新藥的臨床試驗(yàn)

1、新藥的臨床試驗(yàn)上海瀛科隆醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司倪娜2014.5321臨床試驗(yàn)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示藥物的作用、不良反應(yīng)/或藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。必須經(jīng)過(guò)CFDA批準(zhǔn)，必須執(zhí)行GCP。分類(lèi)管理 新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND） 新藥上市申請(qǐng)（NDA） 仿制藥申請(qǐng)（ANDA）藥品分類(lèi)參考藥品注冊(cè)管理辦法附件一、二、三。立題依據(jù)總體原則 以藥物治療疾病的最終目標(biāo)作為初始立題的考慮立題依據(jù)國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀 輕視對(duì)疾病的研究及臨床治療學(xué)的考慮 注重專(zhuān)業(yè)研究?jī)?nèi)的單個(gè)研究，缺乏整體設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià) 缺乏不同專(zhuān)業(yè)之間統(tǒng)籌設(shè)計(jì)及綜合評(píng)價(jià) 僅為增加一個(gè)

2、品種而研發(fā)，不考慮產(chǎn)品背景立題依據(jù)創(chuàng)新藥 疾病研究 疾病治療學(xué)評(píng)價(jià) 新的機(jī)制與疾病的發(fā)生及病理生理的關(guān)系 藥學(xué)及生物藥劑學(xué)研究 藥效學(xué)、藥物代謝、安全性研究立題依據(jù)國(guó)外已上市藥物（包括國(guó)內(nèi)3類(lèi)和進(jìn)口藥） 基礎(chǔ)：國(guó)外藥物的有效性已被確證 缺陷：年代久遠(yuǎn)、作用機(jī)制無(wú)法解釋、試驗(yàn)報(bào)告簡(jiǎn)略、試驗(yàn)結(jié)果不能確證有效性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范等 上市后更新的文獻(xiàn) 缺陷：療效確認(rèn)，但安全性問(wèn)題增加立題依據(jù)改給藥途徑 應(yīng)符合臨床治療實(shí)踐如：能口服的不注射，能注射的不靜注立題依據(jù)改劑型 應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。案例（血小板聚集抑制劑）氯吡格雷氯吡格雷某選擇性某選擇性P2

3、Y12受體拮抗劑受體拮抗劑間接發(fā)揮作用直接發(fā)揮作用前體藥：體外無(wú)活性，需經(jīng)體內(nèi)代謝活化，主要通過(guò)CYP2C19，生成活性代謝物非前體藥，不需要經(jīng)代謝活化抑制P2Y12受體介導(dǎo)的血小板活化和聚集對(duì)P2Y12受體產(chǎn)生抑制效應(yīng)，更快與氯吡格雷相比，抑制血小板聚集作用更強(qiáng)不可逆結(jié)合可逆性結(jié)合臨床療效變異率大臨床終點(diǎn)優(yōu)于氯吡格雷，臨床應(yīng)答均一被抑制血小板的功能不可恢復(fù)血小板功能可恢復(fù)當(dāng)前臨床需求未被滿(mǎn)足療效優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療提高對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答者中的獲益申請(qǐng)流程 申請(qǐng)人申請(qǐng) 藥品注冊(cè)申請(qǐng)表、有關(guān)資料 省局 初審意見(jiàn)、現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告、申辦資料 藥品審評(píng)中心 審評(píng)報(bào)告、有關(guān)資料 國(guó)家局 藥物臨床試驗(yàn)批件審批意見(jiàn)

4、通知件申報(bào)資料要求參考申報(bào)資料要求參考藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件一、二、三。附件一、二、三。CTD（common technical document）人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）起草的通用統(tǒng)一要求的技術(shù)文件，2000年11月達(dá)成一致2003年-2005年，歐盟、日本和美國(guó)把CTD格式作為提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)資料的強(qiáng)制格式或強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDA資料非ICH成員，如加拿大、澳大利亞和WHO等均接受CTD格式的申報(bào)資料中國(guó)： 關(guān)于按CTD格式撰寫(xiě)化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知2010 藥審中心正式啟動(dòng)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)部電子提交試點(diǎn)工作2013臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)

