一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑課件

1、一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑高血壓的定義(dngy)血壓分類收縮壓(mmHg)舒張壓（mmHg）理想血壓12080正常血壓13085正常高高血壓（輕度高血壓（中度）1601791001093級高血壓（重度）180110單純收縮期高血壓14090第13章 抗高血壓藥物(yow)第一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑上世紀(jì)具有里程碑意義(yy)抗高血壓藥物 n60、70年代 腎上腺素受體阻滯劑n70年代 鈣拮抗劑n80、90年代 血管緊張(jnzhng)素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑 血管緊張素 (Ang)受體拮抗劑n今后 內(nèi)皮素系統(tǒng)藥

2、物?第二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑第13章 抗高血壓藥物(yow)(Antihypertensive Drugs) n第一節(jié) 交感神經(jīng)抑制藥n第二節(jié) 腎上腺素受體阻滯藥n第三節(jié) 作用于鈣離子通道的藥物n第四節(jié) 作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 降壓藥n第五節(jié) 其它(qt)抗高血壓藥 血管擴(kuò)張藥 利尿藥 內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 第三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑抗高血壓藥需注意的問題(wnt)n開發(fā)具有器官保護(hù)作用的降壓新藥是研究方向： 高血壓藥物的治療目的，不僅降低血壓、控制血壓，而且保護(hù)心、腦、肝、腎等器官不受損害，防止腦卒中、冠心病、

3、心力衰竭和腎病的發(fā)生和發(fā)展，有效(yuxio)地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。n個性治療：高血壓病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、神經(jīng)、內(nèi)分泌、血流動力學(xué)等多方面，最終歸結(jié)基因。n“循證醫(yī)學(xué)（evidence base medecine)”：慢性病，長期用藥。采用大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照客觀統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行評價。 第四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑學(xué)習(xí)(xux)抗高血壓藥需注意的問題總體把握：n藥物發(fā)現(xiàn)、發(fā)展歷史(lsh)n各大類別優(yōu)勢與特色n重點(diǎn)品種的結(jié)構(gòu)與合成工藝第五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑 第一節(jié) 交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)抑制藥(Sympath

4、olytic Agents) n一、中樞降壓藥 n二、神經(jīng)節(jié)阻斷藥 n三、交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)末梢抑制藥 第六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一、中樞(zhngsh)降壓藥可樂(k l)定(Clonidine, 1) 甲基多巴(Methyldopa, 2) 莫索尼定(Moxonidine, 3)NHHNNClClNHNNHNNClH3COCH313HOHOCOOHH2NCH32第七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑二、神經(jīng)節(jié)阻斷(z dun)藥 潘必定(bdng)（五甲哌啶， Pempidine, 4） NH3CH3CCH3CH3CH34第八頁，共

5、一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑三、交感神經(jīng)末梢(msho)抑制藥 利血平（R Reserpine, 5）胍乙啶(Guanethidine, 6) NHNH3COOCHH3COHOCH3HNCH2CH2NH CNH2NH56OCOOCH3OCH3OCH3第九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑第二節(jié) 腎上腺素受體阻斷劑(Adrenergic Receptor Antagonists) 體內(nèi)(t ni)腎上腺素類化合物：NHCH3OHHOHONH2OHHOHONH2HOHO789腎上腺素(AE, 7 7) 去甲(q ji)腎上腺素(NE, 8, 8) 多巴胺(DA, 9,

6、9)第十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑多巴、多巴胺、L-多巴n多巴nL-多巴n多巴胺n多巴胺不能透過(tu u)“血腦屏障”，使用前藥多巴。n多巴脫羧酶只對L-多巴發(fā)生作用OHOHNH2HCOOHOHOHNH2OHOHNH2COOHDopaL-DopaDopamine第十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑受體是什么(shn me)？n受體是細(xì)胞膜的一部分，酶或酶系的一部分，或細(xì)胞的其它特殊成分。n受體是內(nèi)源性的各種激素，神經(jīng)介質(zhì)和調(diào)質(zhì)及生長因子等各種化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞上識別部位結(jié)合的受點(diǎn)，它們的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞代謝(dixi)和功能的改變，最終表現(xiàn)為特殊的生化作用

7、和藥理效應(yīng)。n對已知藥物作用靶點(diǎn)的進(jìn)一步研究以及新的作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，一直是藥物設(shè)計(jì)重點(diǎn)探素的問題和研究開發(fā)新藥的重要途徑之一第十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑腎上腺素能藥物(yow)n腎上腺素能藥物 腎上腺素能激動劑：使受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用(zuyng) 腎上腺素能拮抗劑：與受體結(jié)合，而無或極少有內(nèi)在活性，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生腎上腺素樣作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動劑與受體結(jié)合，從而拮抗其作用第十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑腎上腺素能受體n受體有兩種亞型：突觸后或血管(xugun)的1受體和突觸前的2 受體。n受體分為1和2兩種亞

