抗惡性腫瘤藥課件

1、抗惡性腫瘤藥課件n細(xì)胞周期是指親代細(xì)胞有絲分裂結(jié)束細(xì)胞周期是指親代細(xì)胞有絲分裂結(jié)束到下一代有絲分裂結(jié)束之間的間隔。到下一代有絲分裂結(jié)束之間的間隔。n根據(jù)各種抗惡性腫瘤藥物對各期腫瘤根據(jù)各種抗惡性腫瘤藥物對各期腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同，將抗惡性腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同，將抗惡性腫瘤藥物分為兩大類：藥物分為兩大類：F周期特異性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific cell cycle specific agents, CCSAagents, CCSA）F周期非特異性藥物（周期非特異性藥物（cell cycle non-cell cycle non-specific agents

2、, CCNSAspecific agents, CCNSA）n干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成 n干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能 n嵌入嵌入DNADNA干擾轉(zhuǎn)錄過程干擾轉(zhuǎn)錄過程 n影響影響DNADNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能 n影響激素平衡影響激素平衡n抗代謝藥抗代謝藥 (antimetabolites)(antimetabolites)n干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 (drugs that influencing protine synthesis)(drugs that influencing protine synthesis)n嵌入嵌入DNADNA干擾轉(zhuǎn)錄

3、過程的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過程的藥物 (drugs that influencing transcription process by (drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA molecules)insertion into the bacterial DNA molecules)n影響影響DNADNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物 (drugs that damage the structure of DNA)(drugs that damage the structure

4、of DNA)n影響體內(nèi)激素平衡的藥物影響體內(nèi)激素平衡的藥物 (steroid hormones and their antagonists )(steroid hormones and their antagonists )n甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MethotrexateMethotrexateNNNNNH2H2NCH2NCH3CONHCHCH2CH2COOHCOOHn競爭性抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻斷二氫葉酸（dihydrofolate, FH2）還原成四氫葉酸（tetrahydrofolate, FH4），從而使N5，N10-甲烯四氫葉

5、酸（N5，N10-Methylene-FH4）減少。n小劑量口服吸收較好；n分布于腸道上皮、肝臟、腎臟、皮膚、腹水及胸膜滲出物等；n不能通過血腦屏障，可通過鞘內(nèi)注射給藥來殺滅CNS內(nèi)的腫瘤細(xì)胞；n主要以原形經(jīng)腎排泄。n急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血??；n小劑量應(yīng)用可治療一些非癌性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；n同種骨髓移植和器官移植。n常見副作用：骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅斑等；n腎毒性：應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意堿化和水化尿液，同時(shí)監(jiān)測血藥濃度； n肝毒性 ：大多數(shù)患者表現(xiàn)為可逆的血清轉(zhuǎn)氨酶升高； n肺毒性：兒童可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)

6、熱及發(fā)紺；nCNS毒性：由鞘內(nèi)注射導(dǎo)致，表現(xiàn)為亞急性腦脊膜激惹征、頸項(xiàng)強(qiáng)直、頭疼和發(fā)熱等； n禁忌證：孕婦禁用。n氟尿嘧啶氟尿嘧啶 FluorouracilFluorouracil 尿嘧啶 氟尿嘧啶 HNNHOOFHNNHOOn在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氫葉酸結(jié)合形成三重復(fù)合物，游離的胸苷酸合成酶減少，使脫氧尿苷酸（dUMP）不能生成脫氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成減少。FdUMP可以偽代謝物摻入RNA分子中,影響RNA及蛋白質(zhì)的合成及功能,最終使細(xì)胞死亡n口服吸收差，多

7、采用靜脈注射給藥；n能較好穿透入各種組織，包括CNS；n經(jīng)肝臟代謝，一部分轉(zhuǎn)化為二氫氟尿嘧啶和尿素從尿中排出，一部分轉(zhuǎn)化為CO2從肺中呼出；n可采用肝動(dòng)脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射給藥。n主要用于治療實(shí)體瘤，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等；n局部應(yīng)用治療皮膚過度角化癥和表皮基底細(xì)胞癌。n常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)、骨髓抑制；n長期全身給藥可見“手足綜合征”； n肝動(dòng)脈內(nèi)注射給藥的不良反應(yīng)是短暫的肝毒性，偶而引起膽管硬化。n阿糖胞苷阿糖胞苷 CytarabineCytarabineOCH2OHOHNNNH2OHOn在細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶（deo