5、重視臨床試驗(yàn)過(guò)程監(jiān)管 建立嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度 逐步簡(jiǎn)歷IND年報(bào)制度 逐步建立IND過(guò)程中milestone報(bào)告制度注冊(cè)賬戶(hù)注冊(cè)賬戶(hù)預(yù)登記試驗(yàn)預(yù)登記試驗(yàn)提交試驗(yàn)提交試驗(yàn)公示試驗(yàn)公示試驗(yàn)966248013518062014.3.20321I 期臨床試驗(yàn)(Phase I Clinical Trial ) 最初始在人體的試驗(yàn) 主要目的主要目的： - 研究人體對(duì)新藥的耐受程度-耐受性試驗(yàn)；注意人體出現(xiàn)的副作用及處理方法 - 了解新藥在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程 - 摸索新藥安全有效的給藥方案-最適劑量、給藥間隔、途徑；為下一期的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)I 期臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)前準(zhǔn)備： - 必須獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試

6、驗(yàn)的批文 - 主要研究者應(yīng)審查全部臨床前研究資料，制定研究計(jì)劃； - 合格的研究人員，合格的研究病房和設(shè)施I I 期臨床試驗(yàn) 受試者：選擇受試者：選擇正常健康成年人（體檢合格，無(wú)心、肝、腎功能、血液異常發(fā)現(xiàn)），一般要求例數(shù)，20-30人男、女性最好各半，女性應(yīng)排除妊娠孕婦、兒童（除非兒科特殊需要）不作為對(duì)象特殊藥物，少數(shù)合適的病人（有適應(yīng)癥，治療效益大于承受的風(fēng)險(xiǎn)）；如細(xì)胞毒抗腫瘤藥，可在腫瘤病人志愿者進(jìn)行完全自愿，均需簽署知情同意書(shū)IIII期臨床試驗(yàn)(Phase II Clinical Trial) 多數(shù)為隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)階段 在設(shè)對(duì)照組條件下，對(duì)少數(shù)病人仔細(xì)考察和評(píng)價(jià)新藥的療效、適

7、應(yīng)癥和不良反應(yīng) 要求對(duì)新藥的有效性、安全性作出初步判斷 II期是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵階段，要求研究者有經(jīng)驗(yàn)，和預(yù)先做好試驗(yàn)設(shè)計(jì)和治療方案IIIIII期臨床試驗(yàn) 為II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)階段 在更大范圍內(nèi)對(duì)該新藥進(jìn)行評(píng)價(jià) 增加病例數(shù)（一般不少于300例；一類(lèi)避孕藥應(yīng)完成1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)；特殊病種，特殊情況酌定） 增加臨床研究單位 各項(xiàng)要求與II期基本相似IVIV期臨床試驗(yàn)（上市后監(jiān)察- postmarketing surveillence）目的：在上市后，臨床廣泛使用的最初階段，進(jìn)一步考察新藥的安全性、有效性?xún)?nèi)容： - 針對(duì)主要適應(yīng)癥，擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，積累資料 - 針對(duì)特殊對(duì)象（

8、小兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人、肝、腎功能不全病人）的臨床試驗(yàn) - 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)重點(diǎn)：考察不良反應(yīng)；包括大規(guī)模、長(zhǎng)期研究了解該藥對(duì)病死率、發(fā)病率的影響利用臨床試驗(yàn)進(jìn)行市場(chǎng)推廣GCP的發(fā)展1977年美國(guó)聯(lián)邦法典開(kāi)創(chuàng)性提出GCP20世紀(jì)80年代日本和歐洲制定并實(shí)施GCP1991年ICHGCP1993年WHOGCP1999年實(shí)施2003年新版GCPGCP核心概念GCP是世界上用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的的通行規(guī)則，是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：方案設(shè)計(jì)組織、實(shí)施監(jiān)測(cè)、稽查記錄、分析總結(jié)和報(bào)告GCP的目的保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、結(jié)果科學(xué)、可靠GCP的基本原則臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)依據(jù)赫爾辛基