8、型。1受體主要分布在心臟，2受體主要分布在支氣管和血管平滑肌 第十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑腎上腺素能受體藥物(yow) (1)興奮受體及受體的藥物，用于升高血壓、抗休克、升高血壓、抗休克、止血止血(zh xu)(zh xu)和平喘：和平喘：腎上腺素(2)具有興奮受體，特別是興奮2受體的藥物，用于平喘和改善微循環(huán)平喘和改善微循環(huán) ：麻黃堿、沙丁胺醇、特布他林(3)受體阻滯劑用于降血壓改善微循環(huán)、治療外周血降血壓改善微循環(huán)、治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎：管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎：坦洛新(4)受體阻滯劑用于治療高血壓、心律失常、緩解治療高血壓、心律失常、緩

9、解心絞痛：洛爾系列心絞痛：洛爾系列第十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一、1受體阻滯劑 n抗高血壓藥物 ：1受體阻滯劑是一類降壓療效確切、不良反應(yīng)較小并有血脂調(diào)節(jié)功能(gngnng)的抗高血壓藥物n研究動向：治療良性前列腺增生(BPH) 降血壓改善微循環(huán)、治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎，可治療良性前列腺增生（BPH）而導(dǎo)致的排尿困難，因此適合老年男性高血壓患者。n國際BPH咨詢委員會推薦的一線治療藥物，也是世界衛(wèi)生組織確定增補(bǔ)的第五類一線降壓藥。第十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑臨床(ln chun)應(yīng)用的1受體阻滯劑酚芐明（1010） 哌唑嗪(

10、1111)NNNNH3COH3COCONH2O11CH2NCHCH2OCH2CH2ClCH310第十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑臨床(ln chun)應(yīng)用的1受體阻滯劑曲馬唑嗪(1212)特拉唑嗪(1313)多沙唑嗪(1414)阿夫唑嗪(1515)坦洛新坦洛新(16)(16)萘哌地爾萘哌地爾(17)(17)烏拉(w l)地爾（1818） NNNNH3COH3COCONH2ONNNNH3COH3COCONH2OOOCH3NNHNNNOOCH3CH3OH3CHNOSH2NH3COOOCH3NNOOHOCH31617131418NNNH3COH3CONH215CH3HNOONN

11、OCH3H3COH3CONH2NNOOOHCH3H3C12第十八頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑坦洛新(tamsulosin)合成(hchng)工藝MeOOClSO3HMeONH2SO2NHCOCH3NH2NHMeOPd/CH2NH2MeOK2CO3Raney-Ni H2(CH3CO)2ONHCOCH3MeONH3.H2OK2CO3MeONH2SO2NH2NMeONH2SO2CH3OOCH3HOH5C2OBr+.HCl.HClHClHClHCl/1)2)1)2)1)2)1)2) HClSTEP 1STEP 2STEP 3STEP 4STEP 5STEP 6第十九頁，共一百零三頁

12、。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑二、受體阻滯劑 - 洛爾系列(xli)n競爭性與-受體結(jié)合，拮抗-受體的激動反應(yīng)，特別是抑制心臟的興奮作用，可使心肌收縮(shu su)力減弱、心率減慢、心輸出量減少、心肌耗氧量下降n臨床用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、偏頭痛和青光眼等。第一個受體阻滯劑普萘洛爾（P Propranolol）發(fā)明者James Black于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎n應(yīng)用于充血性心力衰竭（CHF）的治療，已肯定了對心肌梗塞患者的心臟保護(hù)作用，可降低發(fā)病率和死亡率，視為近年心血管疾病治療的重大進(jìn)展之一。第二十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑受體阻滯劑作用(zuyng)

13、分類 非特異性阻滯劑；對1、2受體無選擇性，在同一劑量時對這兩個受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，故在治療心血管疾病時，可引起支氣管痙攣和哮喘的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制。1受體阻滯劑；對心臟的心臟的1受體受體具有高選擇性，對支氣管無作用，臨床廣泛應(yīng)用。2受體阻滯劑；能選擇性拮抗支氣管或血管平滑肌的支氣管或血管平滑肌的2受體受體，對心臟1受體作用較弱，無臨床應(yīng)用價值。兼有1受體拮抗作用的受體阻滯劑臨床應(yīng)用范圍擴(kuò)展到對心衰的治療。兼有擴(kuò)血管作用的受體阻滯劑第二十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑受體阻滯劑n1.非特異性阻滯劑n2. 1受體阻滯劑n3兼有1受體拮抗(ji kn)作用的受體

14、阻滯劑n4兼有擴(kuò)血管作用的受體阻滯劑n5超短時作用的受體阻滯劑第二十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑1.非特異性阻滯劑 普萘洛爾（19）納多洛爾（20）索他洛爾（21）噻嗎洛爾（22）注：OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)31920HOHOH3CSO2NHCH(OH)CH2NHCH(CH3)2ONNSNOCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)32122ONHOHCH3CH3HNCH3CH3OH普萘洛爾（propranolol）丙萘洛爾（pronethalol）第二十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑1.非

