中國(guó)多重耐藥現(xiàn)狀及重癥感染治療策略

1、中國(guó)多重耐藥現(xiàn)狀及重癥感染治療策略 多重耐藥（多重耐藥（MDR）時(shí)代的到來(lái)及我國(guó)現(xiàn)狀）時(shí)代的到來(lái)及我國(guó)現(xiàn)狀 抗菌藥物治療策略抗菌藥物治療策略 需要用抗生素嗎？需要用抗生素嗎？ 選什么藥？選什么藥？ 怎么用？怎么用？ 療效判斷及應(yīng)對(duì)療效判斷及應(yīng)對(duì)主要內(nèi)容主要內(nèi)容3NO ESKAPEEnterococcus腸球菌腸球菌Staphylococcus葡萄球菌葡萄球菌Klebsiella克雷伯菌克雷伯菌Acinetobacter鮑曼不動(dòng)菌鮑曼不動(dòng)菌Pseudomonas假單胞菌假單胞菌Enterobacter腸桿菌腸桿菌 20世紀(jì)世紀(jì)80年代首次報(bào)道產(chǎn)年代首次報(bào)道產(chǎn)ESBL-內(nèi)酰胺酶的病原菌內(nèi)酰胺酶的病

2、原菌多重耐藥現(xiàn)已成為全球關(guān)注的話(huà)題多重耐藥現(xiàn)已成為全球關(guān)注的話(huà)題全球多重耐藥菌檢出率均呈現(xiàn)顯著增加趨勢(shì)全球多重耐藥菌檢出率均呈現(xiàn)顯著增加趨勢(shì)檢出率時(shí)間(年)國(guó)外國(guó)外MDR感染的檢出率感染的檢出率檢出率國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi)MDR感染的檢出率感染的檢出率？Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23時(shí)間(年)百分比(%)多重耐藥菌構(gòu)成比(%)張學(xué)蘭等張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-972011年度CHINET耐藥監(jiān)測(cè)2011年度Mohnarin耐藥監(jiān)測(cè)ESBL(+) %ESBL(+) %賈

3、會(huì)學(xué)等賈會(huì)學(xué)等.中國(guó)感染控制雜志中國(guó)感染控制雜志.2012;11(4):261-265檢出率(%)19/65ESBL(-) vs ESBL(+) Schwaber & Carmeli J Antimicrob Chemother 2007;60:913lCHINET耐藥監(jiān)測(cè)顯示，我國(guó)近幾年檢出泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥銅綠假單胞菌，且前者檢出率較高菌檢出率(%)胡付品等胡付品等.中國(guó)感染與化療雜志中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-329 l 2011年年Mohnarin耐藥監(jiān)測(cè)顯示我國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)顯示我國(guó)MRSA平均檢出率達(dá)平均檢出率達(dá)53.4%肖永紅等肖永紅等.中華醫(yī)院感

4、染學(xué)雜志中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-4952各地區(qū)MRSA檢出率(%)N=11556株張學(xué)蘭等張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97多重耐藥菌感染部位構(gòu)成比(%)張學(xué)蘭等張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-7多重耐藥菌感染檢出率(%)* INICC 國(guó)際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)國(guó)際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)發(fā)病率/1000裝置天數(shù)(%)(N=155,358) International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC).American Journal of Infect

5、ion Control. 2010,2(38) :95-104死亡率(%)研究顯示：ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍一項(xiàng)對(duì)一項(xiàng)對(duì)75個(gè)國(guó)家個(gè)國(guó)家1265個(gè)個(gè)ICU機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)的14414例例ICU患者進(jìn)行的研究，目的在于探討患者進(jìn)行的研究，目的在于探討ICU患者感染的流行病學(xué)患者感染的流行病學(xué)Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329MDR菌感染顯著增加患者死亡率MDR菌感染顯著增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療費(fèi)用(美元)百分比Tseng CC et J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 Hawser SP et J

6、Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)哌拉西林/他唑巴坦N=5525株20112011年年1515家醫(yī)院家醫(yī)院69816981株克雷伯菌屬耐藥率（株克雷伯菌屬耐藥率（% %）對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升敏感率(%) 肖永紅等肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-52亞胺培南美羅培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶慶大霉素左氧氟沙星頭孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B頭孢吡肟銅綠假單胞菌對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的敏感率肖永紅

7、等肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-4952敏感率(%)亞胺培南美羅培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶慶大霉素左氧氟沙星頭孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B頭孢吡肟環(huán)丙沙星哌拉西林氨曲南米諾環(huán)素磺胺甲噁唑/甲氧芐啶鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的敏感率敏感率(%)利奈唑胺利奈唑胺肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-4952MRSA對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的敏感率抵抗抵抗感染感染不良反應(yīng)不良反應(yīng)吸收、分布、吸收、分布、代謝、排泄代謝、排泄耐藥耐藥殺滅殺滅抗菌藥物抗菌藥物患者患者病原菌病原菌抗菌藥物使用思路抗菌藥物使用思路細(xì)菌性感染，方有指征