9、宣言中的倫理原則，同時(shí)應(yīng)符合GCP及現(xiàn)行管理法規(guī)。試驗(yàn)開(kāi)始前，應(yīng)權(quán)衡可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和不便，只有在受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能啟動(dòng)和繼續(xù)。受試者的權(quán)益、安全、健康是首要考慮，應(yīng)勝過(guò)科學(xué)和社會(huì)利益。試驗(yàn)藥物應(yīng)有足夠的臨床及非臨床資料來(lái)支持提出臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)應(yīng)具有良好的科學(xué)性、并應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確、詳細(xì)的提出臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)與倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案一致給予受試者醫(yī)療保障及為受試者作出醫(yī)療決定是醫(yī)生的職責(zé)每位參與試驗(yàn)的人員均應(yīng)在教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)方面具有資格來(lái)完成任務(wù)受試者參加試驗(yàn)前獲得其自愿給出的知情同意全部臨床試驗(yàn)資料應(yīng)以能確保其被準(zhǔn)確報(bào)告、解釋及核對(duì)的方式來(lái)記錄、處理和保存對(duì)可識(shí)別受試者的保密性記錄進(jìn)行保護(hù)，

10、并遵從現(xiàn)行法規(guī)中關(guān)于隱私權(quán)和保密性的規(guī)則試驗(yàn)用藥應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行的GMP進(jìn)行生產(chǎn)、管理和保存。應(yīng)根據(jù)方案使用應(yīng)建立并實(shí)施確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量的程序系統(tǒng) ICH GCP試驗(yàn)受試者得到充分保護(hù)試驗(yàn)具有良好的科學(xué)性、慎密的設(shè)計(jì)和恰當(dāng)?shù)姆治鲈囼?yàn)操作規(guī)范且有記錄提高臨床研究的質(zhì)量和項(xiàng)目競(jìng)爭(zhēng)力有利于管理部門(mén)的監(jiān)督有利于提高醫(yī)療水平，擴(kuò)展臨床醫(yī)藥學(xué)知識(shí)違背GCP受試者不能得到保護(hù)，且處于危險(xiǎn)中收集的資料缺乏可信度 藥監(jiān)部門(mén)會(huì)否認(rèn)該試驗(yàn)臨床試驗(yàn)費(fèi)用增加等GCP確保GCP的重要作用321臨床試驗(yàn)中的各方職責(zé)申辦方熟悉政策管理法規(guī)和實(shí)施細(xì)則，了解臨床試驗(yàn)指南，保證臨床試驗(yàn)符合法規(guī)向所有臨床試驗(yàn)參與者報(bào)告任何安全性信息保存臨

11、床試驗(yàn)有關(guān)的記錄和報(bào)告，控制被試藥物的發(fā)放質(zhì)量控制和質(zhì)量保證數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析、注冊(cè)申請(qǐng)研究者入選受試者并執(zhí)行知情同意保證試驗(yàn)設(shè)施、設(shè)備及人員、保證研究時(shí)間、處理和報(bào)告嚴(yán)重不良事件收集、記錄并報(bào)告數(shù)據(jù)、管理試驗(yàn)用藥品，撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)按照公證對(duì)待、尊重人格、力求使受試者最大限度收益和盡可能避免傷害的原則對(duì)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立、稱(chēng)職和及時(shí)的審查，并監(jiān)查臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是否按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行實(shí)施和操作。監(jiān)查者監(jiān)督研究者按試驗(yàn)程序進(jìn)行負(fù)責(zé)確定CRF表記錄及數(shù)據(jù)有效，與病歷上記錄一致督促研究人員在收集臨床數(shù)據(jù)時(shí)遵守優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范負(fù)責(zé)保存受試藥物的收發(fā)、使用以及其他處理的準(zhǔn)確記錄部分責(zé)任可轉(zhuǎn)移給C