15、特異性阻滯劑氧烯洛爾（23）噴布洛爾（24）吲哚(yn du)洛爾（25）阿普洛爾（26）波吲洛爾 (27)OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)3OCH2CH CH22324OHNC(CH3)3OHHHNCH3OOOHN(H3C)3C27NHOCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)225CH2OOHNHCH3CH326第二十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑1，非特異性阻滯劑 鹽酸鹽酸(yn sun)(yn sun)普萘洛爾普萘洛爾（Propranolol, 19，心得安） 化學(xué)名：1-(1-甲基乙基)氨基(nj)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽；1-(1-Meh

16、tylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride OHHC CH2OClH2CO CH2OH2N CH(CH3)2O CH2OHCH2NHCH(CH3)2HClO CH2OHCH2NHCH(CH3)2HCl19第二十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑21受體阻滯劑 醋丁洛爾（28）比索(b su)洛爾（29）倍他洛爾（30）阿替洛爾（31）美托洛爾（32）普拉洛爾 (33) CH3CH2CH2CH2CONHCOCH3OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)228(CH3)2CHOCH2CH2OCH2O

17、CH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)229CH2OCH2CH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)230NH2COCH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)231OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)232H3CHNONHCH3OOHCH333H3COH2CH2C第二十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑21受體阻滯劑 酒石酸美托洛爾酒石酸美托洛爾（Metoprolol, 32）倍他樂克 化學(xué)名：1-4-(2-甲氧乙基)苯氧基-3-(1-甲基乙基)氨基(nj)-2-丙醇酒石酸鹽；1-4-(2-Methoxyethyl)phenoxy-3-(1-meth

18、ylethyl)amino-2-propanol tartrate CH3OCH2CH2OCH2OCH3OCH2CH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2酒石酸CH3OCH2CH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2CH(OH)COOHCH(OH)COOHH2NCH(CH3)2CH3OCH2CH2OHOClH2C32第二十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑3 兼有1受體拮抗(ji kn)作用的受體阻滯劑 拉貝洛爾（Labetalol, 34）卡維地洛（Carvedilol, 35） HNOHCH3HOH2NONHONHOHOH3CO3435第二十八頁，共一百

19、零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑3 兼有1受體拮抗(ji kn)作用的受體阻滯劑卡維地洛卡維地洛（Carvedilol, 35） (1)除了具有受體阻滯作用(zuyng)外，還通過阻滯1受體產(chǎn)生明顯的外周血管擴(kuò)張作用。(2)兩種效應(yīng)的結(jié)合，可產(chǎn)生良好的降壓作用 。(3)本品是一種有效的氧自由基清除劑。(4)和其他阻滯劑相似，本品還具有抗心律失常和抗心絞痛作用 OONHNH2ONNHNHONHOHONHO CH2OClH2CH3COOCH2CH2NH2NHO CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2OOCH335第二十九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑4兼有擴(kuò)血管(xugu

20、n)作用的受體阻滯劑 塞利洛爾（36）奈必洛爾（37）尼普地洛（38） HNONOCH3CH3NH(H3C)3COHH3CO36OONO2ONHH3COHCH338OHNOHOHOFF37第三十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑5超短時作用(zuyng)的受體阻滯劑 艾司洛爾（ 39）、氟司洛爾（40）、蘭地洛爾（41） ONHH3COHCH3OCH3O39FOCH2CH(OH)NHCCH2NHCNH2O40HClOCH3CH3OHNNHNOOOOH3CH3COHOOHCl41第三十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑5超短時作用(zuyng)的受體阻滯劑鹽酸艾司洛

21、爾鹽酸艾司洛爾（Esmolol, 39） 化學(xué)名：4- 2-羥基(qingj)-3-(1-甲基乙基)氨基丙氧基-苯丙酸甲酯鹽酸鹽；4-2-Hydroxy-3-(1-methylethyl)aminopropoxy benzenepropanoic acid methyl ester hydrochlorideH3COCHONHCH2(COOH)2 , C5H5NH3COCH CHCOOHH2 ,5% Pd/CNaH2PO2H3COCH2CH2COOH48% HBrHOCH2CH2COOHCH3OH , H2SO4HOCH2CH2COOCH3OCH2ClOCH2H3COOCH2CH2COH3CO

22、OCH2CH2COCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2(CH3)2CHNH2HClHCl39第三十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(二二) 受體阻滯劑藥理作用受體阻滯劑藥理作用受體阻滯劑除阻斷-腎上腺素受體外n有些具有內(nèi)在擬交感活性：表示在一定條件下一個-受體阻滯劑可以興奮-受體，即在與-受體結(jié)合時具有一種殘余的內(nèi)在興奮作用n有些具有膜穩(wěn)定膜穩(wěn)定(wndng)(wndng)作用n而有些對1或2受體具有選擇性：只阻滯心臟上的-受體（1-受體），而對外周血管和支氣管擴(kuò)張有關(guān)的-受體（2-受體）無阻滯作用n如對兼有哮喘應(yīng)選擇1受體阻滯劑，以減輕不良反應(yīng)第三十三頁，共一百零三