8、xycytidine kinase）作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以偽代謝物形式摻入DNA分子，終止核苷酸鏈的延長。抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。n不作口服，需靜脈給藥；n治療CNS白血病時(shí)需要進(jìn)行鞘內(nèi)注射；nAra-C可在各組織中進(jìn)一步氧化脫氨形成ara-U，兩者都經(jīng)腎臟排泄；n主要與硫鳥嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR聯(lián)合用于治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，對成人的急性非淋巴細(xì)胞性白血病特別有效。n主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重的骨髓抑制；n偶見肝功能障礙；n大劑量應(yīng)用或鞘內(nèi)注射

9、可引起癲或精神狀態(tài)改變；n吉西他濱吉西他濱 GemcitabineGemcitabineF化學(xué)結(jié)構(gòu)與ara-C相似，在體內(nèi)也需經(jīng)脫氨及磷酸化作用而獲得活性。F作用機(jī)制與ara-C類似。F終止DNA鏈延長的作用不如ara-C。F用于治療非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體瘤。F不良反應(yīng)較少，主要為骨髓抑制。n巰嘌呤巰嘌呤 MercaptopurineMercaptopurineNNNHNSHn在次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）的作用下生成巰嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黃嘌呤

10、核苷酸，硫代次黃嘌呤核苷酸可競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸（IMP）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）和鳥苷酸（GMP），并和腺苷酸一樣可以負(fù)反饋抑制嘌呤的從頭合成。n口服吸收不穩(wěn)定且個(gè)體差異大，在肝臟有首過效應(yīng)；n別嘌呤與6-MP合用時(shí)，注意調(diào)整6-MP的用量；n原形藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄。n主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病緩解期的維持治療。n常見不良反應(yīng)有胃腸道毒性和骨髓抑制。也可見肝毒性。n硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤 TioguanineTioguanineF經(jīng)HGPRT轉(zhuǎn)化為具活性的硫鳥嘌呤核苷酸，可抑制嘌呤的生物合成，也可摻入RNA和DNA分子。F主要與DNR及ara-C聯(lián)合治療急性非淋巴細(xì)胞白血病。F胃腸道毒性比

11、6-MP低，其他不良反應(yīng)與6-MP相似。n氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱 FludarabineFludarabineF摻入DNA和RNA分子中，減少它們的合成，干擾其功能。F用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病。F不能口服，應(yīng)靜脈給藥。F不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、脫發(fā)及骨髓抑制等。n羥基脲羥基脲 HydroxyureaHydroxyureaF抑制核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase）， 使二磷酸核苷（NDP）不能轉(zhuǎn)化為二磷酸脫氧核苷（dNDP），從而抑制DNA合成。F口服吸收完全，主要以原形經(jīng)腎排泄。F用于慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā) 性血小板增多癥等骨髓增殖性疾病

12、，黑色素瘤等。F主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。(四)核糖核苷酸還原酶抑制藥n長春堿類藥物F長春堿和長春新堿長春堿和長春新堿 Vinblastine Vinblastine and Vincristineand Vincristinen與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白裝配成 紡錘體，使細(xì)胞停止于有絲分裂中期， 無法進(jìn)行復(fù)制，而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。n靜脈注射給藥后，快速分布于各組織；n經(jīng)肝臟P450酶系統(tǒng)代謝，從糞便排出；n肝藥酶抑制藥與長春堿類一同使用可增加它們的毒性。nVLB用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；nVCR用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、腎母細(xì)胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和

13、非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。nVLB的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少；nVCR的主要不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性；n兩藥共有的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及注射外滲時(shí)的局部毒性。n長春瑞濱（去甲長春堿）長春瑞濱（去甲長春堿）F是一個(gè)新型的半合成長春堿類藥物，作用機(jī)制同VLB和VCR。F口服生物利用度個(gè)體差異較大。F給藥后經(jīng)肝藥酶代謝，肝藥酶抑制藥可增加其毒性。F與其他藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌。F不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、輕微的感覺神經(jīng)障礙、胃腸道反應(yīng)和局部毒性等。n紫杉堿類藥物F紫杉醇紫杉醇 PaclitaxelPaclitaxeln與-微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，持續(xù)阻滯細(xì)胞從