12、RO部分責(zé)任可轉(zhuǎn)移給SMO臨床試驗(yàn)是一個(gè)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過(guò)程探索、驗(yàn)證、再探索、再驗(yàn)證、循序漸進(jìn)每一階段設(shè)計(jì)均要符合總體研發(fā)策略，前期研究為后續(xù)研究提供支持性數(shù)據(jù)應(yīng)能回答前期設(shè)計(jì)提出的問(wèn)題Pre-clinicalPhase IPhase Iia Phase IIbPhase IIIPhase IV有效性毒性藥動(dòng)-藥效耐受性人體藥動(dòng)-藥效有效性與安全性劑量/暴露-響應(yīng)劑量調(diào)整治療指數(shù)療效確證區(qū)域差異治療指數(shù)安全性 確定性 不確定性臨床試驗(yàn)內(nèi)容 研究策略、方案名稱(chēng)、目的 受試者選擇 樣本量 給藥途徑 給藥方案 研究者 研究風(fēng)險(xiǎn)的考慮 方案的調(diào)整臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn) 隨機(jī) 盲法 對(duì)照藥 受試者選擇 研究終

13、點(diǎn)：主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn) 用藥及隨訪時(shí)間 臨床界值的確定 統(tǒng)計(jì)分析方法隨機(jī)化分組 目的： 排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素。 方法： 隨機(jī)數(shù)字表，計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表。 分層分段均衡隨機(jī)法對(duì)照組設(shè)置 陽(yáng)性對(duì)照劑陽(yáng)性對(duì)照劑 安慰劑對(duì)照劑安慰劑對(duì)照劑制劑特點(diǎn)制劑特點(diǎn) 已知有效藥 無(wú)活性物質(zhì) 目的目的 避免因檢查或判 排除非藥物引起的 斷指標(biāo)不敏感 效應(yīng)（精神因素、病情 造成假陰性 變動(dòng)）避免假陽(yáng)性用途用途 急性、慢性試驗(yàn) 適于慢性（特別疼痛） 或藥效較弱或療效不 確切的藥物陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇 已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品 藥理作用及其機(jī)制與受試藥相同或相似者 藥品應(yīng)為該藥的主導(dǎo)產(chǎn)品 一類(lèi)新藥最好以

14、當(dāng)前公認(rèn)的療效確切，安全性好的代表藥為對(duì)照。目的：保證成功地建立對(duì)治療效果的推論盲法及其選擇不盲：開(kāi)放性試驗(yàn)，受試者和研究者均知道分組 情況。單盲：受試者或研究者一方被盲（常為受試者）。雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況。雙盲雙模擬法.多中心研究 目的：避免中心特異性，結(jié)果更具有人群普遍性1.試驗(yàn)方案由各中心的主要參加者制定。2.各中心同期進(jìn)行試驗(yàn)。3.各中心樣本數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。4.相同程序管理藥品等。5.建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法。多中心研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同。 當(dāng)主要指標(biāo)可能受影響時(shí)，必要時(shí)需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。 中心效應(yīng)：CMH方法。研究目

15、的 臨床試驗(yàn)包括廣泛的研究?jī)?nèi)容，一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究?jī)H能解決1-2個(gè)主要問(wèn)題。 不同類(lèi)新藥的不同期試驗(yàn)研究的目的不同。 必須明確本次臨床試驗(yàn)要解決的問(wèn)題，研究結(jié)束時(shí)能對(duì)問(wèn)題作出回答。受試者選擇（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：在、期試驗(yàn)中，目標(biāo)適應(yīng)癥患者。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：專(zhuān)業(yè)學(xué)科公認(rèn)的（會(huì)議決議、教材等） 診斷標(biāo)準(zhǔn)，藥品臨床研究指導(dǎo)原則?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”方法（2）排除標(biāo)準(zhǔn)： 主要是干擾藥物反應(yīng)的機(jī)體因素及環(huán)境因素 機(jī)體因素：生理（體質(zhì)、年齡、性別等） 病理因素（消化道、心血管 系統(tǒng)及肝腎功能障礙等）、 遺傳因素。 環(huán)境因素：藥物相互作用、吸煙等。目的： 排除影響研究藥物療效和安全性評(píng)估的因素。（3）退出標(biāo)準(zhǔn) 從醫(yī)學(xué)角度考