23、頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑受體興奮(xngfn)效應(yīng)n受體興奮時，主要表現(xiàn)為皮膚粘們膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升n受體興奮時，心肌收縮力加強(qiáng)，心率很快，從而增加心排血量；同時(tngsh)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松馳支氣管平滑肌第三十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑去甲腎上腺素（NE)HHOHOHOH興奮受體腎上腺素（E)CH3HOHOHOH興奮,受體異丙腎上腺素（IPNE)CH(CH3)2HOHOHOH興奮受體二氯異丙腎上腺素（DCI)CH(CH3)2HOHClCl阻斷受體OHOHCHOHCHHNHH第三十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶A

24、CE抑制劑(三）、受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系(gun x)HOHOHNCH3CH3OHArCHCH2NHROHArOCH2CHCH2NHROH異丙腎上腺素苯乙醇胺類芳氧丙醇胺類第三十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑1. 芳環(huán)氨基芳環(huán)氨基(nj)(nj)間距離間距離 ONHOHCH3CH3HNCH3CH3OH普萘洛爾（propranolol）丙萘洛爾（pronethalol）HNCH3CH3OHO第三十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑（三）構(gòu)效關(guān)系（三）構(gòu)效關(guān)系(gun x)(gun x) n2 芳環(huán)及其取代基芳環(huán)及其取代基 ：要求不嚴(yán)，苯換對位取代選擇性好n3 立

25、體選擇性立體選擇性 ：苯乙醇胺類R-構(gòu)型活性較好，芳氧丙醇胺S-構(gòu)型活性較好n4 側(cè)鏈上的取代基側(cè)鏈上的取代基 ：側(cè)鏈上的-羥基(qingj)是必需基團(tuán) n5 氮原子取代基：氮原子取代基：叔丁基異丙基仲丁基異丁基仲戊基環(huán)丙基 n對構(gòu)效關(guān)系要恰當(dāng)把握ONHOHCH3CH3HNCH3CH3OH普萘洛爾（propranolol）丙萘洛爾（pronethalol）第三十八頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑第三節(jié) 作用(zuyng)于鈣離子通道的藥物鈣拮抗劑(Calcium Channel Blockers) n鈣拮抗劑，又稱鈣通道(tngdo)阻滯劑，是指在通道(tngdo)水平上選擇性

26、地阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道(tngdo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、從而減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。第三十九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑鈣拮抗劑藥理作用鈣拮抗劑藥理作用n鈣拮抗劑通過抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，阻滯(z zh)“鈣依賴性的興奮-收縮偶聯(lián)”導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，血管舒張，外周血管阻力降低，血壓下降，因而減少心肌作功量和耗氧量 第四十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑鈣拮抗劑用途鈣拮抗劑用途(yngt)(yngt)和分類和分類n用于治療高血壓、心絞痛、心律失常以及高血壓、心絞痛、心律失常以及(yj)肥厚性

27、心肌病、腦缺血和痙攣以及肥厚性心肌病、腦缺血和痙攣以及(yj)早早期動脈粥樣硬化期動脈粥樣硬化等n鈣拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為（1）二氫吡啶二氫吡啶類，（類，（2 2）芳烷基胺類和（）芳烷基胺類和（3 3）苯并硫氮雜）苯并硫氮雜卓卓類類第四十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一二氫吡啶類一二氫吡啶類 （3030多種）多種）硝苯地平硝苯地平(Nifedipine, 42,1975年)、尼卡地平(d pn)(Nicardipine, 43,1981年)、尼群地平(Nitrendipine, 44, 1985年)、尼莫地平(Nimodipine, 45,1985年)、非洛地平(Felodi

28、pine, 46,1988年)NHCH3H3COCH3OONO2NOCH3NHNO2COOCH3CH3H3CH3COOCNHCOOCH3CH3H3CC2H5OOCNO2424443NHH3COOCCOOC2H5H3CCH3ClCl46NHCH3CH3COO(CH2)2OCH3(H3C)2HCOOC45NO2第四十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一二氫吡啶類一二氫吡啶類尼索地平(d pn)(Nisoldipine, 47, 1989年)、尼伐地平(Nilvadipine, 48,1989年)、伊拉地平(Isradipine, 49, 1989年)、馬尼地平(Manidipine

29、, 50, 1990年)、貝尼地平(Benidipine, 51, 1991年)NHCOOCHCH3H3CH3COOCNONNHCH3CH3H3COOCCOOCH2CH(CH3)24947NO2NHCNCH3COOCH348NO2OOH3CH3CCH3CH3HNH3CCH3OH3COOONO2NN50HNH3CCH3OH3COOONO2N51第四十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一二氫吡啶類一二氫吡啶類巴尼地平(Barnidipine, 52, 1992年)、依福地(fd)平(Efonidipine, 53, 1994年)、西尼地平(Cilnipine, 54, 1995年)

30、、氨氯地平氨氯地平(Amlodipine, 55,1990年)HNH3CCH3POONO2OOOH3CH3CN53HNH3CCH3OH3COOONO2N52NHH3CCH3OOOOOH3CNO25455NHCOOC2H5CH2OCH2CH2NH2H3CH3COOCCl第四十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一二氫吡啶類一二氫吡啶類拉西地平(Lacidipine, 56,1991年)、樂卡地平(d pn)(Lercanidipine, 57, 1999年)、阿雷地平(Aranidipine, 58, 1996年)、阿折地平阿折地平(Azelnidipine, 59, 2003年)