14、有絲分裂中期轉(zhuǎn)向后期，使細(xì)胞停止于GM期。n靜脈注射給藥；n大多數(shù)藥物與血漿蛋白結(jié)合，主要經(jīng)肝P450酶系統(tǒng)代謝，由膽道排泄；n少數(shù)藥物以原形由尿液排出。n用于治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、n非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌等n上皮性腫瘤。n急性超敏反應(yīng)；n中性粒細(xì)胞減少；n心臟毒性；n其他外周神經(jīng)感覺障礙、脫發(fā)等。n紫杉特爾紫杉特爾 TaxotereTaxotereF作用機(jī)制和體內(nèi)過程與paclitaxel相似。F作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好療效，也可用于治療卵巢癌、頭頸部癌和非小細(xì)胞肺癌。F易溶于水，較少發(fā)生急性超敏反應(yīng)。F可引起外周神經(jīng)感覺障礙，惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。n雌莫司汀雌

15、莫司汀 EstramustineEstramustineF是人工將一個(gè)estradiol分子和一個(gè)mechlorethamine分子結(jié)合在一起的化合物。F與微管相關(guān)蛋白（microtubule- associated proteins, MAP）結(jié)合，并使MAP從微管蛋白上解離，從而抑制微管的裝配和解聚，使細(xì)胞停滯于分裂中期。F用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，特別是激素抗拒性前列腺癌。F不良反應(yīng)為惡心，有時(shí)出現(xiàn)頑固性嘔吐。n三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿 Harringtonine Harringtonine and Homoharringtonineand Homoharringt

16、onineF抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核糖體分解，釋出新生肽鏈。F主要用于急性粒細(xì)胞白血病，對單核細(xì)胞白血病也有效。F不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，偶有脫發(fā)。大劑量應(yīng)用可引起血壓下降、心悸，部分病例有心肌損害。F應(yīng)作靜脈緩慢滴注，不作靜脈推注和肌內(nèi)注射。n左旋門冬酰胺酶左旋門冬酰胺酶 L-asparaginaseL-asparaginaseF催化門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨,使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺而抑制它們的生長。F正常細(xì)胞能自身合成門冬酰胺,故影響較小F靜脈或肌內(nèi)注射給藥。F用于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤,尤其是急性淋巴細(xì)胞性白血病和T細(xì)胞性淋巴瘤。F主要不良反應(yīng)是超敏反應(yīng),多見于第二次給

17、藥后n放線菌素放線菌素D Dn蒽環(huán)類藥蒽環(huán)類藥 Drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA moleculesn放線菌素放線菌素D Dactinomycin DD Dactinomycin DF通過分子中的一個(gè)苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)連接兩個(gè)等位的環(huán)狀肽鏈，此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。F抗瘤譜較窄，用于腎母細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫

18、紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。F常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯。n蒽環(huán)類藥蒽環(huán)類藥 AnthracyclinesAnthracyclinesF柔紅比星（daunorubicin, 柔紅霉素, daunomycin, DNR）F多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿霉素, adriamycin, ADM）F表柔比星（epirubicin, EPI）F伊達(dá)柔比星（idarubicin, 去甲氧柔紅霉素, demethoxydaunorubicin, IDA）F人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）n嵌入DNA分子n與細(xì)胞膜結(jié)合n脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生氧自由基nDa

19、unorubicin和doxorubicinF需靜脈給藥；F可以與血漿蛋白結(jié)合并廣泛分布于各組織，但不能進(jìn)入CNS；F經(jīng)肝臟代謝，主要由膽道排泄，也可經(jīng)腎排泄。nEpirubicin較易在肝臟進(jìn)行葡萄糖醛酸化作用而失活。nIdarubicin的脂溶性較高。nDaunorubicin：急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性粒細(xì)胞性白血病。nDoxorubicin：具廣譜抗腫瘤活性。用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是急性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤；也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌等實(shí)體瘤。nEpirubicin：與doxorubicin相似。nIdarubicin：急性粒細(xì)胞白血病的一線治療，急性淋

