:32例(B組)u非CDAD的院內(nèi)獲得性腹瀉:34例(C組)n 結(jié)果顯示：uA：B的OR=8.3uA：C的OR=9.6Nelson DE,et al.Infect Control Hosp Epidemiol. 1994 Feb;15(2):88-94三代頭孢菌素的使用是導(dǎo)致CDAD的危險因素三代頭孢菌素與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性n 不同三代頭孢菌素的相關(guān)性排序:u頭孢噻肟 :RR = 27.5, P 0.000001u頭孢曲松:RR = 15.1, P 0.00004u頭孢呋辛: RR = 8.6, P 0.000001)u頭孢他啶 : RR = 6.4, P 0.00008Zadik

7、 PM, Moore AP. J Hosp Infect. 1998 Jul;39(3):189-93. 三、四代頭孢吡肟與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性n 頭孢菌素用量的增加與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生增加相關(guān)：u頭孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033)u頭孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001)u 頭孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270) Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7.四代頭孢菌素的使用同樣是導(dǎo)致C

8、DAD的危險因素四代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性n 一項(xiàng)抗菌藥物消費(fèi)量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究n 抗菌藥物消費(fèi)量的變化:u頭孢他啶:9600 g 99 g u頭孢噻肟:6314 g 732 g u頭孢吡肟:0 g 5396 g n 結(jié)果：uVRE的檢出率:19% 26% n 結(jié)論： VRE檢出率的增加與頭孢吡肟使用量增加相關(guān)KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87. 目錄n 附加損害定義n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性u頭孢菌素u喹諾酮u碳青霉烯類n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的生態(tài)平

9、衡喹諾酮與MRSA的相關(guān)性n 一項(xiàng)病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用n 結(jié)果顯示：n 結(jié)論： 喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險因素抗菌藥物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星41.35.77.30.001Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005. 喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性n 一項(xiàng)病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素n 結(jié)果：n 結(jié)論： 喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險因素抗菌藥物ESB

10、Ls+ (n=49)ESBLs- (n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.喹諾酮類與MDR不動桿菌的相關(guān)性減少喹諾酮類藥物的用量降低MDR不動桿菌的檢出率Daniel Villers,et al.Ann Intern Med 1998; 129:1829.喹諾酮類與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性n 一項(xiàng)病例-對照研究，分析CDAD的危險因素,結(jié)果：n 加拿大一項(xiàng)大型的定群追蹤研究,調(diào)查了7421例住院病例,其中CDAD

11、293例,結(jié)果顯示,接受過喹諾酮治療是CDAD產(chǎn)生的危險因素,其調(diào)整后的風(fēng)險比為3.44(P0.001)n 結(jié)論： 喹諾酮類藥物是導(dǎo)致CDAD爆發(fā)的風(fēng)險因素6周內(nèi)使用過的抗菌藥物CDAD組(n=30)非CDAD組 (n=60)P值氟喹諾酮22150.01ME.McCusker,et al. Emerging Infectious Diseases ,Vol. 9, No. 6, June 2003：P730-3.Pepin J,et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60.抗菌藥物與抗菌藥物與VRE的獲得的關(guān)系的獲得的關(guān)系抗菌藥物研究項(xiàng)目數(shù)O

12、R95%CIP萬古霉素 (iv.)204.53.00 - 6.90 0.001廣譜頭孢菌素193.442.36 - 5.000.001抗厭氧菌藥142.612.02 3.380.001 (甲硝唑、克林)氟喹喏酮類102.331.50-3.61 0.001Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628目錄n 附加損害定義n 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性u頭孢菌素u氟喹諾酮u碳青霉烯類n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的生態(tài)平衡碳青霉烯類與MDR

13、綠膿的相關(guān)性亞胺培南的使用不僅與銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時與銅綠假單胞菌對哌拉/他唑巴坦和頭孢他啶的耐藥顯著相關(guān)1.Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.碳青霉烯類與MDR銅綠假單胞菌的相關(guān)性P值OR值OR的95%可信區(qū)間年齡（歲）0.3741.0100.981.05ICU/RCU0.560.6570.162.70COPD/支擴(kuò)0.1822.960.60214.56APACHE II0.9771.0010.9161.095機(jī)械通氣0.0108.