31、5756O(H3C)3CNHOCH3CH3H3COH3COOONHCH3H3COCH3OOCH3ONCH3CH3O2NHNH3CNH2OOOONO2H3CCH3N59HNH3CCH3OOOOCH3NO2H3CO58第四十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑1.硝苯地平硝苯地平（Nifedipine, 42） 化學(xué)名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶(bdng)二羧酸二甲酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester H

32、antzsch吡啶合成法NO2CH3COOCH3COOCH3NaOCH3NO2CH2OCOONaNaOClNO2CHCl2H2SO4H2OCHONO2CH2OH3CCOOCH3NH4OHNHNO2HCOOCH3CH3H3CH3COOC42第四十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑2.尼莫地平尼莫地平(Nimodipine, 45) 化學(xué)名： 1,4二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶(bdng)二羧酸 2-甲氧乙基酯 1-異丙基酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxyl

33、ic acid 2-methoxylethyl 1-methlethyl diester H3COCH3OO(CH3)2CHOHTsOHH3COCH(CH3)2OONH3 (g)H3CCCHCOOCH(CH3)2NH2H3COCH3OOTsOHCH3OCH2CH2OHH3COCH2CH2OOOCH3NO2CHOH2SO4O2NCOOCH2CH2OCH3COCH3H3CCCHCOOCH(CH3)2NH2C2H5OHNO2(H3C)2HCOOCCOOCH2CH2OCH3NHCH3H3C45第四十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑3.氨氯地平氨氯地平（絡(luò)活喜，55）n氨氯地平口服吸收

34、好，生物利用度高，不受食物(shw)影響；起效慢，藥效持續(xù)時間長，每日用藥一次，不良反應(yīng)輕微；血管擴(kuò)張作用強(qiáng)，對心肌收縮力無影響，可望用于充血性心力衰竭（CHF）。耐受性較好。正在研究新適應(yīng)癥抗動脈粥樣硬化。n左氨氯地平（Levamlodipine）為氨氯地平的左旋光學(xué)異構(gòu)體，其作用與氨氯地平相同。常用其苯磺酸鹽的片劑，每片2.5mg，每日1次第四十八頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑3.氨氯地平氨氯地平（絡(luò)活喜，Amlodipine, 55） 化學(xué)名： 2-(2-氨基(nj)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸 3-乙酯 5-甲酯；2-

35、(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid 3-ethyl 5-methyl este COOC2H5OON3H3COOCOH3CClCH2ClCOOC2H5OHOCH2CH2N3NHCOOC2H5H3CH3COOCClNH4OAcON3H2/Pd-CNHCOOC2H5CH2OCH2CH2NH2H3CH3COOCCl55第四十九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(三三)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(gun x)(gun x)(1)1，4二氫吡啶環(huán)是必需的

36、，改為吡啶環(huán)則活性消失。環(huán)上氮帶氫原子活性最佳(zu ji)；(2)2，6二位取代基大多數(shù)為低級烷烴；例外，阿折地平。(3)3，5二位取代基為甲酸酯基，如換為乙酸酯基或氰基則活性大為降低；(4)C4為手性時，有立體選擇作用，如樂卡地平(57)的S-異構(gòu)體的活性大于R-異構(gòu)體；S-氨氯地平氨氯地平(5)4位苯環(huán)上的取代基位于鄰、間位為宜 NHCOOR2R1H3CR3OOCR4R5第五十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑二芳烷基二芳烷基(wn j)(wn j)胺類胺類鹽酸維拉帕米鹽酸維拉帕米(Verapamil, 60) 化學(xué)名：5-(3,4-Dimethoxyphenethyl)m

37、ethylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile S-(-)維拉帕米治療維拉帕米治療(zhlio)(zhlio)室上性心動過速首選藥室上性心動過速首選藥R-R-（+ +）維拉帕米用于治療心絞痛）維拉帕米用于治療心絞痛OOH3CH3CC CH2CH2CH2CHNCH3CH2CH2O CH3O CH360CNCH3H3C第五十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑鹽酸鹽酸(yn sun)(yn sun)維拉帕米維拉帕米(Verapamil, 60)OCH3OCH3(HCHO)n , HClH3COH3COCH2ClH

38、3COH3COCH2CNNaCNBrCH(CH3)2 , NaOHH3COH3COCH(CN)CH(CH3)2Br(CH2)3Cl , 氨基鈉H3COH3CO(CH2)3ClCH(CH3)2CNOCH3OCH3H2NH2CH2CH3COH3CO(CH2)3NHCH2CH2CH(CH3)2CNOCH3OCH3HCHO , HCOOHH3COH3CO(CH2)3NCH2CH2CH(CH3)2CNOCH3OCH3CH3HClH3COH3CO(CH2)3NCH2CH2CH(CH3)2CNOCH3OCH3CH3HCl60第五十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑鹽酸鹽酸(yn sun)(y