20、巴細(xì)胞白血病的二線治療。nMitoxatrone:急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等n心臟毒性是不可逆的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其他有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等。FDaunorubicin的心臟毒性和骨髓抑制最為嚴(yán)重；Fepirubicin的不良反應(yīng)均比doxorubicin輕；Fidarubicin骨髓抑制嚴(yán)重，有時(shí)可見心臟毒性；FMitoxatrone較少發(fā)生心臟毒性，可見骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。n雙功能基團(tuán)烷化劑：氮芥類、亞硝脲類、塞替派和白消安F分子上有兩個(gè)烷化基團(tuán)，可與細(xì)胞內(nèi)各種功能基團(tuán)發(fā)生烷化反應(yīng)。DNA分子雙鏈或單鏈上鳥嘌呤N-7的烷化可引起DNA鏈內(nèi)、鏈間或分子間的交叉聯(lián)結(jié)，阻礙DNA

21、的復(fù)制，并使細(xì)胞的有絲分裂受到破壞。也可引起堿基脫失或DNA鏈的斷裂，或復(fù)制時(shí)堿基配對錯(cuò)誤。n單功能基團(tuán)烷化劑：非典型烷化劑如達(dá)卡巴嗪和甲基芐肼F分子上僅有一個(gè)烷化基團(tuán)，不能使DNA鏈交叉聯(lián)結(jié)n氮芥氮芥 MechlorethamineMechlorethamineF化學(xué)性質(zhì)非常不穩(wěn)定，必須在靜脈注射前配置成水溶液。給藥后迅速離開血液，分布無選擇性，首先接觸的組織攝取藥物最多。F在體內(nèi)經(jīng)膽堿的攝取過程進(jìn)入細(xì)胞，形成活性中間產(chǎn)物而發(fā)揮烷化作用。F常見不良反應(yīng)有嚴(yán)重的惡心和嘔吐、骨髓抑制及脫發(fā)。靜脈注射時(shí)外滲會引起嚴(yán)重的組織損傷。F主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincris

22、tine、procarbacine和prednisone）治療霍奇金病，對一些實(shí)體瘤也有效。n環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide Cyclophosphamide and Ifosfamideand IfosfamideF在肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的作用下分別轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥和異磷酰胺氮芥才能發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。F具有較廣的抗瘤譜，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌和小細(xì)胞肺癌等。F對CTX耐藥的患者，IFO仍有效。FCTX可作為免疫抑制藥用于自身免疫性疾病。F不良反應(yīng)除惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)外，最主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制和出血性膀胱炎。n

23、美法侖美法侖 MelphalanMelphalanF可以口服或靜脈給藥。F用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤。F主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和脫發(fā)。n苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 ChlorambucilChlorambucilF口服吸收穩(wěn)定。F主要抑制淋巴系統(tǒng)，用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和低度惡性的非霍奇金淋巴瘤。F毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制。n本類藥物包括：卡莫司?。╟armustine）、洛莫司?。╨omustine）和司莫司?。╯emustine）。F脂溶性高，口服給藥吸收較好。易透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，與血漿中濃度相平行。F用于腦部原發(fā)腫瘤（星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤和室管膜瘤等）、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病

24、。與其他藥物合用治療淋巴瘤和某些實(shí)體瘤。F不良反應(yīng)為延遲性骨髓抑制，消化道反應(yīng)和肝腎毒性。n乙烯亞胺類：塞替派塞替派 ThiotepaThiotepaF脂溶性，可進(jìn)入腦脊液?？诜蜢o脈給藥，也可膀胱內(nèi)、腔內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給藥。F腔內(nèi)注射治療癌性滲出物，局部灌注治療淺表膀胱癌，對乳腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等也有效。F不良反應(yīng)有骨髓抑制、黏膜炎、皮疹和CNS毒性。n烷基磺酸酯類：白消安白消安 BusulfanBusulfanF口服給藥，吸收較完全。F適用于慢性粒細(xì)胞白血病。F主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，長期應(yīng)用可致肺纖維化、閉經(jīng)、睪丸萎縮等。n達(dá)卡巴嗪達(dá)卡巴嗪 DacarbazineDacarbaz