8、使用抗菌藥物細(xì)菌性感染，方有指征使用抗菌藥物應(yīng)根據(jù)病原體及藥敏實(shí)驗(yàn)選用抗菌藥物應(yīng)根據(jù)病原體及藥敏實(shí)驗(yàn)選用抗菌藥物應(yīng)按照藥物的抗菌活性及藥代動(dòng)力學(xué)選用應(yīng)按照藥物的抗菌活性及藥代動(dòng)力學(xué)選用應(yīng)結(jié)合患者病情、病原菌種類(lèi)、抗菌藥物特點(diǎn)應(yīng)結(jié)合患者病情、病原菌種類(lèi)、抗菌藥物特點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療上海市上海市抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則實(shí)施細(xì)則實(shí)施細(xì)則抗菌藥物使用的基本原則抗菌藥物使用的基本原則24 獲得血液、體液、組織液等陽(yáng)性培養(yǎng)和藥敏結(jié)果前，臨床獲得血液、體液、組織液等陽(yáng)性培養(yǎng)和藥敏結(jié)果前，臨床醫(yī)生須根據(jù)病史、癥狀、體征以確定感染部位、感染性質(zhì)醫(yī)生須根據(jù)病史、癥狀、體征以確定

9、感染部位、感染性質(zhì)等，來(lái)制定用藥方案，稱(chēng)之為經(jīng)驗(yàn)性治療等，來(lái)制定用藥方案，稱(chēng)之為經(jīng)驗(yàn)性治療 感染的臨床特點(diǎn)缺乏特異性，因此經(jīng)驗(yàn)性治療具有重要地感染的臨床特點(diǎn)缺乏特異性，因此經(jīng)驗(yàn)性治療具有重要地位，某些情況人應(yīng)積極作病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥敏選藥位，某些情況人應(yīng)積極作病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥敏選藥經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療26 最可能的病原體及其耐藥性 某類(lèi)（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律 當(dāng)?shù)啬退幥闆r MDR危險(xiǎn)因素 既往耐藥菌感染病史 臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能） 循征醫(yī)學(xué)證據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療早發(fā)早發(fā)HAPHAP入院后入院后4848小時(shí)到小時(shí)到5 5天內(nèi)發(fā)生的感染天內(nèi)發(fā)生的感

10、染病原菌多為非耐藥病原體病原菌多為非耐藥病原體晚發(fā)晚發(fā)HAPHAP入院后入院后5 5天或天或5 5天以上發(fā)生的感染天以上發(fā)生的感染病原菌多由耐藥病原體引起病原菌多由耐藥病原體引起l 2005年ATS指南：晚發(fā)或伴有MDR感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌藥物選擇可能存在的可能存在的致病菌致病菌聯(lián)合治療聯(lián)合治療肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌 抗生素敏感的腸道G-桿菌MDR病原體銅綠假單胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不動(dòng)桿菌屬M(fèi)RSA 嗜肺軍團(tuán)菌抗假單胞菌頭孢菌素 或碳青霉烯類(lèi)(亞胺培南或美羅培南) 或-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑 抗假單胞菌氟喹諾酮類(lèi) 或氨

11、基糖苷類(lèi) 利奈唑胺 或萬(wàn)古霉素 (存在MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)因素或當(dāng)?shù)豈RSA檢出率高) ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416重癥重癥耐藥耐藥MDRMDR病原體危險(xiǎn)因素病原體危險(xiǎn)因素延長(zhǎng)的住院時(shí)間（延長(zhǎng)的住院時(shí)間（5 5天及以上）天及以上）曾在健康護(hù)理相關(guān)機(jī)構(gòu)住院曾在健康護(hù)理相關(guān)機(jī)構(gòu)住院最近使用過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的抗生素治療最近使用過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的抗生素治療32如用藥如用藥7272小時(shí)癥狀未改善，主要原因?yàn)椋盒r(shí)癥狀未改善，主要原因?yàn)椋核幬镂茨芨采w致病菌，或細(xì)菌耐藥藥物未能覆蓋致病菌，或細(xì)菌耐藥特殊病原體感染如真菌特殊病原體感染如真菌誤