39、n sun)維拉帕米維拉帕米(Verapamil, 60)n多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑n在癌癥(i zhn)治療中具有潛在的新用途 第五十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑三三 苯并硫氮雜卓類苯并硫氮雜卓類 鹽酸地爾硫卓鹽酸地爾硫卓(Diltiazem, 61)化學(xué)名：(2S-順式)-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基(nj)乙基-2,3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮；(2S-cis)-3-Acetyloxy-5-2-(dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin

40、-4(5H)-one SNOOOCH3NCH3CH3COCH3第五十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑鹽酸鹽酸(yn sun)(yn sun)地爾硫卓地爾硫卓(Diltiazem, 61) SHNH2SNHOHOOCH3ClH2CH2C NCH3CH3+MeOOCOOEtHHSNOHOOCH3NCH3CH3(CH3CO)2OSNOOOCH3NCH3CH3COCH3SNOOOCH3NCH3CH3COCH3HCl第五十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑第四節(jié) 腎素-血管(xugun)緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）降壓藥Renin-Angiotensin-Aldost

41、erone Systemn腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)由腎素、血管緊張素腎素、血管緊張素及其受體及其受體構(gòu)成n關(guān)鍵性產(chǎn)物血管緊張素血管緊張素IIII（AngIIAngII）在高血壓等心血管疾病及腎臟疾病有重要作用nAngII有兩種受體，分別稱為1型（AT1）受體和2型（AT2）受體 nAngII作用于AT1受體，引起血管收縮并刺激(cj)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，后者可促進(jìn)腎小管對鈉離子的重吸收，使胞外容量增加，血量增加，血壓升高 第五十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑血管緊張素原血管緊張素腎素血管緊張素AT2受體AT1受體AngAT1 受體阻滯劑ACE乳糜酶ACE抑制劑抑制細(xì)胞

42、增生血管擴(kuò)張促進(jìn)細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡促進(jìn)腎臟排泄血管收縮血壓升高醛固酮分泌細(xì)胞增生口渴反應(yīng)加壓素釋放緩激肽無活性降解物第五十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一一 血管血管(xugun)(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶（緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制）抑制劑劑 n（一）發(fā)展(fzhn)歷史n（二）上市品種n（三）產(chǎn)品介紹n（四）構(gòu)效關(guān)系n（五）藥理作用第五十八頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑卡托普利發(fā)現(xiàn)(fxin)史n1965年Ferreira從巴西蛇毒中分離出一種多肽類物質(zhì)，能增強(qiáng)緩激肽的舒張血管作用，也能抑制ACE轉(zhuǎn)化AngI為AngII而呈現(xiàn)降壓作用。n將該多肽降解

43、以尋找活性片段。n1971年Ondetti人工合成(rn n h chn)壬肽抗壓素Teprotide，是第一個應(yīng)用于臨床的ACE抑制劑。（但因是肽類，作用時間短，口服無效，只能注射給藥）。n1977年Ondetti等人根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測出ACE的活性部位模型 n1981年卡托普利(巰甲丙脯酸Captopril)上市第五十九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑一一 血管血管(xugun)(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶（緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制）抑制劑劑n1981年卡托普利(巰甲丙脯酸，Captopril)上市，1984年依那普利(Enalapril)上市，共有1717種種A

44、CEI上市 nACEI不僅對高血壓，而且對充血性心衰也有很好療效，還能消除左室肥大、緩解糖尿病腎危象、抗心律失常、抗心絞痛，又有報道具有抗氧自由基作用 n長期臨床觀察結(jié)果顯示，ACEI能提高患者生命質(zhì)量和降低(jingd)死亡率,里程碑意義藥物第六十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(二二) 上市上市(shng sh)(shng sh)品種品種卡托普利卡托普利(Captopril, 62, 1981年)依那普利依那普利(Enalapril, 63, 1984年)賴諾普利賴諾普利(Lisinopril, 64, 1987年)培哚普利培哚普利（Perindopril, 65, 198

45、8年)喹那普利喹那普利(Quinapril, 66, 1989年)雷米普利雷米普利(Ramipril, 67,1989年) HSH2CNCH3OCOOHEtOOCNHNOCH3COOHHOOCNHNOCOOHNH2626364EtOOCNHNOH3CCH3COOHHHEtOOCNHNOCH3COOHEtOOCNHNOH3CCOOHHH656667第六十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(二二) 上市上市(shng sh)(shng sh)品種品種阿拉( l)普利(Alacepril, 68, 1978年)替莫普利(Temocapril, 69, 1980年)地拉普利(Delap

46、ril, 70, 1990年)貝那普利貝那普利(Benazepril, 71, 1990年)西拉普利(Cilazapril, 72, 1990年)福辛普利福辛普利(Fosinopril, 73,1991年) H3CSNCCH3OOONHCOOHEtOOCNHNSOSCOOHNHNEtOOCCH3OCOOH686970EtOOCNHNOCOOHEtOOCNHNNOHOOCPh(H2C)4PNOOOCOOH717273OCH3OH3CCH3第六十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(二二) 上市上市(shng sh)(shng sh)品種品種咪達(dá)普利(Imidapril, 74, 1