14、198.191.6540.7HAP0.7311.2920.35.56混合感染0.3062.0350.5222.936氟喹喏酮0.1882.7490.6112.4亞胺培南/美羅培南0.000144448 8916219曹彬 王輝 朱元玨 陳民鈞. 中華呼吸結(jié)核雜志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35.Cao B, Wang H, et al. J Hosp Infect, 2004, 209(2): 碳青霉烯類與MDR不動桿菌相關(guān)性n 巴西的一項(xiàng)病例-對照研究，分析MDR不動桿菌的危險因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):u 發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動桿菌感染患者

15、具有顯著性差異(P0.001)n 另一項(xiàng)病例-對照研究發(fā)現(xiàn):n 結(jié)論:碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致MDR不動桿菌產(chǎn)生的危險因素Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對照組 (n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12100NA0.6LAT-11005012LAT-31004812不同酶抑制劑對質(zhì)粒AmpC的抑制活性不同地區(qū)MRSA的發(fā)生率78.478.44040606045.945.933.333.310100 0101020203030

16、40405050606070708080上海上海北京北京杭州杭州沈陽沈陽武漢武漢長春長春2005年，中國SGPR監(jiān)測不同地區(qū)（呼吸道）MRSA的發(fā)生率0 0101020203030404050506060707080809090100100上海上海北京北京杭州杭州沈陽沈陽長春長春2005年，中國SGPR監(jiān)測1994-2002間間2149株綠膿桿菌的耐藥趨勢株綠膿桿菌的耐藥趨勢2003年綠膿桿菌的敏感性（年綠膿桿菌的敏感性（NPRS，N=458）S%特治星對綠膿桿菌的抗菌活性多年來保持穩(wěn)定- NPRS Data5050606070708080909010010019941994199519951

17、99619961998199819991999200020002001200120022002特治星特治星亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶頭孢吡肟頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦敏感率%王輝，陳民鈞等， 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2003年第83卷第3期P385-390王輝，陳民鈞， Diag Micro Infect Dis. 2005:51;201-208鮑曼不動桿菌的敏感性（鮑曼不動桿菌的敏感性（CMSS data)20042003S%王輝，陳民鈞，倪語星等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志王輝，陳民鈞，倪語星等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2005年年12月第月第28卷第卷第12期，期，P1295-1303341

18、株鮑曼不動桿菌（15 hospitals in 2005)Drug%R%I%SMIC50 MIC90Cefo/sulb13.335.7511664Pip/Taz41.916.641.564256Cefazidime60.67.532128256Cefepime53.113.333.632256Imipenem24.53.372.2132Meropenem24.17.568.5132Ciprofloxacin612.536.53264Levo45.613.341.1416Gati47.312.440.2416Amikacin560.843.2128 256目錄n 附加損害定義n 抗菌藥物與附加損

19、害的相關(guān)性u頭孢菌素u氟喹諾酮u碳青霉烯類n 我國院內(nèi)感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀n 哌拉/他唑巴坦適合抗生素干預(yù)，有助于改善醫(yī)院內(nèi)微生物的生態(tài)平衡策略性選擇抗菌藥物的條件 n廣譜抗菌活性，能覆蓋院內(nèi)感染常見細(xì)菌n對主要（被干預(yù)）耐藥細(xì)菌有效：如產(chǎn)ESBL菌、VRE等n不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌（結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)制、耐藥誘導(dǎo)性等差異）n已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性n臨床干預(yù)有效的依據(jù)n符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則n可選擇藥物：不同目的藥物選用不同哌拉/他唑巴坦替換頭孢菌素可減少M(fèi)RSA的產(chǎn)生n 一項(xiàng)臨床干預(yù)研究n 顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬古霉素的用量，增加哌拉/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦的用量n 結(jié)果：M

20、RSA的檢出率顯著降低（21.9 8.1 至17.2 7.2 例/1,000患者; P =0.03)n 結(jié)論：減少頭孢菌素的用量，增加-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉/他唑巴坦)可減少M(fèi)RSA的產(chǎn)生Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6.哌拉/他唑巴坦可減少VRE定植和感染干預(yù)研究減少頭孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量哌拉哌拉/ /他唑巴坦替換三代頭孢菌素他唑巴坦替換三代頭孢菌素, ,可降低可降低VREVRE的檢出率的檢出率Bradley SJ,et al.J Antimicrob Chemother. 1999 Fe

21、b;43(2):261-6.減少減少VRE的抗菌藥物的干預(yù)研究的抗菌藥物的干預(yù)研究Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628年作者干預(yù)VRE 率1995Lam限制口服萬古霉素減少1995Morris限制萬古，不限制頭孢無顯著變化 1996Quale限制萬古、克林和廣譜頭孢降低定植和感染1999Bradley限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量顯著降低1999Smith限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量VRE發(fā)生率降低2000May限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量清除所有VRE的感染2000Nourse限制頭孢和糖肽類完全清除VRE的感染和傳播西班牙巴塞羅那某醫(yī)院的抗菌藥物干預(yù)研究哌拉哌拉/ /他唑巴坦替換三代頭孢和亞胺培南他唑巴坦替換三代頭孢和亞胺培南, ,可降低可降低ESBLsESBLs菌株檢出率菌株檢出率Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8 注： 93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用 94年1月哌拉西林/他唑巴坦加入干預(yù)