16、慮受試者有必要終止試驗(yàn)。（重要器官功能異常、過(guò)敏反應(yīng)、病情加重、不良反應(yīng)等）。 受試者要求停止參加試驗(yàn)（自愿原則）。（4）剔除標(biāo)準(zhǔn) 不符合“入選標(biāo)準(zhǔn)”的受試者 未用藥或用藥極少（如10%）退出者， 剔除病例不列入療效分析中，因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入不良反應(yīng)的分析中。病例數(shù)：治療組、對(duì)照組（按統(tǒng)計(jì) 學(xué)要求、國(guó)家有關(guān)規(guī)定）。給藥方案 根據(jù)期及期臨床研究結(jié)果，確定藥物給藥途徑、劑量及療程。 給藥途徑對(duì)照藥及試驗(yàn)藥一致（2類(lèi)新藥除外）。 需要基礎(chǔ)治療者，對(duì)照組與試驗(yàn)組基礎(chǔ)治療方案必需一致（如抗癌藥、輔助治療藥等）。觀察項(xiàng)目及指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)與試驗(yàn)?zāi)康闹苯酉嚓P(guān)。 次要觀察指標(biāo) 復(fù)合觀察指標(biāo) 全局評(píng)

17、價(jià)指標(biāo) 替代指標(biāo)主要指標(biāo)無(wú)法直接測(cè)量， 用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)具有臨床意義的療效分析標(biāo)準(zhǔn) 藥品臨床研究指導(dǎo)原則 公認(rèn) 國(guó)際 國(guó)內(nèi)不良事件與藥物不良反應(yīng)不良事件： 試驗(yàn)過(guò)程中，出現(xiàn)任何有害或非期望的反應(yīng)，不一定與研究藥品有關(guān)，但要及時(shí)記錄、處理，嚴(yán)重者應(yīng)向有關(guān)部門(mén)反映?？隙?、很可能和可能三級(jí)、可列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)?？隙ā⒑芸赡芎涂赡苋?jí)、可列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。性質(zhì)與嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)或上市批文不一致，或根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的任何劑量下導(dǎo)致以下情形：死亡、危及生命、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、功能障礙、其后代出現(xiàn)先天異常、其他臨床試驗(yàn)中受試者出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件 規(guī)定劑量正常使用過(guò)程中產(chǎn)生的

18、有害而非所期望的、與藥品使用有因果關(guān)系的反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析集統(tǒng)計(jì)分析方法等比較的類(lèi)型 優(yōu)效性（superiority）檢驗(yàn) 試驗(yàn)藥對(duì)照藥 等效性（equivalence）檢驗(yàn) 試驗(yàn)藥對(duì)照藥 非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn) 試驗(yàn)藥 對(duì)照藥試驗(yàn)過(guò)程前期準(zhǔn)備（包括方案設(shè)計(jì)、研究者會(huì)議）試驗(yàn)項(xiàng)目接收，實(shí)施準(zhǔn)入審查制度倫理委員會(huì)審核試驗(yàn)啟動(dòng)（批件、協(xié)議書(shū)、啟動(dòng)會(huì)）入組和隨訪監(jiān)查員訪視文件管理藥物和標(biāo)本管理不良事件管理總結(jié)資料保存臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 知情同意書(shū) 原始資料和病例報(bào)告表 方案和GCP依從性 不良事件和嚴(yán)重不良事件 藥品管理 管理文件更新知情同意書(shū)1、受試者在

19、接受以試驗(yàn)為目的醫(yī)療程序前在知情同意書(shū)上簽名和 注明日期及時(shí)間。2、研究者(談話(huà)醫(yī)生)在知情同意書(shū)上簽名和注明日期及時(shí)間。3、知情同意書(shū)上填寫(xiě)研究者聯(lián)系信息 。4、證人簽字（必要時(shí)）。5、監(jiān)護(hù)人簽字（必要時(shí)）。6、知情同意必須告知的內(nèi)容。7、將受試者簽署的知情同意書(shū)的原件保存在適當(dāng)?shù)牡胤?。原始資料范圍 原始資料是所有關(guān)于某個(gè)研究對(duì)象的原始文件，數(shù)據(jù)(“原始”數(shù)據(jù))和記錄。它們組成了有關(guān)受試者的醫(yī)療情況，治療和進(jìn)展?fàn)顩r的“總圖”，包括： 住院病歷門(mén)診病歷門(mén)診病歷實(shí)驗(yàn)室報(bào)告（包括診斷報(bào)告，如實(shí)驗(yàn)室報(bào)告（包括診斷報(bào)告，如X-線和心電圖自動(dòng)儀器上記錄的數(shù)據(jù)）線和心電圖自動(dòng)儀器上記錄的數(shù)據(jù)）受試者日記受