47、993年)群多普利(Trandolapril, 75, 1993年)莫西普利莫西普利(Moexipril, 76, 1995年)螺普利螺普利(Spirapril, 77, 1995年)佐芬普利佐芬普利(Zofenopril, 78, 2001年) EtOOCNHNNOH3CCOOHCH3OEtOOCNHNOH3CCOOHHHEtOOCNHOCH3NOCH3OCH3747576HOOCEtOOCNHOCH3NSSCOOH7778SOCH3ONCOOHS第六十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑1.卡托普利卡托普利(Captopril, 62) 化學(xué)名：(S)-1-(3-巰基-2-甲

48、基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸；(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline CH3H3CCOSH2CCOClHNCOOHNHNOCOOHCH3SH3CONHKHSO4NOCOOHCH3SH3CONOCOOHCH3SH3CO62HSH2CNCH3OCOOH第六十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑謝美華工藝改進(jìn)(gijn)路線ZL89108856n水為溶劑(rngj)nNaHCO3為縮合劑n反應(yīng)溫度-5C -室溫n直接從水中結(jié)晶（非對映異構(gòu)體）n一類新藥：酰托普利一水化物CH3H3CCOSH2CCOClHNCOOHNOCOOH

49、CH3SH3CONOCOOHCH3HS61NOCOOHCH3SH3CO第六十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑2.馬來酸依那普利馬來酸依那普利（Enalapril, 63）n長效：一日服用12次n強(qiáng)效：抑制ACE作用(zuyng)比卡托普利強(qiáng)510倍n本品是前藥，在體內(nèi)水解后才生效，故起效較卡托普利慢。n臨床用于治療高血壓、心力衰竭和預(yù)防腦卒中 第六十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑2.馬來酸依那普利馬來酸依那普利（Enalapril, 63） 化學(xué)名：(S)-1-N-(1-乙氧羰基(tn j)-3-苯基丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸馬來酸鹽(S)-1-N-(

50、1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-proline maleate OOOAlCl3EtOH ,H+OHHCOOEtH2NCOOCH2PhCH3Et3N, EtOHOEtOOCNHCOOCH2PhCH3H2, Pd-CH2SO4/HOAcNHEtOOCCOOHCH3COCl2, L-Pro, maleic acidNHEtOOCCH3NCOOHOCOOHHCOOH63H第六十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑3.佐芬普利鈣佐芬普利鈣(Zofenopril Calcium, 78)n本品為含硫基前藥，與卡托普利比較，其作用強(qiáng)且長

51、效n不僅降壓效果顯著，降低急性心肌梗塞（AMI）近期(jn q)及遠(yuǎn)期的死亡率25%與嚴(yán)重充血性心衰（CHF）的發(fā)病率46%SOONSCa1/2OOC1第六十八頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑佐芬普利鈣的合成(hchng)SOONSCa1/2OOC1第六十九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑主環(huán)的合成(hchng)NHHOOCOHNHOHEtOOCCBZClNOHEtOOCCBZNOTsEtOOCCBZSHCBZNSEtOOCNaOHNHSHOOCCBZNSHOOCTsClpyridineHClHBr2342567.EtOH-HCl.第七十頁，共一百零三頁。一血管

52、緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑側(cè)鏈及目標(biāo)(mbio)化合物的合成SHOH2COHOCH3OHOCH3SOOHOCH3SO+辛可尼定拆分HNSHOOCSOCl2ClOSOCH3CaCl2異辛酸鉀SOCH3ONCOOHSSOCH3ONCOOKSSOCH3ONCOO-S2Ca2+78第七十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑自主合成(hchng)路線SHOOHOSOOHOSOCl2SOClONHSOONSHOOC+10111213pH9.0-9.5149第七十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑SOONSKOOCSOONSCa1/2OOCSOONSHOOCNHKHSO4CaCl

53、2SOONSHOOCPotassium 2-Ethylhexanoate1151617第七十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑ACEI構(gòu)構(gòu)效關(guān)系效關(guān)系(gun x)(gun x)S-H2CCHCOCH3NCO2-CH COCH3NCO2-HNCHH2CCO2-CH2CONCO2-H2CPO-(H2C)4OZn2+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶卡托普利依那普利拉福辛普利拉第七十四頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑ACEI與ACE活性中心結(jié)合(jih)模型nACE抑制劑與ACE結(jié)合部位分為：(a)必須結(jié)合部位，(b)輔助結(jié)合部位。n必須結(jié)合部位根據(jù)與鋅離子結(jié)合基團(tuán)的不同，可分為三類