25、ineF主要與adriamycin、bleomycin和vinblastine聯(lián)合（ABVD方案）治療霍奇金病，也與其他藥物聯(lián)合用于軟組織肉瘤和黑色素瘤等。F常見副作用為嚴(yán)重的惡心和嘔吐，偶見骨髓和肝毒性。靜脈注射外滲可引起嚴(yán)重的疼痛和組織壞死。n甲基芐肼甲基芐肼 ProcarbazineProcarbazineF主要用于MOPP方案治療霍奇金病，也用于非霍奇金淋巴瘤、肺癌和腦腫瘤。F常見副作用為惡心和嘔吐，主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制，也可發(fā)生CNS毒性。n順鉑順鉑 CisplatinCisplatinn卡鉑卡鉑 CarboplatinCarboplatinn奧沙利鉑奧沙利鉑 Oxaliplati

26、nOxaliplatinH3NPtClH3NClH3NPtOH3NOOONH2NH2PtOOOOn順鉑順鉑 CisplatinCisplatinF在血漿高氯離子環(huán)境中保持無活性狀態(tài)，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)將氯解離后，二價(jià)鉑與DNA分子上的堿基結(jié)合，可形成DNA分子鏈內(nèi)或鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，也可使蛋白質(zhì)與DNA分子聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。F靜脈給藥后，迅速與血漿蛋白結(jié)合，分布于肝、腎、膀胱等，只有20%40%的藥物由尿緩慢排出。F抗瘤譜較廣，對多種實(shí)體瘤有較高療效，如卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌和頭頸部癌等。F與vincristine、bleomycin和etoposide等合用具協(xié)同效應(yīng)

27、。F可損傷腎小管引起較嚴(yán)重的腎毒性.其他不良反應(yīng)有嚴(yán)重的惡心和嘔吐、神經(jīng)毒性、骨髓抑制,長期應(yīng)用多表現(xiàn)為貧血n卡鉑卡鉑 CarboplatinCarboplatinF作用與cisplatin相似，并有交叉耐藥。F用于頑固性卵巢癌以及肺癌、睪丸癌、膀胱癌和頭頸部癌等。F不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，少有腎毒性，消化道毒性和耳毒性較低。n奧沙利鉑奧沙利鉑 OxaliplatinOxaliplatinF抗癌活性高、抗瘤譜廣、與cisplatin無交叉耐藥，可抑制某些對cisplatin耐藥的腫瘤細(xì)胞。F用于卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等。F骨髓抑制輕微，無腎毒性，惡心嘔吐發(fā)生率比cisplatin小，無

28、嚴(yán)重聽力損害。突出的不良反應(yīng)是外周感覺神經(jīng)異常。n博來霉素博來霉素 BleomycinBleomycinF在體內(nèi)形成DNA-BLM-Fe2+復(fù)合物，經(jīng)氧化變?yōu)镕e3+復(fù)合物，釋放出的電子與O2發(fā)生作用形成過氧化物或過氧化氫基團(tuán)，它們可攻擊DNA分子的磷酸二酯鍵，使DNA雙鏈或單鏈斷裂。Fe3+復(fù)合物通過氧化還原作用又可重新生成Fe復(fù)合物。F與其他藥物聯(lián)合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睪丸癌。F肺毒性是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。皮膚反應(yīng)有紅斑、角化過度和潰瘍，以皮膚受壓區(qū)域先受影響。很少或不發(fā)生骨髓抑制。n絲裂霉素絲裂霉素C Mitomycin CC Mitomycin CF在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性分子使DNA

29、雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，也能使部分DNA鏈斷裂。F用于肝癌、肺癌、胃癌、直腸癌和頭頸部癌等。F常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和明顯的骨髓抑制，以及肝功能障礙、間質(zhì)性肺炎和腎毒性。n拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥：喜樹堿和羥喜樹堿抑制藥：喜樹堿和羥喜樹堿 Camptothecine and HydroxycamptothecineCamptothecine and HydroxycamptothecineF能特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，形成藥物-酶-DNA復(fù)合物，使DNA雙鏈合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。FCamptothecine用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。Hydroxycamptothec

30、ine用于原發(fā)性肝癌、食管癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌和白血病等。F不良反應(yīng)有泌尿系統(tǒng)刺激、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，少數(shù)出現(xiàn)脫發(fā)。Hydroxycamptothecine不良反應(yīng)較輕，泌尿系統(tǒng)的副作用明顯輕于camptothecine。n拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥：依利替康和拓?fù)涮婵狄种扑帲阂览婵岛屯負(fù)涮婵?Irinotecan and TopotecanIrinotecan and TopotecanF為半合成的喜樹堿類藥。FIrinotecan是一個(gè)前藥，在體內(nèi)迅速水解為7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）時(shí)才能發(fā)揮抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用。用于治療進(jìn)展型結(jié)腸癌和直腸癌。主要不良反應(yīng)為腹瀉、