20、試者日記發(fā)藥記錄發(fā)藥記錄手術(shù)報(bào)告等手術(shù)報(bào)告等原始資料目的和原則原始資料是證實(shí)受試者真實(shí)性的基本文件原始資料是證實(shí)受試者真實(shí)性的基本文件 (即即 受試者確有受試者確有其人，并患有該病其人，并患有該病), 證實(shí)研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性證實(shí)研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性 原始資料必須就以下內(nèi)容提供文字記錄：原始資料必須就以下內(nèi)容提供文字記錄： 受試者參加臨床試驗(yàn)受試者參加臨床試驗(yàn) 診斷診斷 所有的研究性治療過(guò)程所有的研究性治療過(guò)程 不良事件不良事件 進(jìn)展和對(duì)試驗(yàn)治療的反應(yīng)進(jìn)展和對(duì)試驗(yàn)治療的反應(yīng) 收集并編輯所有的信息，并將方案要求的數(shù)據(jù)記錄到病例報(bào)告表上收集并編輯所有的信息，并將方案要求的數(shù)據(jù)記錄到病例報(bào)告表上原始資料核對(duì)

21、 確保方案要求的數(shù)據(jù)被準(zhǔn)確的收集在病例報(bào)告表上，并且同原始資料一致的過(guò)程同原始資料一致的過(guò)程.原則原則確保確?！毖芯空弑４媪耸茉囌呱矸?、臨床觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢研究者保存了受試者身份、臨床觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查和藥物接收和分發(fā)的記錄查和藥物接收和分發(fā)的記錄”確保確?！把芯空甙磿r(shí)、恰當(dāng)和準(zhǔn)確提交支持試驗(yàn)藥物安全性和研究者按時(shí)、恰當(dāng)和準(zhǔn)確提交支持試驗(yàn)藥物安全性和有效性的報(bào)告有效性的報(bào)告”為達(dá)以上目的，應(yīng)審閱具有代表性的一定數(shù)量的病例報(bào)告為達(dá)以上目的，應(yīng)審閱具有代表性的一定數(shù)量的病例報(bào)告表并且將其同原始資料對(duì)比表并且將其同原始資料對(duì)比原始資料核對(duì) 確保所有原始資料和病例報(bào)告表按時(shí)完成，干凈清晰，由研究人

22、員簽字 確保所有病例報(bào)告表上填寫(xiě)的內(nèi)容可以同原始資料核查, 數(shù)據(jù)同原始資料一致 解釋所有的漏填處, 任何數(shù)據(jù)的偏差或不一致, 缺失的訪視或步驟, 和任何一次嘗試聯(lián)絡(luò)失訪病人的記錄 記錄任何劑量或治療改變 確保所有不良事件、伴隨用藥和受試者健康狀態(tài)的改變都被記錄病例報(bào)告表病例報(bào)告表（CRF）書(shū)面記錄系統(tǒng)數(shù)據(jù)收集工具記錄受試者按方案要求的所有信息電子病例報(bào)告表（eCRF） 填寫(xiě)要求只有那些被指定的研究人員可以在CRF上 填寫(xiě)或更正數(shù)據(jù)，通常這一工作由臨床研究協(xié)調(diào)員承擔(dān)。將原始數(shù)據(jù)抄寫(xiě)在病例報(bào)告表時(shí)，應(yīng)該格外仔細(xì)，以保證可讀性，這一點(diǎn)非常重要應(yīng)在受試者訪視后盡早完成病例報(bào)告表容易出現(xiàn)的問(wèn)題原始資料/