54、：n1、含有與鋅離子結(jié)合的巰基（SH）：如卡托普利、阿拉普利與佐芬普利；n2、含有與鋅離子結(jié)合的羧基（COO-），如賴諾普利等；n3、含有與鋅離子結(jié)合的次膦酸基（POO-）如福辛普利。n另有至少一個“附加結(jié)合點(diǎn)”。ACE抑制劑與鋅離子結(jié)合的強(qiáng)度及與“附加結(jié)合點(diǎn)”結(jié)合的數(shù)目(shm)與親和力決定其作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間作用持續(xù)時間。 第七十五頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(五五) 研究進(jìn)展研究進(jìn)展 n膽腎雙通道排泄的ACEI，有福辛普利、貝那普利等 n喹那普利等還具有明顯的降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白膽固醇的作用 n雷米普利對充血性心

55、衰更有效(yuxio)，可使急性心肌梗塞患者的死亡率降低22% n佐芬普利可明顯改善高血壓患者的心功能，降低急性心肌梗塞近期及遠(yuǎn)期的死亡率25%和嚴(yán)重充血性心衰的發(fā)病率46%第七十六頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(六六) ACE和中性和中性(zhngxng)(zhngxng)內(nèi)肽酶內(nèi)肽酶(NEP)雙重雙重抑制劑抑制劑n心鈉素有舒張血管與利尿作用，有利于高血壓與心衰的治療。n當(dāng)心鈉素代謝酶 - 中性內(nèi)肽酶被抑制劑抑制時，血壓降低。但繼續(xù)使用(shyng)抑制劑又不產(chǎn)生降壓作用，推測由于RAAS活性代償性增高所致。n由于NEP與ACE活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)相似，為此設(shè)計(jì)出同時抑制ACE與N

56、EP的雙重酶抑制劑，理論上應(yīng)比ACE抑制劑或AT1受體拮抗劑有更好的療效 第七十七頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑(六六) ACE和中性和中性(zhngxng)(zhngxng)內(nèi)肽酶內(nèi)肽酶(NEP)雙重雙重抑制劑抑制劑 n奧帕曲拉(Omapatrilat, 79)n法西多曲(Fasidtril, 80)n山帕曲拉(Sampatrilat, 81) HSNHONSOOHOH79HNOOOSCH3OOCH3O80H3CSNHHNHNOHOOHONH2OOOOHO81第七十八頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑奧帕曲拉(Omapatrilat, 79)n本品主要用于高血

57、壓和心力衰竭的治療。n由于雙重血管擴(kuò)張作用使得本品的降壓作用極有潛力，控制血壓的效果明顯強(qiáng)于目前最有效的抗高血壓藥。n本品在心力衰竭中也有治療潛力，預(yù)測在治療心力衰竭方面可能替代ACE抑制劑。n奧帕曲拉已完成III期臨床，由于發(fā)現(xiàn)它可誘發(fā)一種罕見(hn jin)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即血管神經(jīng)性水腫，而至今未被獲準(zhǔn)上市 n“理想與現(xiàn)實(shí)”第七十九頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑血管血管(xugun)(xugun)緊張素緊張素II受體受體(AT1受體受體)拮抗劑拮抗劑n（一）概述n（二）上市品種(pnzhng)n（三）產(chǎn)品介紹n（四）藥理作用n（五）ACE抑制劑與AT1受體拮抗劑之比較

58、 第八十頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑二二. 血管血管(xugun)(xugun)緊張素緊張素II受體受體 (AT1受體受體)拮抗劑拮抗劑 nAT1受體拮抗劑 - 沙坦類藥物沙坦類藥物nAT1受體拮抗劑與ACE抑制劑比較有作用更專一的特點(diǎn)： (1)體內(nèi)存在RAAS以外的非經(jīng)典Ang合成途徑 (2)沙坦類藥物沙坦類藥物阻斷Ang對受體的效應(yīng)全面(qunmin)。(3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解，有可能引起咳嗽和水腫等不良反應(yīng)，沙坦類藥物沒有此不良反應(yīng)沙坦類藥物沒有此不良反應(yīng)。第八十一頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑上市(shng sh)品種(7個）1，氯

59、沙坦氯沙坦（82, Losartan, 1994年）2，纈沙坦纈沙坦（Valsartan, 83, 1996年）3，依普沙坦（Eprosartan, 84, 1997年）4，厄貝沙坦厄貝沙坦（Irbesartan, 85, 1997年）5，替米沙坦替米沙坦（Telmisartan, 86, 1998年）6，他索沙坦（Tasosartan, 87, 1998年，后撤消(chxio)）7，坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil, 88, 1998年）8，奧美沙坦酯奧美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil, 89, 2002，年） 第八十二頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)

60、化酶ACE抑制劑NCOOHH3CCH3OH3CCOOHNHNNNNHNNNNNH3COHClNNCOOHSH3C828384NNH3CONHNNNNNNOH3CCH3HOOCNNCH3CH3NHNNNNNCH3858786NHNNNNNOCH3OOOOOCH388NNNHNNNH3CC(CH3)2OHOOOOH3CO89第八十三頁，共一百零三頁。一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑C4H9CNHClCH3OHC4H9NHOCH3HClNH3CH3OHC4H9NHNH2HClNH3(HOCH2)2COC4H9NHNCH2OHNCSTHFC4H9NHNCH2OHClHOAcCe(NH4)2(NO3)6C