12、診：非感染性疾病誤診：非感染性疾病引流不充分引流不充分感染未改善的可能原因感染未改善的可能原因初始充分治療初始充分治療(重錘猛擊重錘猛擊)ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-4161降階梯治療降階梯治療(定向窄譜治療定向窄譜治療)2用藥用藥4872小時(shí)后小時(shí)后 選用正確的抗生素選用正確的抗生素 抗生素足量、充分抗生素足量、充分 正確的計(jì)量正確的計(jì)量 正確的給藥方式正確的給藥方式 如有必要，需聯(lián)合用藥如有必要，需聯(lián)合用藥目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌 提高患者的生存率提高患者的生存率+ATS/IDSA. Am J

13、 Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416l 2012年頒布的年頒布的嚴(yán)重膿毒癥及膿毒嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國(guó)際指南性休克管理國(guó)際指南建議建議： 膿毒性膿毒性休克確診后休克確診后1小時(shí)之內(nèi)小時(shí)之內(nèi)，盡早盡早開(kāi)始靜脈使用抗生素開(kāi)始靜脈使用抗生素Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637 Kumar A et Care Med 2006;34(6):158996l 研究顯示：膿毒性休克患者在發(fā)病或持續(xù)低血壓的最初6個(gè)小時(shí)內(nèi)，每延遲治療1小時(shí)，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%)

14、低血壓持續(xù)時(shí)間(h)患者總分?jǐn)?shù)0-0.490.5-0.991-1.992-2.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.99360.00.20.40.60.81.0Survival fractionCumulative effective antimicrobial initiation病死率(%)Luna CM et al. Eur Respir J.2006; 27(1):158-1641999年年-2003年在年在6所阿根廷醫(yī)院所阿根廷醫(yī)院76例例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究*#*P

15、0.01 vs 起始充分治療#PMIC 是不夠的，應(yīng)達(dá)到70% TMIC亞胺培南治療血流感染， 獲得70% T MIC的目標(biāo)達(dá)成率高達(dá)99%對(duì)于特定對(duì)于特定T MIC 時(shí)間時(shí)間(70% T MIC)的目標(biāo)達(dá)成率的目標(biāo)達(dá)成率亞胺培南亞胺培南0.5g q6h99.1%亞胺培南亞胺培南1g q8h98.0%美羅培南1g q8h87.6%Dana Maglio, et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-42人群人群藥代參數(shù)藥代參數(shù)亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南 健康志愿者健康志愿者Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 1

16、4.470.5 10.3重癥膿毒癥患者重癥膿毒癥患者Cmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.4Cmax = 最高血藥濃度最高血藥濃度；AUC8 =藥時(shí)曲線(xiàn)下面積藥時(shí)曲線(xiàn)下面積Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非常重要的作用，對(duì)外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非常重要的作用，對(duì)150株銅綠假單胞株銅綠假單胞菌外排表型檢測(cè)結(jié)果顯示，其中菌外排表型檢測(cè)結(jié)果顯示，其中84株株(56%)外排泵表型試驗(yàn)陽(yáng)性外排泵表型試驗(yàn)陽(yáng)

17、性研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達(dá)外排泵的菌株不研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達(dá)外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達(dá)外排泵的菌株可對(duì)帕尼培南和美羅培南耐藥影響其抗菌活性；但表達(dá)外排泵的菌株可對(duì)帕尼培南和美羅培南耐藥碳青霉烯類(lèi)藥物碳青霉烯類(lèi)藥物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亞胺培南否否否帕尼培南是是否美羅培南是否是治療藥物治療藥物說(shuō)明說(shuō)明非非MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染鮑曼不動(dòng)桿菌感染首選：首選：-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi) 根據(jù)藥敏結(jié)果選擇根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他抗菌藥物其他：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他抗菌藥物MDR鮑曼不動(dòng)桿菌

18、感染鮑曼不動(dòng)桿菌感染首選：首選：碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi) 菌株對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感菌株對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感其他：舒巴坦其他：舒巴坦耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染首選：多粘菌素首選：多粘菌素E其他：替加環(huán)素其他：替加環(huán)素Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332939-41版熱病版熱病/桑福德抗微生物治療指南：桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E熱病熱病/桑福德抗微生物指南桑福德抗微生物指南2012年年嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國(guó)際指南嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國(guó)際指南患者的抗菌治療方案需要每日評(píng)估患者的抗菌治療方案需要每日評(píng)估實(shí)施降階梯治療實(shí)施降階梯治療 阻止耐藥發(fā)展阻止耐藥發(fā)展 降低毒副作用降低毒副作用 減少醫(yī)療支出減少醫(yī)療支出Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637 病原學(xué)結(jié)果病原學(xué)結(jié)果臨床治療反應(yīng)臨床治療反應(yīng) 一旦獲得了可靠的病原學(xué)結(jié)果一旦獲得了可靠的病原學(xué)結(jié)果(48-72h)，則應(yīng)立即