23、記錄表上的數(shù)據(jù)不支持病例報(bào)告表上的記錄數(shù)據(jù)丟失或不完整病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)不正確數(shù)據(jù)填錯(cuò)了地方數(shù)據(jù)填錯(cuò)了地方數(shù)據(jù)抄錯(cuò)數(shù)據(jù)抄錯(cuò)未按時(shí)間要求提交 只有被授權(quán)的人可以填寫(xiě)病例報(bào)告表改正指導(dǎo)正確方法正確方法:在錯(cuò)誤記錄上劃一橫線在錯(cuò)誤記錄上劃一橫線填寫(xiě)正確的數(shù)據(jù)填寫(xiě)正確的數(shù)據(jù)姓名縮寫(xiě)簽字，簽日期姓名縮寫(xiě)簽字，簽日期不要不要 涂改涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮蓋原始記或使用涂改液或其他任何可以遮蓋原始記錄的方法錄的方法錯(cuò)誤方法錯(cuò)誤方法:使用涂改液覆蓋和刮掉原始記錄使用涂改液覆蓋和刮掉原始記錄方案/GCP依從性研究者遵守研究方案和所有批準(zhǔn)的增補(bǔ)案, 確保每個(gè)受試者的原始資料已恰當(dāng)和充分地表明受試者符合

24、所有入組條件并且沒(méi)有違反入組條件確保同方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和GCP的偏差被恰當(dāng)?shù)挠涗浐蜏贤〞?shū)面通知倫理委員會(huì)和監(jiān)查員任何同方案的偏差或方案的改變，并在管理文檔中保存相關(guān)往來(lái)記錄確保研究單位采取了適當(dāng)?shù)拇胧┓乐蛊畹脑俅伟l(fā)生確保研究者入組合格的病人存儲(chǔ)和清點(diǎn)運(yùn)送運(yùn)送收到日期、數(shù)量、接收人序號(hào)、批號(hào)或其它確認(rèn)號(hào)試驗(yàn)藥情況及失效期、儲(chǔ)存符合藥物儲(chǔ)存條件 保證足夠的試驗(yàn)藥物存放安全，限制人員接觸清點(diǎn)接收、發(fā)放和回收藥物數(shù)量的詳細(xì)記錄評(píng)估受試者是否正確使用藥物和是否存在依從性問(wèn)題發(fā)生SAE時(shí)迅速找出懷疑藥物保存試驗(yàn)藥物接收、發(fā)放、回收和處置的所有記錄藥物管理這一信息應(yīng)當(dāng)同時(shí)記錄在受試者的原始資料、病例報(bào)告

25、表、藥物清點(diǎn)和發(fā)放記錄上不良事件管理AE應(yīng)從簽署知情同意書(shū)開(kāi)始算起AE包括癥狀、體征、疾病和實(shí)驗(yàn)室檢查判斷實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是否有臨床意義是根據(jù)醫(yī)生治病的角度還是從所做臨床試驗(yàn)的角度考慮？哪些異常值標(biāo)為“有臨床意義”（CS） -服藥后發(fā)現(xiàn)的；或基線評(píng)估時(shí)存在，并在研究開(kāi)始后加重的（伴隨臨床癥狀、使試驗(yàn)用藥調(diào)整、改變伴隨用藥）AE記錄的要素：AE的醫(yī)學(xué)描述、開(kāi)始日期、結(jié)束日期、與研究藥物的關(guān)系、是否需要治療、伴隨用藥等，在病歷和CRF上記錄，注意AE應(yīng)盡量使用診斷名稱(chēng)而不是癥狀。AE隨訪管理文件更新和保管更新研究人員的簡(jiǎn)歷，研究者協(xié)議，人員簽字頁(yè)和研究人員責(zé)任表完成并保管所有監(jiān)查員的訪視記錄(如，啟動(dòng)訪視，監(jiān)查訪視等), 和保證監(jiān)查員和研究者在記錄上簽字完成并保管研究人員參加研究培訓(xùn)的記錄 (如研究者會(huì)，啟動(dòng)訪視等)獲取最新的試驗(yàn)室證書(shū)和試驗(yàn)室正常值(恰當(dāng)?shù)?, 并在管理文檔中存檔根據(jù)需要保管儀器的校對(duì)和維護(hù)的記錄, 和保證其更新和準(zhǔn)確將與監(jiān)查員和倫理委員會(huì)的有關(guān)嚴(yán)重不良事件報(bào)告的聯(lián)絡(luò)記錄保存在管理文檔中; 其中應(yīng)該包括