31、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和脫發(fā)等。FTopotecan用于初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌及一線化療失敗的小細(xì)胞肺癌病人，對血液系統(tǒng)惡性腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤也有效。不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少等，腹瀉較少見n拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥：依托泊苷和替尼抑制藥：依托泊苷和替尼泊苷泊苷 Etoposide and TeniposideEtoposide and TeniposideF通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，使斷裂的DNA雙鏈不可重新連接。FEtoposide用于治療小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血病有較顯著的臨床活性。Teniposide用于兒童白血病等。F不良反應(yīng)有骨髓

32、抑制、過敏反應(yīng)、惡心和嘔吐，注射過快可發(fā)生低血壓。n雌激素類藥雌激素類藥 EstrogensEstrogens：ethinylestradiol或diethylstilbestrolF可用于前列腺癌和絕經(jīng)五年以上的乳腺癌。F大劑量estrogens通過負(fù)反饋抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素及垂體分泌黃體生成素，減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞androgen的合成和分泌，尚可直接對抗androgen，從而抑制前列腺癌組織的生長。F絕經(jīng)前的乳腺癌患者禁用estrogen類藥。（一）雌激素類藥和雌激素拮抗藥（一）雌激素類藥和雌激素拮抗藥nEstrogen受體拮抗藥：他莫昔芬和托瑞他莫昔芬和托瑞米芬米芬 Tamox

33、ifen and ToremifeneTamoxifen and ToremifeneFTamoxifen的化學(xué)結(jié)構(gòu)與diethylstilbestrol類似，可競爭性拮抗estrogen與受體結(jié)合，阻斷estrogen的作用。Tamoxifen也有微弱的擬estrogen活性。F用于輔助性治療絕經(jīng)后伴estrogen受體和(或)黃體酮（progesterone）受體陽性的乳腺癌患者。F常見不良反應(yīng)有體溫升高、體液潴留、惡心、嘔吐、皮疹等。n雄激素類藥雄激素類藥 AndrogensAndrogens：testosterone propionate、fluoxymesterone和testost

34、erone enanthateF可抑制垂體分泌促性腺激素，減少卵巢雌激素的合成和分泌，也有抗雌激素作用及對抗催乳素的乳腺癌刺激作用。F用于晚期乳腺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移者。F很大程度上被無男性化現(xiàn)象的雌激素拮抗藥取代。（二）雄激素類藥和雄激素拮抗藥（二）雄激素類藥和雄激素拮抗藥n氟他胺氟他胺 FlutamideFlutamideF合成的非甾體androgen拮抗藥。F代謝產(chǎn)生的活性羥基衍生物可以與雄激素受體結(jié)合，阻斷睪酮的作用。F用于前列腺癌的治療。n一定劑量的孕激素類藥（progestins）如megestrol和medroxyprogesterone acetate等，可以抑制垂體分泌促性腺激素。

35、n用于姑息性治療對激素敏感的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和絨毛膜上皮癌。n某些不能耐受tamoxifen的乳腺癌患者，可改用megestrol。Megestrol還可改善癌性惡病質(zhì)患者的食欲。n常用的糖皮質(zhì)激素類藥（glucocorticoids）有hydrocortisone、prednisone、methylprednisolone和dexamethasone。n可以抑制淋巴組織，減少淋巴細(xì)胞生成，且無骨髓抑制。n聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療急、慢性白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，也可減輕癌癥并發(fā)癥如高血鈣、腦水腫、發(fā)熱和疼痛等。n亮丙瑞林和戈舍瑞林亮丙瑞林和戈舍瑞林 Leuprolide and Leuprolide and GoserelinGoserelinF是合成的促性腺激素釋放激素的類似物。它們占據(jù)垂體的促性腺激素釋放激素受體，抑制垂體分泌促卵泡素和黃體生成素，減少卵巢estrogen及睪丸androgen的合成。F替代睪丸切除術(shù)用于前列腺癌，與estrogen拮抗藥合用